Фармацевтична композиція “спектран”

Реферат: Фармацевтична композиція для ін'єкційного застосування антибактеріальної дії містить як діючі речовини антибіотик і кортикостероїд, а також допоміжну речовину, причому містить антибіотик у вигляді амоксициліну та його фармацевтично прийнятних солей або сольватів та кортикостероїдний гормон, які застосовуються у ефективній кількості, а також допоміжні речовини, включаючи сумісні, фармацевтично прийнятні наповнювачі або носії, в т. ч. щонайменше один маслянистий наповнювач. UA 113726 U (54) ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ "СПЕКТРАН" UA 113726 U UA 113726 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Корисна модель належить до ветеринарії, а саме до ін'єкційних антибактеріальних препаратів широкого спектра бактерицидної дії для лікування великої рогатої худоби, свиней, собак та котів. Відомі лікарські засоби амоксициліну у формі суспензії для ін'єкцій наприклад "Bimoxyl LA", "Amoxypen LA", "Amoxicillin Bioveta". Всі ці лікарські засоби мають високу ефективність, яка забезпечується амоксициліном, але при цьому не позбавлені недоліків, що притаманні більшості антибактеріальних препаратів, а саме можливості викликати алергічні реакції та реакції, пов'язані з біологічною дією препарату при застосуванні. Найближчою за технічною суттю і сукупністю суттєвих ознак є фармацевтична композиція [ЕР, заявка № 2009/056751 від 02.06.2009; WO, заявка № 2009/147144, опубл. 10.12.2009; RU, заявка № 2010154083 на винахід "Композиции, включающие антибиотик и кортикостероид", МПК А61К 9/10, опубл. 20.07.2012], яка включає кортикостероїд, антибіотик у вигляді фторхінолону, солі фторхінолону, або сольвату фторхінолону чи його солей, або фторнафтиридинону, солі фторнафтиридинону або сольвату фторнафтиридинону чи його солей; і жирну кислоту, яка містить до приблизно 18 атомів вуглецю і має температуру плавлення не більш за приблизно 60 °C. Композиція має форму суспензії і застосовується для введення тварині у разі інфекції, включаючи вушну інфекцію у собак. Недоліком відомого технічного рішення є неоптимальний вибір застосовуваного антибіотика, оскільки фторхінолон та його похідні і фторнафтиридинон та його похідні наряду з високою ефективністю мають достатньо широкий спектр побічних явищ, зокрема найбільш часто спостерігаються побічні явища зі сторони ШКТ та ЦНС. В основу корисної моделі поставлена задача вдосконалення фармацевтичної композиції шляхом використання більш безпечного та добре вивченого антибіотика, зниження алергізуючої здатності фармацевтичної композиції та підвищення ефективності лікування. Технічним результатом є оптимальний вибір антибіотика, що практично не метаболізується, і синергізм усіх компонентів активного початку, що призводить до зниження алергізуючої здатності композиції та підвищення ефективності лікування шляхом більш швидкого зменшення запальних реакцій, а також за рахунок зменшення інтенсивності реакцій, пов'язаних з біологічною дією препарату (наприклад, реакції Яриша - Герксгеймера). Поставлена задача вирішується тим, що фармацевтична композиція "Спектран" у вигляді суспензії для ін'єкцій, містить як діючі речовини антибіотик і кортикостероїд, а також допоміжні речовини, при цьому містить антибіотик у вигляді амоксициліну, або його фармацевтично прийнятних солей, або сольватів, або їх комбінації та кортикостероїдний гормон, які застосовуються у терапевтично ефективній кількості, а також допоміжні речовини, включаючи сумісні, фармацевтично прийнятні наповнювачі або носії, в т.ч. щонайменше один маслянистий наповнювач. При цьому амоксицилін переважно застосовується у вигляді амоксициліну тригідрату, кортикостероїдний гормон переважно застосовується у вигляді бетаметазону дипропіонату, а щонайменше один маслянистий наповнювач переважно застосовується у вигляді пропіленгліколю дикаприлату/дикапрату, та може додатково містити спирт бензиловий, та/або бутилгідрокситолуол, та/або бутилгідроксіанізол, та/або алюмінію стеарат або їх комбінації. Фармацевтична композиція застосовується при наступному співвідношенні компонентів, мас. %: амоксицилін 10,0-20,0 кортикостероїдний гормон 0,01-0,1 допоміжні речовини, в т.ч. щонайменше один маслянистий наповнювач решта. Існує тісний причинно-наслідковий зв'язок між технічним результатом і всією сукупністю суттєвих ознак. Синергізм фармацевтичної композиції "Спектран" проявляється в тому, що сполуки в композиції згідно з даним технічним рішенням виявляють несподівано сильну активність в порівнянні з кожною лікарською речовиною, що вводиться роздільно, і виявляють зменшені побічні ефекти. Відомо, що амоксицилін (C16H19N3O5S, 3H2O, Amoxicillin) - це антибіотик широкого спектру бактерицидної дії з групи амінопеніцилінів. Він перешкоджає синтезу клітинної стінки, гальмуючи ферменти транспептидази та карбоксипептидази, викликаючи порушення осмотичного тиску в бактеріальній клітині, що призводить до загибелі бактерій на етапі їх росту. Амоксицилін активний щодо грампозитивних та грамнегативних мікроорганізмів {Streptococcus spp., Pasteurella spp., Haemophilus spp., Bacillus anthracis, Actinomyces spp., Clostridium spp., 1 UA 113726 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Corynebacterium spp., Erysipelothrix rhusiopathiae, Listeria monocytogenes, Actinobacillus spp., Bordetella bronchiseptica, Fusobacterium spp., Moraxella spp., Proteus mirabilis, Salmonella spp.). Максимальна концентрація амоксициліну в плазмі крові досягається через 1-2 години після введення і зберігається на терапевтичному рівні протягом 48 годин. Амоксицилін практично не метаболізується. Виділяється з організму переважно з сечею, меншою мірою з молоком і з жовчю. Кортикостероїдний гормон бетаметазон (C28H37FO7, Betamethasone dipropionate) - належить до групи синтетичних кортикостероїдів (гормонів кори надниркових залоз), має протизапальну, протисвербіжну, протиалергічну, антипроліферативну дію. Бетаметазону дипропіонат має пролонговану дію внаслідок повільної абсорбції. Біодоступність бетаметазону становить приблизно 72 %, період напіввиведення - 5, 6 год., з білками плазми зв'язується 64 %. Бетаметазон розпадається у печінці, виділяється нирками і лише незначна частина виводиться з жовчю. Фармацевтична композиція "Спектран" реалізується на прикладах. Приклад 1 Фармацевтична композиція "Спектран" застосовується при наступному співвідношенні компонентів, мас. %: амоксициліну тригідрат 10,0 бетаметазону дипропіонат 0,01 спирт бензиловий 5,0 пропіленгліколю дикаприлат/дикапрат решта. Приклад 2 Фармацевтична композиція "Спектран" застосовується при наступному співвідношенні компонентів, мас. %: амоксициліну тригідрат 20,0 бетаметазону дипропіонат 0,1 бутилгідрокситолуол 0,1 пропіленгліколю дикаприлат/дикапрат решта. Терапевтична ефективність препарату досліджувалась на різних тваринах. Вивчення терапевтичної ефективності препарату при лікуванні інфекційних захворювань шкіри собак показав наступне. Дослідження проводились на базі клінік ветеринарної медицини міста Києва та в умовах домашнього проживання тварин. Лабораторні дослідження проведено в мікробіологічному відділі ТОВ "БІОТЕСТЛАБ" та ТОВ "Центр Ветеринарної Діагностики". Було проведене лікування 23 собак з діагнозом поверхнева піодермія, діагноз був встановлений на підставі клінічного огляду тварин та лабораторних досліджень. Клінічний огляд тварин проводили за загальноприйнятою схемою. Особливу увагу приділяли обстеженню стану шкіри. При цьому визначали її колір, тургор, сухість, блиск або тьмяність волосяного покриву, визначали наскільки добре тримається волосся. Визначали первинні (макули, еритеми, петехії, папули, везикули, пустули тощо) та вторинні ураження, що характеризують ступінь розвитку запального процесу. Типовими морфологічними ознаками вторинного висипу були: себорея, кірочки, ерозії, виразки, вогнища атрофії та ліхенізації шкіри, гіперкератоз та камедони. Визначали наявність болю, свербіжу, розміри зони ураження. За результатами клінічного обстеження, за гострої поверхневої піодермії переважали первинні зміни шкіри (еритема, везикул, папула, пустула), які швидко поширювались і нерідко супроводжувалися вираженим симптомо-комплексом свербіжу та, у деяких тварин, короткочасним підвищенням температури тіла. Для клінічної картини хронічної поверхневої піодермії характерним була поява вторинних змін шкіри (луски і кірочки, епідермальні обідки, ділянки склеродермії та ліхенізації) з менш вираженими ознаками свербіжу та самотравматизації. Диференціальну діагностику дерматитів здійснювали за допомогою мікроскопії. У хворих на поверхневу піодермію собак проби брали з уражених ділянок шкіри. Бактеріологічні дослідження проводили за загальноприйнятими методиками (відбір зразків біоматеріалу, посів на живильні середовища, вивчення морфологічних, тинкторіальних і біохімічних властивостей мікроорганізмів). 2 UA 113726 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Після ідентифікації мікроорганізмів визначали їх чутливість до амоксициліну методом дифузії в агар за допомогою індикаторних паперових дисків з антибіотиком. При бактеріологічних дослідженнях зразків біоматеріалу від 23 хворих на піодермію собак виділено 26 ізолятів мікроорганізмів, серед яких переважали мікроорганізми Streptococcus spp., E.coli, та гриби Candida albicans., також було виявлено асоціації патогенних та умовнопатогенних мікроорганізмів і грибів. Чутливість до антибіотиків ізолятів мікроорганізмів, виділених зі шкіри хворих на піодермію собак, була такою: ізоляти Streptococcus spp. мали високу чутливість до амоксициліну; E. coli помірну чутливість до амоксициліну. Тварин з діагнозом гостра поверхнева піодермія розділили на 2 групи тварин дослідна - 11 тварин, контрольна - 12 тварин. Для лікування тварин використовували фармацевтичну композицію "Спектран", та препарат порівняння (активнодіюча речовина амоксицилін). Собакам групи №1 фармацевтичну композицію "Спектран" вводили внутрішньом'язово у дозі 1 мл препарату на 10 кг маси тіла, ін'єкцію повторювали через 48 годин. У тварин групи №1 проявів алергічних реакцій не спостерігали протягом всього терміну лікування. Собакам групи №2 препарат порівняння вводили внутрішньом'язово у дозі 1 мл препарату на 10 кг маси тіла, ін'єкцію повторювали через 48 годин. Через 10-15 хв. після введення препарату у 2-х собак з групи №2 спостерігались прояви алергічних реакцій, а саме: набряк м'яких тканин голови, поява припухлостей по тілу та прискорене дихання. Для зменшення прояву алергічної реакції тваринам вводили внутрішньом'язово розчин дексаметазону та припиняли лікування амоксициліном. Зовнішню обробку уражених ділянок шкіри собак проводили антисептичними розчинами (5 % розчин йоду, розчини фурациліну) в залежності від ступеня ураження 1-2 рази на добу впродовж 5-7 діб. Впродовж 14-ти діб за тваринами вели спостереження, проводили клінічний огляд, враховували загальний стан тварин та стан шкіри, б Перед початком лікування та через 14-ть діб після закінчення лікування з метою вивчення морфологічних та біохімічних змін у крові собак проводили гематологічні дослідження. Результати застосування показали наступне. Вже на 3-4-ту добу від початку лікування у тварин першої групи відзначали значне покращення загального стану організму та стану шкіри. Середній час одужання собак першої групи, яких лікували "Спектраном", становив 3-4 доби, для 2 групи (контрольної) в середньому 5-6 діб. У собак, яких лікували "Спектраном", вже на 3-тю добу спостерігали зменшення набряку, гіперемії ураженої шкіри та зникнення ексудату, а на 4-5 день були відсутні вузлики і пустули. Свербіж припинявся на 2-3 добу лікування. Це може свідчити про анальгетичні та протизапальні властивості фармацевтичної композиції "Спектран" за відсутності побічних явищ зі сторони ШКТ та ЦНС, що обумовлені синергетичною дією безпечного та добре вивченого антибіотика і кортикостероїдного гормону, що належить до групи синтетичних кортикостероїдів (гормонів кори надниркових залоз), що має протизапальну, протисвербіжну, протиалергічну, антипроліферативну дію, що особливо важливо для лікування дерматитів та попередження розчухування шкіри. У собак другої групи, яких лікували препаратом порівняння, ознаки запалення згасали повільніше. Свербіж реєстрували впродовж перших 3-4-х діб лікування, що ускладнювало та затримувало процес одужання. Гіперимія та набряк зникали на 4-5 добу, ексудативний процес реєстрували протягом 6-7 діб з початку лікування. Пошкоджена шкіра покривалася молодим епітелієм, гіперемія і набряк були відсутні у собак яких лікували "Спектраном" на 10-11 добу; препаратом порівняння - на 13-14-ту. Гематологічні показники визначали за загальноприйнятими методами. В таблиці 1 наведені гематологічні показники собак в результаті застосування фармацевтичної композиції "Спектран". 3 UA 113726 U Таблиця 1 Гематологічні показники у собак до та після лікування Показник Еритроцити, Т/л Гемоглобін, г/л Лейкоцити, г/л ШОЕ, мм/год. Загальний білок, г/л 5 10 15 20 25 30 35 40 45 До початку лікування 4,2±0,12 118,3±4,0 21,43±3,13 25,1±0,62 211,1±4,52 Через 14 діб після початку лікування Група №1 Група №2 (контроль) 5,1±0,15 5,3±0,15 126,3±3,6 121,3±3,1 13,43±2,36 14,36±1,86 9,2±0,20 10,3±0,26 150,4±8,2 146,4±6,5 Таким чином, результати клінічних випробувань фармацевтичної композиції "Спектран" вказують на високий лікувальний ефект при застосуванні на собаках для лікування бактеріальних інфекцій шкіри у дозі: 1 мл на 10 кг маси тіла тварини при двохразовому застосуванні з інтервалом в 48 год. Негативного впливу фармацевтичної композиції "Спектран" на стан гемопоезу цільових тварин не виявлено. Під час проведеного дослідження не спостерігали будь-яких відхилень у поведінці, та проявів побічних явищ у дослідних тварин групи №1. Вивчення терапевтичної ефективності препарату при лікуванні інфекційних захворювань шкіри котів показав наступне. Дослідження проводились, на базі клінік ветеринарної медицини міста Києва та в умовах домашнього проживання тварин. Лабораторні дослідження проведено в мікробіологічному відділі ТОВ "БІОТЕСТЛАБ" та ТОВ "Центр Ветеринарної Діагностики". Було проведене лікування 12 котів з діагнозом поверхнева піодермія, діагноз був встановлений на підставі клінічного огляду тварин та лабораторних досліджень. Клінічний огляд тварин проводили за загальноприйнятою схемою. Особливу увагу приділяли обстеженню стану шкіри. При цьому визначали її колір, тургор, сухість, блиск або тьмяність волосяного покриву, визначали наскільки добре тримається волосся. Визначали первинні та вторинні ураження, що характеризують ступінь розвитку запального процесу. Типовими морфологічними ознаками вторинного висипу були: себорея, кірочки, ерозії, виразки, вогнища атрофії та ліхенізації шкіри, гіперкератоз та камедони. Визначали наявність болю, свербежу, розміри зони ураження. За результатами клінічного обстеження, за гострої поверхневої піодермії переважали первинні зміни шкіри, які швидко поширювались і нерідко супроводжувалися вираженим симптомо-комплексом свербіжу. Для клінічної картини хронічної поверхневої піодермії характерним і була поява вторинних змін шкіри (луски і кірочки, епідермальні обідки, ділянки склеродермії та ліхенізації) з менш вираженими ознаками свербежу та самотравматизації. Диференціальну діагностику дерматитів здійснювали за допомогою мікроскопії. У хворих на поверхневу піодермію котів проби брали з уражених ділянок шкіри. Бактеріологічні дослідження проводили за загальноприйнятими методиками (відбір зразків біоматеріалу, посів на живильні середовища, вивчення морфологічних, тинкторіальних і біохімічних властивостей мікроорганізмів). Після ідентифікації мікроорганізмів визначали їх чутливість до амоксициліну методом дифузії в агар за допомогою індикаторних паперових дисків з антибіотиком. При бактеріологічних дослідженнях зразків біоматеріалу від 12 хворих на піодермію котів виділено 15 ізолятів мікроорганізмів, серед яких переважали мікроорганізми Streptococcus spp., E.coli, та гриби Candida albicans., також було виявлено асоціації патогенних та умовнопатогенних мікроорганізмів і грибів. Чутливість до антибіотиків ізолятів мікроорганізмів, виділених зі шкіри хворих на піодермію котів, була такою: ізоляти Streptococcus spp. мали високу чутливість до амоксициліну; Е.соlі помірну чутливість до амоксициліну. Тварин з діагнозом гостра поверхнева піодермія розділили на 2 групи тварин дослідна - 6 тварин, контрольна - 6 тварин. Для лікування тварин використовували фармацевтичну композицію "Спектран", та препарат порівняння (активнодіюча речовина амоксицилін). 4 UA 113726 U 5 10 15 20 25 30 Котам групи №1 фармацевтичну композицію "Спектран" вводили внутрішньом'язово у дозі 1 мл препарату на 10 кг маси тіла, ін'єкцію повторювали через 48 годин. Котам групи №2 препарат порівняння вводили внутрішньом'язово у дозі 1 мл препарату на 10 кг маси тіла, ін'єкцію повторювали через 48 годин. Зовнішню обробку уражених ділянок шкіри котів проводили антисептичними розчинами (5 % розчин йоду, розчини фурациліну) в залежності від ступеня ураження 1-2 рази на добу впродовж 5-6 діб. Впродовж 14-ти діб за тваринами вели спостереження, проводили клінічний огляд, враховували загальний стан тварин та стан шкіри. Перед початком лікування та через 14-ть діб після закінчення лікування з метою вивчення морфологічних та біохімічних змін у крові котів проводили гематологічні дослідження. Результати застосування фармацевтичної композиції "Спектран" показали наступне. Вже на 2-3-тю добу від початку лікування у тварин першої групи відзначали значне покращення загального стану організму та стану шкіри. Середній час одужання котів першої групи, яких лікували фармацевтичною композицією "Спектран" становив 4 доби, для 2 групи (АМОКСАН-150) - 5 діб. У котів, яких лікували фармацевтичною композицією "Спектран", вже на 2-гу добу спостерігали зменшення набряку і гіперемії ураженої шкіри та зникнення ексудату, свербіж припинявся на 2-3 добу лікування, на 4 добу були відсутні ознаки гострого запалення. Швидке припинення зуду та більш швидке одужання при застосуванні фармацевтичної композиції "Спектран" в порівнянні з АМОКСАНОМ-150 свідчить про анальгетичні та протизапальні властивості бетаметазону у складі фармацевтичної композиції "Спектран". У котів другої групи, яких лікували АМОКСАНОМ-150, ознаки запалення згасали повільніше. Свербіж реєстрували впродовж перших 3-4-х діб лікування, що ускладнювало та затримувало процес одужання. Гіперемія та набряк зникали на 4-5 добу, ексудативний процес реєстрували протягом 5 діб з початку лікування. Пошкоджена шкіра покривалася молодим епітелієм, гіперемія і набряк були відсутні у котів, яких лікували СПЕКТРАНОМ на 9-10 добу; АМОКСАНОМ-150 - на 12-14-ту. Гематологічні показники визначали за загальноприйнятими методами. В таблиці 2 наведені гематологічні показники котів в результаті застосування фармацевтичної композиції "Спектран". Таблиця 2 Гематологічні показники у котів до та після лікування Показник Еритроцити, Т/л Гемоглобін, г/л Лейкоцити, г/л ШОЕ, мм/год. Загальний білок, г/л 35 40 45 До початку лікування 3,8±0,31 110,2±3,5 23,43±2,36 25,1±0,62 250,6±3,21 Через 14 діб після початку лікування Група №1 Група №2 (контроль) 5,1±0,22 4,6±0,11 118,4±3,2 115,8±2,5 13,21±2,36 14,36±1,86 9,2±0,81 11,7±0,63 143,2±6,3 152,4±4,5 Таким чином, результати клінічних випробувань фармацевтичної композиції "Спектран" вказують на високий лікувальний ефект при застосуванні на котах хворих на піодермію у дозі: 1 мл на 10 кг маси тіла тварини при двохразовому застосуванні з інтервалом в 48 год. Негативного впливу фармацевтичної композиції "Спектран" на стан гемопоезу котів не виявлено. Під час проведеного дослідження не спостерігали будь-яких відхилень у поведінці, проявів побічних явищ та явищ толерантності у дослідних тварин. Аналогічним чином фармацевтична композиція "Спектран" застосовується для інших тварин. Отже, фармацевтична композиція "Спектран" у вигляді суспензії для ін'єкцій, виробництва ТОВ "БІОТЕСТЛАБ", виявилася ефективним хіміотерапевтичним засобом лікування великої рогатої худоби, свиней, собак та котів при лікуванні бактеріальних інфекцій шкіри тварин. 5 UA 113726 U ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 5 10 15 1. Фармацевтична композиція для ін'єкційного застосування антибактеріальної дії, що містить як діючі речовини антибіотик і кортикостероїд, а також допоміжну речовину, яка відрізняється тим, що містить антибіотик у вигляді амоксициліну та його фармацевтично прийнятних солей або сольватів та кортикостероїдний гормон, які застосовуються у ефективній кількості, а також допоміжні речовини, включаючи сумісні, фармацевтично прийнятні наповнювачі або носії, в т. ч. щонайменше один маслянистий наповнювач. 2. Фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що амоксицилін застосовується у вигляді амоксициліну тригідрату. 3. Фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що кортикостероїдний гормон застосовується у вигляді бетаметазону дипропіонату. 4. Фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що містить щонайменше один маслянистий наповнювач у вигляді пропіленгліколю дикаприлату/дикапрату та може додатково містити спирт бензиловий та/або бутилгідрокситолуол, та/або бутилгідроксіанізол, та/або алюмінію стеарат або їх комбінації. 5. Фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що застосовується, при наступному співвідношенні компонентів, мас. %: амоксицилін 10,0-20,0 кортикостероїдний гормон 0,01-0,1 допоміжні речовини, в т. ч. щонайменше один маслянистий наповнювач решта. 20 Комп’ютерна верстка М. Мацело Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 6