Олігосахаридна композиція для запобігання або зниження ризику метаболічного синдрому

Реферат: ДЛЯ (72) Винахідник(и): Цорцис Георгіос (GB), Вулєвіч Єлєна (GB) (73) Власник(и): КЛАСАДО ІНК., Edificio Interseco, Piso 2, Calle Elvira Mendez, Apartado 0816-10560, Panama, Republic of Panama (PA) (74) Представник: Мошинська Ніна Миколаївна, реєстр. №115 (56) Перелік документів, взятих до уваги експертизою: Vulevic J, Drakoularakou A, Yaqoob P, Tzortzis G, Gibson GR. Modulation of the fecal microflora profile and immune function by a novel trans-galactooligosaccharide mixture (BGOS) in healthy elderly volunteers. Am J Clin Nutr. 2008 Nov;88(5):1438-46 Martin FP, Wang Y, Sprenger N, Yap IK, Rezzi S, Ramadan Z, Pere-Trepat E, Rochat F, Cherbut C, van Bladeren P, Fay LB, Kochhar S, Lindon JC, Holmes E, Nicholson JK. Topdown systems biology integration of conditional prebiotic modulated transgenomic interactions in a humanized microbiome mouse model. Mol Syst Biol. 2008;4:205. doi: 10.1038/msb.2008.40. Epub 2008 Jul 15. Depeint F, Tzortzis G, Vulevic J, I'anson K, Gibson GR. Prebiotic evaluation of a novel galactooligosaccharide mixture produced by the enzymatic activity of Bifidobacterium bifidum NCIMB 41171, in healthy humans: a randomized, double-blind, crossover, placebocontrolled intervention study. Am J Clin Nutr. 2008 Mar;87(3):785-91 WO2010023422 A1, 04.03.2010 WO2005003329 A1, 13.01.2005 ЗАПОБІГАННЯ АБО ЗНИЖЕННЯ РИЗИКУ UA 111616 C2 (12) UA 111616 C2 Винахід належить до композиції та її застосування, яка містить суміш галактоолігосахаридів, яка включає дисахариди Gal (β1-3)-Glc; Gal (β1-3)-Gal; Gal (β1-6)-Gal; Gal (α1-6)-Gal; трисахариди Gal (β1-6)-Gal (β1-4)-Glc; Gal (β1-3)-Gal (β1-4)-Glc; тетрасахарид Gal (β1-6)-Gal (β16)-Gal (β1-4)-Glc і пентасахарид Gal (β1-6)-Gal (β1-6)-Gal (β1-6)-Gal (β1-4)-Glc для застосування в способі запобігання або зниження ризику розвитку метаболічного синдрому. UA 111616 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Даний винахід стосується композиції, яка містить суміш галактоолігосахаридів для застосування в способі запобігання або зниження ризику розвитку метаболічного синдрому. Він також стосується способу запобігання або зниження ризику розвитку метаболічного синдрому шляхом перорального введення композиції, що містить суміш галактоолігосахаридів. Галактоолігосахариди являють собою важкозасвоювані вуглеводи, які є стійкими до ферментів шлунково-кишкової системи ссавців, але розкладаються під дією ферментів певних бактерій товстої кишки. Метаболічний синдром являє собою найменування, дане групі факторів ризику, які виникають спільно і приводять до підвищення ризику серцево-судинних захворювань, таких як захворювання коронарної артерії, захворювання серця, серцевий напад і порушення серцевої діяльності, а також до підвищення ризику інсульту. Існує декілька визначень метаболічного синдрому, але в цей час найчастіше використовують визначення Всесвітньої організації охорони здоров'я (WHO). Згідно з визначенням WHO, критерії або фактори ризику метаболічного синдрому являють собою наступні: 1) ожиріння центрального типу при співвідношенні окружності талії і стегон, що 2 перевищує 0,9 для чоловіків і 0,85 для жінок; 2) індекс маси тіла (BMI), що перевищує 30 кг/м ; 3) артеріальний тиск, що перевищує 140/90 мм рт. ст.; 4) рівень тригліцеридів, що перевищує 1,7 моль/л; 5) рівень холестерину ліпопротеїнів високої густини (HDL) нижче 0,9 ммоль/л для чоловіків і нижче 1 моль/л для жінок; 6) рівень глюкози натще або через 2 години після прийому глюкози, який перевищує 7,8 моль/л; і 7) засвоєння глюкози під час гіперінсулінемічної еуглікемічної фіксації в нижньому квартилі для популяції. Як правило, ризик захворювання серця, діабету та інсульту у людини підвищується разом з числом існуючих у нього метаболічних факторів ризику. Людина, у якої існує метаболічний синдром, характеризується подвоєною імовірністю розвитку захворювання серця і п'ятикратною імовірністю розвитку діабету в порівнянні з людиною, у якої відсутній метаболічний синдром. У цей час мета усунення метаболічного синдрому полягає в тому, щоб знизити ризик захворювання серця і діабету. Лікарі звичайно рекомендують змінити спосіб життя і/або прописують лікарські засоби, такі як поєднання бета-блокаторів, діуретиків і/або щоденний прийом низької дози аспірину для зниження артеріального тиску, рівня холестерину ліпопротеїнів низької густини (LDL) і цукру в крові. Рекомендації по зміні способу життя включають зниження маси тіла, можливо, за рахунок дієти зі зниженням калорійності на 5001000 калорій на добу, а також півгодинні фізичні вправи помірної інтенсивності, такі як ходьба, від 5 до 7 днів на тиждень. У цей час внаслідок подвійного сліпого рандомізованого перехресного дослідження людини з контролем плацебо було виявлено, що пероральне введення композиції, що містить суміш галактоолігосахаридів, здатне знижувати рівні холестерину і тригліцеридів в крові, і, таким чином, її можна застосовувати в способі запобігання або зниження ризику розвитку метаболічного синдрому. Дана суміш галактоолігосахаридів включає дисахариди Gal (β1-3)-Glc; Gal (β1-3)-Gal; Gal (β1-6)-Gal; Gal (α1-6)-Gal;трисахариди Gal (β1-6)-Gal (β1-4)-Glc; Gal (β1-3)-Gal (β1-4)-Glc; тетрасахарид Gal (β1-6)-Gal (β1-6)-Gal (β1-4)-Glc і пентасахарид Gal (β1-6)-Gal (β1-6)-Gal (β1-6)Gal (β1-4)-Glc. Дана суміш галактоолігосахаридів описана в європейському патенті EP 1644482, який описує новий штам бактерій виду Bifidobacterium bifidum, який продукує галактозидазу, під ферментативною дією якої лактоза перетворюється в цю нову суміш галактоолігосахаридів. Показано, що ця нова суміш виявляє пребіотичні і протизапальні властивості в травному тракті. Дана суміш галактоолігосахаридів є в продажу під найменуванням Bimuno (зареєстрований товарний знак), і її постачає компанія Clasado Ltd. (Мілтон-Кінс, Великобританія). Згідно з одним аспектом даного винаходу запропонована композиція, що містить суміш галактоолігосахаридів, яка визначена вище, для застосування в способі запобігання або зниження ризику розвитку метаболічного синдрому. Дану суміш галактоолігосахаридів можна також застосовувати в способі запобігання серцево-судинним захворюванням, таким як захворювання коронарної артерії, коронарне захворювання серця, серцевий напад та інсульт. Ефективну кількість галактоолігосахариду переважно вводять щодня у вигляді однієї дози або, як альтернатива, у вигляді двох окремих доз з інтервалом в декілька годин між введеннями. Згідно з другим аспектом даного винаходу запропонований спосіб запобігання або зниження ризику розвитку метаболічного синдрому, що включає введення ссавцеві, такому, як чоловік, ефективної кількості галактоолігосахаридної композиції, що містить суміш галактоолігосахаридів, яка визначена вище. 1 UA 111616 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Продукт, відомий як Bimuno, включає щонайменше 49 % сухої речовини в формі суміші галактоолігосахаридів. Іншу масу композиції можуть складати неактивні компоненти, такі як глюкоза, галактоза, лактоза, аравійська камедь і лимонна кислота. Композиція може бути представлена в формі ліофілізованого порошку, в формі сиропу або в формі пастилок. Її переважно приймати перорально на щоденній основі. Композиція в формі порошку переважно включає від 1,35 г до 9,6 г галактоолігосахариду в 2,75-20 г порошкоподібної композиції, переважно від 1,96 г до 4,9 г галактоолігосахариду в 4-10 г порошку, найбільш переважно 2,7 г галактоолігосахариду в 5,5 г композиції. Композицію можна додавати в напій, переважно гарячий напій, або насипати в їжу, наприклад, в кашу на сніданок. Як альтернатива, галактоолігосахарид може бути представлений в формі сиропу або пастилок (зневоднений сироп), де неактивні компоненти можуть включати глюкозу, галактозу, лактозу і лимонну кислоту. Добова доза сиропу може включати від 1,35 г до 9,6 г галактоолігосахаридної суміші в 3,55-25,29 г сиропоподібної композиції, переважно від 1,96 г до 4,9 г галактоолігосахариду в 5,16-12,9 г сиропу, найбільш переважно 2,7 г галактоолігосахариду в 7,25 г сиропу. Далі даний винахід буде описаний детально з посиланням на наступні приклади. ПРИКЛАД 1 Ліофілізована порошкоподібна композиція, упакована в паперові трубочки і, що містить на 5,5 г кінцевого продукту: Суміш галактоолігосахаридів (GOS) 2,75 г Лактоза 1,40 г Моносахариди (глюкоза, галактоза) 0,64 г Осушувач 0,24 г Зола 0,23 г Волога 0,19 г Білок 0,05 г ПРИКЛАД 2 Сиропоподібна композиція на 7,25 г кінцевого продукту: Суміш галактоолігосахаридів (GOS) 2,75 г Лактоза 0,58 г Моносахариди (глюкоза, галактоза) 1,69 г Зола 0,23 г Волога 1,95 г Білок 0,05 г ПРИКЛАД 3 Ефективність галактоолігосахаридів по усуненню факторів ризику метаболічного синдрому у дорослих з надмірною вагою Дослідження До участі в дослідженні залучені всього 45-50 людей, що мають три або більше факторів ризику, пов'язані з метаболічним синдромом і підвищеним ризиком серцево-судинних захворювань. Досліджувана група включала однакову кількість чоловіків і жінок. Фактори метаболічного синдрому, що використовуються для вибору учасників дослідження, включали наступні: інсулінорезистентність (що вимірюється як підвищене співвідношення вмісту глюкози натще (6-7 моль/л) та інсуліну), високий артеріальний тиск, дисліпідемію [низький рівень холестерину ліпопротеїнів високої густини (HDL) (менше 1 моль/л), високий рівень тригліцеридів (більше 1,3 моль/л)], велика окружність талії (більше 40 дюймів (101,6 см) для чоловіків; більше 35 дюймів (88,9 см) для жінок). Додаткові фактори участі в дослідженні являли собою наступне: вік від 18 до 65 років; 2 індекс маси тіла (BMI) більший 25 кг/м ; відсутність інфаркту міокарда/інсульту або раку протягом останніх 12 місяців; відсутність діабету (поставлений діагноз або рівень глюкози натще більше 7 моль/л) або відсутність інших захворювань ендокринної системи; відсутність хронічних коронарних, ниркових, кишкових захворювань/шлунково-кишкових розладів або відсутність в анамнезі печінкового холеостазу і панкреатиту; відсутність медикаментозного лікування гіперліпідемії, підвищеного тиску, запалення, підвищеної здатності зсілості крові або медикаментозного лікування, яке впливає на кишкову перистальтику або абсорбцію; відсутність в анамнезі алкоголізму/наркоманії; відсутність планування або застосування режиму зниження ваги; 2 UA 111616 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 відсутність прийому будь-яких харчових антиоксидантів або інших фітохімічних, пребіотичних і пробіотичних добавок; відсутність вагітності, грудного вигодовування, планування вагітності в найближчі 6 місяців або потенційного виношування дитини і відсутність застосування ефективних протизаплідних заходів; відсутність прийому антибіотиків протягом попереднього місяця; відсутність анемії (рівень гемоглобіну більше 14 г/дл для чоловіків і більше 11,5 г/дл для жінок); відсутність куріння. Добровольців, які задовольняли ці критерії участі в дослідженні, просили пройти попереднє обстеження, протягом якого вимірювали показники крові натще (12 годин), індекс маси тіла (BMI), окружність талії і артеріальний тиск. Аналіз зразка крові (приблизно 10 мл) здійснювали в Беркширській королівській лікарні (Royal Berkshire Hospital), визначаючи загальний холестерин (TC), холестерин ліпопротеїнів високої густини, триацилгліцерин, глюкозу та інсулін. Автоматично виключали осіб, які страждають на анемію (рівень гемоглобіну нижче 14 г/дл для чоловіків і нижче 1,5 г/дл для жінок) або мають аномальні показники крові на основі вищезазначеного аналізу. Ці вимірювання використовували для визначення осіб, які мали підвищений метаболічний ризик, і яких потім запрошували взяти участь в даному дослідженні. Лікування виду А або В статистичним чином призначали кожному учаснику, використовуючи співвідношення розподілу 1:1 для двох досліджуваних груп (включаючи розподіл по статі). Добровольці повинні були відвідати університет всього шість разів. Дане дослідження являло собою рандомізування, контрольоване, подвійне сліпе перехресне дослідження із застосуванням мальтодекстрину як плацебо. Добровольці повинні були приймати перорально досліджуваний продукт (GOS) і/або плацебо щодня протягом 12 тижнів з шеститижневим періодом відмивання між курсами. Як GOS, так і плацебо знаходилися в пакетиках, що містять по 5,5 г порошку, і добровольці повинні були висипати цей порошок в тарілку з кашею або в будь-який напій і приймати щодня. Звичну дієту оцінювали за попередньо заданими чотириденними звітами про живлення (два вихідних і два будні дні). Після 0, 6 і 12 тижнів дослідження добровольці відвідували дієтичний відділ для проведення аналізів і вимірювань. При кожному відвідуванні відбирали зразки крові (приблизно 20 мл), які використовували для аналізу числа маркерів ризику (завжди використовували комплекти, що є в продажу). Досліджувані маркери являли собою наступні: ліпідний профіль (загальний холестерин і холестерин ліпопротеїнів низької і високої густини (LDL і HDL), тригліцериди і неетерифіковані жирні кислоти); інсулінорезистентність, що визначається при вимірюванні натще рівня глюкози та інсулінового співвідношення; біомаркери запалення/тромбозу, включаючи С-реактивний білок і інтерлейкін (IL-6). Після 0, 12, 18 і 30 тижнів проводили ряд антропометричних вимірювань (включаючи вагу, артеріальний тиск і окружність талії), щоб визначати будь-які зміни. Результати Вихідні характеристики учасників дослідження Демографічні характеристики учасників дослідження представлені в таблиці 1. Таблиця 1 Вихідні характеристики учасників дослідження Характеристики Вік (років) 2 Індекс маси тіла (BMI) (кг/м ) Окружність талії (см) Інсулін натще (пмоль/л) Глюкоза натще (моль/л) Систолічний артеріальний тиск (мм рт. ст.) Діастолічний артеріальний тиск (мм рт. ст.) Загальний холестерин (моль/л) Холестерин ліпопротеїнів високої густини (HDL) (моль/л) Триацилгліцерин (TAG) (моль/л) 45 Вплив на мікробіоту товстої кишки 3 Чоловіки (n=16) 42,8±12,1 30,7±5,3 103,7±11,0 66,3±28,3 5,5±0,8 127,9±10,1 80,9±8,6 6,3±1,5 1,3±0,4 1,9±0,9 Жінки (n=29) 46,4±11,8 32,1±6,3 99,2±14,5 70,3±30,6 5,2±0,6 125,9±15,8 80,5±10,0 6,2±1,2 1,4±0,3 1,4±0,5 UA 111616 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Показано, що щоденний прийом 5,5 г Bimuno (2,75 г активного GOS) протягом 6 тижнів приводить до значного підвищення рівня біфідобактерій в порівнянні з рівнем плацебо (1 тиждень) (р