Тверда лікарська форма комбінованого препарату седативної та снодійної дії, що містить доксиламін

Реферат: Винахід належить до галузі медицини та стосується твердої лікарської форми комбінованого препарату, що містить доксиламін, сухий екстракт пасифлори та допоміжні речовини з наступним співвідношенням компонентів, мас. %: доксиламін 0,5-1,4 сухий екстракт пасифлори 25-55 допоміжні речовини до 100. UA 112089 C2 (21) Номер заявки: UA 112089 C2 C3 H HC 3 HC N 3 N C3 H O C3 H N O HC 3 N UA 112089 C2 5 Винахід належить до галузі медицини, зокрема до лікарських препаратів, що містять органічні активні інгредієнти, а саме до лікарських засобів, які проявляють седативну та снодійну дію, і може бути використаний для лікування соматоформної дисфункції вегетативної нервової системи, неврозів з підвищеною дратівливістю, підвищеної збудливості, безсоння, нейроциркуляторної дистонії, ранньої стадії гіпертонічної хвороби, не різко вираженого спазму серцевих судин, спазмів органів травневого тракту, пов'язаних з нейровегетативними розладами. Для лікування зазначеної патології, широко застосовують доксиламін: CH3 H3C H3C N N O CH3 N 10 15 20 25 30 35 40 45 CH3 O H3C N . Доксиламін - блокатор гістамінових Н1-рецепторів з групи етаноламінів. Він виявляє седативну, снодійну, антиалергічну дію, скорочує час засинання, підвищує тривалість і якість сну, не змінює фази сну, має м-холіноблокуючу активність. Відомо препарат седативний, снодійний і антигістамінний препарат Донорміл, основною діючою речовиною є доксиламіну сукцинат. Випускають: таблетки шипучі, ділені (1 таблетка містить 15 мг доксиламіну сукцинату) - по 20 шт. в упаковці; таблетки, вкриті оболонкою, ділені (1 таблетка містить 15 мг доксиламіну сукцинату) - по 30 шт. в упаковці [Борисова О.А. и др. Современные лекарственные средства. Новейший справочник. - Сова, М., 2002, с. 269-270]. Аналогом цього препарату є седативний, снодійний і антигістамінний препарат сонміл, що містить доксиламіну сукцинат 15 мг і допоміжні речовини: лактози моногідрат, натрію кроскармелозу, целюлозу мікрокристалічну, магнію стеарат, Opadry II White. Сонміл випускають в таблетках, вкритих оболонкою і розфасованих по 10 штук у блістери, по 1 блістеру, вміщеному в картонну пачку. Сонміл призначено для перорального застосування. Рекомендується приймати препарат за 15-30 хвилин до сну. Після прийому препарату рекомендована тривалість сну становить не менше 7 годин. Дорослі зазвичай приймають по 1/2 таблетки препарату [http://www.piluli.kharkov.Ua/drugs/drug/sonmil/]. Найпоширенішим небажаним ефектом зазначеного препарату можуть бути сонливість у ранковий час, а також запаморочення і порушення координації при здійсненні різких рухів протягом декількох годин після пробудження. При розвитку таких небажаних ефектів рекомендується знизити дозу препарату. Крім того, може зазначатися розвиток сухості слизової оболонки рота, порушення акомодації, а також затримки сечовипускання і порушення випорожнення, які обумовлені антихолінергічною дією доксиламіну. Відомо комбінації донормілу сукцинату з пиридоксину гідрохлоридом, які використовуються для зменшення нудоти та блювання у вагітних. В патенті JP 2006321743(А) - від 2006.11.30 запропоновано снодійний препарат, який включає комбінацію Н1-антигістамінний, снодійний засіб, блокує Н1-гістамінні рецептори доксиламін і вітаміни групи В - ціанкобаламін, гідроксикобаламін, мекобаламін. Відомий лікарський засіб Валокордин®-Доксиламін у формі крапель 25 мг/мл. 100 мл препарату містить - доксиламіну сукцинату - 2,5 г, допоміжні речовини - етанол 96 %, вода очищена, масло м'яти, [http://www.eurolab.ua/medicine/drugs/3702/]. Недолік цього препарату полягає в тому, що препарат випускають у формі крапель, що для такого снодійного препарату не дає можливості точного дозування при прийомі. Також склад цього препарату не містить повного складу валокордину, основним компонентом якого є етиловий естер α-бромізовалеріанової кислоти. Відомий лікарський засіб Валокордин®-Доксиламін у формі шипучих таблеток, які місять 15 мг доксиламіну і окремо краплі валокордину. [http://www.vidal.ru/poisk_preparatov/valocordin-doxylamine_29611.htm]. Недоліки цієї форми в труднощах прийому, одночасному прийому двох снодійних речовин: фенобарбіталу в краплях і доксиламіну, труднощах у дозуванні в разі необхідності дрібніших доз доксиламіну. 1 UA 112089 C2 5 10 15 20 25 30 35 Найближчим до винаходу, що заявляється, є лікарська форма препарату седативної та снодійної дії у формі таблеток або твердих капсул, що містить етиловий естер αбромізовалеріанової кислоти та олію м'яти або її суміш з олією хмелю, β-циклодекстрин, доксиламін, гвайфенезин і допоміжні речовини, включаючи структуровану воду у наступному співвідношенні, мас. %: для для твердих капсул таблеток гвайфенезин до 35 до 44 доксиламін до 1,4 до 1,6 етиловий естер α-бромізовалеріанової кислоти до 3,15 до 4 олія м'яти або її суміш з олією хмелю до 0,22 до 0,25 β-циклодекстрин до 22 до 24,2 допоміжні речовини, включаючи структуровану воду до 100 до 100 [UA № 88462, А61К 31/21, 2014]. Циклодекстрин у цій технології застосовують для стабілізації летючих діючих речовин. Застосування інших механізмів стабілізації, які запропоновані в деяких патентах, надає можливості забезпечити стабільність летючих компонентів протягом двох років. Недоліком такого складу є те, що комплекс рослинних ефірів і олій, незважаючи на його стабільність, є недостатньо ефективним для того, щоб значно підвищити седативну а, тим більше, снодійну дію малої концентрації доксиламіну і ефект гвайфенезину в цій формі. В основу винаходу поставлено задачу створення твердої лікарської форми комбінованого препарату, що містить доксиламін, зі зменшеною дозою діючої речовини шляхом вибору комбінації компонентів для підвищення ефективності комбінованого препарату і зменшення побічних ефектів. Поставлену задачу вирішують тим, що тверда лікарська форма комбінованого препарату, що містить доксиламін, допоміжні речовини, згідно з винаходом, додатково містить сухий екстракт пасифлори або його суміш з іншими сухими екстрактами рослинних речовин, або із стабільним комплексом ефірних олій і ефірів рослинних олій з β-циклодекстрином. Компоненти можуть мати наступне співвідношення, мас. %: доксиламін 0,5-1,4 сухий екстракт пасифлори 25-55 допоміжні речовини до 100. Компоненти можуть мати наступне співвідношення, мас. %: доксиламін 0,5-1,4 сухий екстракт пасифлори 25-40 сухий екстракт рослинних 15-20 речовин допоміжні речовини до 100. Компоненти можуть мати наступне співвідношення, мас. %: доксиламін 0,5-1,4 сухий екстракт пасифлори 25-40 стабільний комплекс ефірних олій і ефірів рослинних олій з β10-12 циклодекстрином допоміжні речовини до 100. Як стабільний комплекс ефірних олій і ефірів рослинних олій з β-циклодекстрином можуть використовувати етиловий естер α-бромізовалеріанової кислоти, олію м'яти, олію хмелю, тощо. Як розпушуючі речовини можуть використовувати крохмалі різних походжень, та видів, мікрокристалічну целюлозу, кросповідон, коповідон, кроскармелозу. Як сухі зв'язуючі можуть використовувати кросповідон S 630, полівініловий спирт, поліетиленгліколі. Як речовини, що забезпечують плинність, можуть використовувати тальк, кремнію діоксид колоїдний водний або безводний. Як антиадгезивні речовини можуть використовувати магнію стеарат, солі стеаринової кислоти, гідрогенізовану олію рицин. Таблетка може мати плівкове покриття OPADRY у кількості 2,5-2,8 % сухих речовин від маси ядра. Тверда лікарська форма препарату призначена для внутрішнього застосування. 2 UA 112089 C2 5 10 15 20 Лікарською сировиною для екстракту пасифлори є трава рослини Passifloraincarnata L., яку заготовляють під час цвітіння або на початку плодоношення і сушать при температурі 50-60 °C. Трава пасифлори містить індольні алкалоїди (0,04-0,05 %) - гармін, гармол, гарман (пасифлорин). Крім того, в лікарській сировині є ряд флавоноїдів - кверцетин, апігенін, лютеолін, вітексин, а також кумарини, хінони. Сукупність біологічно активних речовин екстракту пасифлори обумовлюють виражену седативну легку протитривожну і снодійну дію препарату. Крім того, пасифлора має протисудомні властивості, сприятливо впливає на настрій при депресії. Гарманоловіалкалоїди впливають на гладку мускулатуру, надаючи спазмолітичний ефект, мають гіпотензивну і коронаророзширювальну дію. Японські дослідники нещодавно виділили мальтол, похідне гамма-Пірон, з центральними стимулюючими властивостями. Цей компонент, згідно з літературними даними, суттєво впливає на седативну активність препарату, але є дуже гідро- і термочутлим, з надто малим терміном напіврозпаду. Тому дуже важлива раціональна технологія виробництва. Спазмолітична активність пасифлори корисна при головних болях, у тому числі мігрені, при спазмах гладкої мускулатури. Екстракт пасифлори дає позитивні результати при хворобі Меньєра, зменшуючи частоту і тривалість запаморочень. Заспокійлива дія пасифлори сприятлива при патологічному клімаксі, коли підвищується артеріальний тиск, турбують "припливи", нервозність, коливання настрою, підвищена стомлюваність, розлади сну. Седативні властивості пасифлори можуть бути використані в лікуванні залежності від психоактивних речовин. Як додаткові компоненти для комбінованих препаратів такої дії використовують міотропні засоби (спазмолітики), що діють переважно на судини, та нейротропні засоби, які діють на нервову систему - седативні, снодійні, транквілізатори. Винахід пояснюється прикладами. 25 Таблиця 1 Приклад 1 Кількість, мг 300,0 3,75 75,0 24,0 30,0 100,0 7,25 10,0 550,0 Назва компонента Сухий екстракт пасифлори Доксиламін Гліцин Лактоза моногідрат Коповідон Кросповідон Кремнію діоксид колоїдний безводний Магнію стеарат Разом % 54,56 0,68 13,64 4,36 5,45 18,18 1,32 1,81 100,00 Таблиця 2 Приклад 2 Кількість, мг 300,0 3,75 75,0 114,0 40,0 100,0 50,0 7,25 10,0 700,0 Назва компонента Сухий екстракт пасифлори Доксиламін Гліцин Целюлоза мікрокристалічна Коповідон Кросповідон Крохмаль прежелатинізований Кремнію діоксид колоїдний безводний Магнію стеарат Разом 3 % 42,86 0,53 10,71 16,29 5,71 14,29 7,14 1,04 1,43 100,0 UA 112089 C2 Таблиця 3 Приклад 3 Назва компонента Кількість, мг 250,0 3,75 64,33 Сухий екстракт пасифлори Доксиламін Стабільний комплекс: Етиловий естер α-бромізовалеріанової кислоти Масло м'яти β-циклодекстрин Гліцин Лактоза моногідрат Целюлоза мікрокристалічна Коповідон Кросповідон Кремнію діоксид колоїдний безводний Магнію стеарат Таблетка - ядро Покриття Opadry Разом % 39,68 0,595 10,21 8,2 0,58 55,55 75,0 70,42 60,0 41,0 40,0 15,5 10,0 630,0 25,0 655,0 11,90 11,18 9,525 6,51 6,35 2,46 1,59 100,0 3,81 від маси ядра Таблиця 4 Назва компонента Сухий екстракт пасифлори Доксиламін Стабільний комплекс: Етиловий ефір αбромізовалеріанової кислоти Масло м'яти β-циклодекстрин Гліцин Мальтодекстрин Коповідон Кросповідон Целюлоза мікрокристалічна Кремнію діоксид колоїдний безводний Магнію стеарат Таблетка - ядро Покриття Opadry Разом Приклад 4 Кількість, мг 300,0 3,75 64,33 % 40,0 0,5 8,58 8,2 0,58 55,55 50,0 65,00 40,0 80,0 84,67 52,25 6,97 10,0 750,0 25,0 775,0 4 6,67 8,67 5,33 10,66 11,29 1,33 100,0 3,22 від маси ядра UA 112089 C2 Таблиця 5 Назва компонента Сухий екстракт пасифлори Екстракт пустирника сухий Екстракт глоду сухий Доксиламін Маніт Целюлоза мікрокристалічна Крохмаль Коповідон Кроскармелоза натрію Кремнію діоксид колоїдний безводний Магніюстеарат Таблетка - ядро Покриття Opadry Разом 5 10 15 20 25 Приклад 5 Кількість, мг 200,0 50,0 50,0 7,5 61,5 40,0 40,0 30,0 40,0 % 37,38 9,35 9,35 1,40 11,5 7,48 7,48 5,60 7,47 6,0 1,12 10,0 535 15,0 550 1,87 100,0 2,73 від маси ядра Препарат виготовляють наступним чином. Спочатку змішують етиловий естер α-бромізовалеріанової кислоти з маслом м'яти перцевої, додають зволожений порошок β-циклодекстрину, змішують до згущення маси, сушать, гранулюють, калібрують, опудрюють порошками, каліброваними крізь дрібні сита з розміром 0,50,8 мм, висушують і таблетують. Таблетки виготовляють методом прямого пресування композиції діючих речовин і композиції допоміжних речовин. Необхідність використання методу прямого пресування зумовлено тим, що до складу компонентів, які забезпечують седативну і снотворну дії. входять речовини, що інактивуються під дією вологи і температури - основних факторів, які необхідні для отримання таблеток методом вологої грануляції. Друга перевага застосування методу прямого пресування для отримання таблеток за винаходом, що заявляється, полягає в тому, що при зволоженні змінюється колір субстанції і таблетки, її час розпадання стає довшим. Але виконання технології прямого пресування ускладнюється тим, що таблетки містять більш 50 % допоміжних речовин білого кольору, що може призвести до значної плямистості поверхні. Зменшення цього недоліку досягається тим, що застосовують покриття таблеток плівками, для чого можуть бути застосовані готові плівкоутворювальні суміші, які випускаються промисловістю, наприклад, OPADRY, що виготовляють фірмою COLORCON, так і суміші, виготовлені за іншими рецептурами. Якщо таблетки виготовляють без додаткового покриття, зменшення цього недоліку досягається тим, що використовують порошки допоміжних речовин розміром 20-100 мкм, переважно 30-60 мкм, кристали сухого екстракту пасифлори сформовані наповнювачем, мають круглу форму і розміри від 2 до 50 мкм. Суміш порошків запропонованого розміру перемішують, потім калібрують, перемішують і пресують таблетки відповідною вагою. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 30 35 1. Тверда лікарська форма комбінованого препарату, що містить доксиламін та допоміжні речовини, яка відрізняється тим, що додатково містить сухий екстракт пасифлори з наступним співвідношенням компонентів, мас. %: доксиламін 0,5-1,4 сухий екстракт пасифлори 25-55 допоміжні речовини до 100. 2. Тверда лікарська форма за п. 1, яка відрізняється тим, що може додатково містити стабільний комплекс ефірних олій та етилового естеру -бромізовалеріанової кислоти з циклодекстрином в кількості 8-12 мас. % або інший(і) сухий(і) рослинний(і) екстракт(и) в кількості 15-20 мас. %. 3. Тверда лікарська форма за п. 2, яка відрізняється тим, що як ефірну олію у складі стабільного комплексу ефірних олій і етилового естеру -бромізовалеріанової кислоти з циклодекстрином використовують олію м'яти, олію хмелю. 5 UA 112089 C2 5 10 4. Тверда лікарська форма за п. 2, яка відрізняється тим, що як сухий(і) рослинний(і) екстракт(и) використовують екстракт пустирника, валеріани лікарської, кропиви собачої, меліси, глоду, м'яти перцевої. 5. Тверда лікарська форма за п. 1, яка відрізняється тим, що як допоміжні речовини використовують наповнювачі, розпушуючі, сухі зв'язуючі речовини, що забезпечують плинність, та антиадгезивні речовини. 6. Тверда лікарська форма за п. 5, яка відрізняється тим, що як наповнювачі використовують лактозу, таблетозу, маніт, сорбіт, мікрокристалічну целюлозу, мальтодекстрин, гліцин. 7. Тверда лікарська форма за п. 5, яка відрізняється тим, що як речовини, що забезпечують плинність, використовують тальк, кремнію діоксид колоїдний водний або безводний. 8. Тверда лікарська форма за п. 5, яка відрізняється тим, що як антиадгезивні речовини, використовують магнію стеарат, солі стеаринової кислоти, гідрогенізовану олію рицин. 9. Тверда лікарська форма за п. 1, яка відрізняється тим, що таблетка має плівкове покриття OPADRY у кількості 2,5-2,8 % сухих речовин від маси ядра. 15 Комп’ютерна верстка Л. Бурлак Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 6