Спосіб дезинфекції контактних лінз та композиція для дезинфекції контактних лінз

Настоящее изобретение относится к способам дезинфекции контактных линз и используемым для этого дезинфицирующим средствам. Дезинфицирующее средство для мягких контактных линз должно сочетать в себе следующие свойства: (1) оно должно обеспечивать необходимую дезинфекцию; (2) оно должно быть безвредным для мягких контактных линз; (3a) любые остающиеся на линзе после дезинфекции частицы дезинфицирующего средства должны быть безвредны для глаз; (3b) оно должно поддаваться нейтрализации до безвредного состояния до того, как линзы будут использованы. Трехпроцентная перекись водорода отвечает требованиям (1), (2) и (3b). Однако многие пользователи линзами считают нежелательной стадию нейтрализации. Следовательно, гораздо более предпочтительным является дезинфицирующее средство, отвечающее требованиям (1), (2) и (3a). Из международной заявки [1] известен способ дезинфекции контактных линз, который включает введение линз в контакт с дезинфицирующим средством, которым является водный раствор перекиси водорода с очень низкими концентрациями перекиси водорода, т.е. от 0,01 до 0,5мас.% (предпочтительно от 0,05 до 2мас.%), на время, необходимое для дезинфекции линз. Способ может обеспечить дезинфекцию линз без необходимости нейтрализации. Однако незначительные дозы перекиси водорода, предусмотренные для использования в заявленном способе и безвредные для глаза, позволяют уничтожать только небольшой ряд существующих микроорганизмов. При этом степень дезинфекции линз невысока. Повышение концентрации перекиси водорода ведет к улучшению качества дезинфекции, однако может вызвать повреждение глаз при использовании линз, поэтому требует последующей промывки. В патенте США [2] описана композиция для дезинфекции контактных линз, включающая микробицидное вещество , каковым является бактерицидно или фунгицидно эффективное количество, а именно 0,000001 0,0003мас.% бигуанида или его водорастворимой соли в комбинации с боратным буферным материалом. Перечень уничтожаемых с помощью данного состава микроорганизмов более широк, чем в ранее описанном случае, однако все же недостаточен для полного охвата существующих и широко распространенных микроорганизмов. Степень дезинфекции линз при заявленном количестве бигуанида невысока. Повышение концентрации бигуанида, которое позволило бы повысить степень дезинфекции, вызывает раздражение глаз при использовании линз и потому неприемлемо. В основу изобретения поставлена задача усовершенствовать способ дезинфекции контактных линз и композицию для такой дезинфекции, в которых путем замены микробицидного вещества в составе, используемом для дезинфекции, другим офтальмологически приемлемым веществом, обладающим микробицидными свойствами, достигалось бы повышение дезинфицирующей способности композиции и повышалось бы качество дезинфекции линз при использовании заявленного способа, а также расширялись бы возможности использования состава и способа для дезинфекции линз от широкого ряда микроорганизмов, таких как Fusarium solani, Aspergillus tumigatus, Staphylococcus epidermis, Pseudomonas aeroginosa, Serratia marcescens, Candida albicans и Herpex simplex. Из их числа наиболее затруднительной с помощью известных композиций была дезинфекция линз от S.marcescens и от C.albicans. Созданная композиция для дезинфекции контактных линз пригодна для гидрофильных контактных линз, и в малой степени вовсе не вступает в нежелательные химические реакции с ними. Преимущество настоящего изобретения состоит также в том, что обеспечивается дезинфекция контактных линз с низким потенциалом раздражения глаз. И, наконец, еще одно преимущество настоящего изобретения состоит в том, что при определенных его осуществлениях обеспечивается удаление остатков высохшей слезной жидкости с контактных линз и смазка контактных линз. Поставленная задача решена тем, что в способе дезинфекции контактных линз, заключающемся во введении линз в контакт с дезинфицирующим средством на время, достаточное для их дезинфекции, согласно изобретению, линзы вводят в контакт с изотоническим водным раствором, содержащим от 0,6 до 2,0мас.% трометамина или его офтальмологически приемлемых солей. Предпочтительным является введение раствора, содержащего от 0,8 до 1,5мас.% трометамина или его солей. Оно основано на неожиданном обнаружении авторами того, что трометамин и его соли в соответствующи х концентрациях обладают бактерицидным и фунгицидным действием. Кроме того, трометамин в сочетании с другими известными микробицидами и хелатообразователями обладает синергическим действием. В указанный раствор, согласно изобретению, может быть добавлено от 0,01 до 1мас.% хелатообразователя (предпочтительно двунатриевой соли этилендиамин-тетрауксусной кислоты) и/или дополнительно микробицидное средство (предпочтительно от 0,00001 до 0,1мас.% полигексаметилен-бигуанида, N-алкил-2пирролидона, хлоргексидина, поликватерниума-1 гексетидина, бронопола, алекседина, перекиси водорода в низких концентрациях, не требующи х последующей нейтрализации, например от 50 до 200 частей на миллион, и их о фтальмологически приемлемых солей. Термин "Офтальмологически приемлемый", применяемый для описания солей и т.д. в данном описании и в формуле изобретения, означает соединение, в эффективной концентрации растворимое в растворе и безвредное для глаз и линз. Примеры офтальмологически приемлемых соединений даны в описании. Естественно, что применение других офтальмологически приемлемых соединений также находится в границах объема настоящего изобретения. Композиция для дезинфекции контактных линз, включающая микробицидное вещество, согласно изобретению, содержит в качестве микробицидного вещества трометамин или его офтальмологически приемлемые соли в составе 0,6 - 2,0 (мас.%), хлорид натрий 0,01 - 0,5 (мас.%), кислоту - в количестве, достаточном для доведения pH до приемлемой для глаз величины, и воду - остальное. Кроме того, согласно изобретению, композиция может содержать офтальмологически приемлемые хелатообразователь в составе 0,01 - 1,0мас.% и/или дополнительное микробицидное вещество, выбранное из группы, включающей полигексаметилен-бигуанид, N-алкил-2-пирролидон, хлоргексидин, поликватерниум-1, гексетидин, бронопол, алексидин, от 50 до 200 частей на миллион перекиси водорода, их офтальмологически приемлемые соли и/или их смеси 0,00001 - 0,1 (мас.%). Трометамин, чье химическое наименование 2-амино-2-гидроксиметил-1,3-пропандиол, известен также под наименованием триметилоламинометан, трис-(гидроксиметил)-аминометан, трис-амин, трис-буфер, трометамол, Трометан, THAM, TRIS, Талатрол, Трис Амино, Трис-стерил, Тризма, приведенными в Индексе Мерка (одиннадцатое издание, издательство Мерк и Ко., Инк., Роуэй, Нью-Джерси, 1989). Трометамин и его соли выступают в качестве буферов при величине pH в пределах 6 - 9. В Техническом Бюллетене ANGUS Chemical Company TB 69 указано, что ТРИС АМИНО, выступающий в качестве буфера, регулирующего величину pH, поддерживает величину pH раствора, очищающего контактные линзы, в пределах, наиболее благоприятных для гидролиза белковых пленок на поверхности линз, а также, что отсутствие раздражения глаз со стороны ТРИС АМИНО является наиболее важным фактором при его выборе для данного применения. Однако в Техническом Бюллетене ANGUS не раскрыто применение трометамина для составления растворов, дезинфицирующи х контактные линзы, тот факт, что трометамин обладает микробицидными свойствами, а также тот факт, что трометамин в сочетании с другими микробицидными средствами обладает синергическим действием. Офтальмологически приемлемые хелатообразователи, применимые в настоящем изобретении, включают соединения аминокарбоновои кислоты или их водорастворимые соли, такие как этилендиамин-тетрауксусную кислоту, нитрило-триуксусную кислоту, диэтилентриамин-пентауксусную кислоту, оксиэтилэтилендиаминтриуксусн ую кислоту, 1,2-диаминоцикло-гексан-тетрауксусную кислоту, этиленгликоль-бис(бета-аминоэтиловый эфир) в N,N,N',N' тетрауксусной кислоте (EGTA), аминодвууксусную кислоту и оксиэтиламино-двууксусную кислоту. Данные кислоты могут применяться в виде их водорастворимых солей, в частности солей щелочных металлов. Особо предпочтительными хелатообразователями являются ди, три- и тетранатриевые соли этилендиамин-тетрауксусной кислоты, наиболее предпочтительно, двунатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты (EDTA, динатрий эдетат). В настоящем изобретении могут также применяться другие хелатообразователи, такие как цитраты и полифосфаты. Цитраты, которые могут применяться в настоящем изобретении, включают лимонную кислоту и ее одно-, дву- и тризамещенные соли щелочного металла. Применяемые полифосфаты включают пирофосфаты, трифосфаты, те трафосфа ты, триметафосфаты, татраметафосфаты, а также более высоко конденсированные фосфа ты в виде средних или кислых солей щелочных металлов, таких как солей натрия и калий, а также соли аммония. Величина pH растворов должна быть отрегулирована таким образом, чтобы она была совместимой с глазами и с контактными линзами, например, в пределах от 6,0 до 8,0, предпочтительно от 6,8 до 7,8. Значительные отклонения от нейтральной величины (pH 7) вызовут изменения физических параметров (т.е. диаметра) некоторых контактных линз. Низкая величина pH (менее 5,5) может вызвать жжение и резь в глазах, в то время как очень низкие или очень высокие величины pH (менее 3,0 или свыше 10) могут вызвать повреждения глаз. Термин "Дезинфицировать" означает уничтожение преимущественно всех патогенных микробов, находящихся в вегетати вном состоянии, включая грамнегативные и грампозитивные бактерии, а также грибки. Растворы, заявленные в настоящем изобретении, совместимы как с жесткими газопроницаемыми, так и с гидрофильными контактными линзами при их очищении, увлажнении, вымачивании, промывании и дезинфекции. Одно из осуществлений настоящего изобретения сочетает сухую, твердую, водорастворимую или дисперсную форму дозировки, например таблетки. Один из типов таблеток содержит трометамин или его соли, микробицидное средство или хелатообразователь. До ее применения таблетку растворяют в растворителе, например воде или физиологическом растворе, для получения раствора для дезинфекции контактных линз. Другое осуществление представляет собой водный раствор, включающий обладающие новизной, дезинфицирующие компоненты согласно изобретению. Обычный водный раствор может содержать дополнительные компоненты, не влияющие отрицательно на основные свойства действующих компонентов, описанных ранее, такие как тонизирующие ве щества, поверхностно-активные вещества и придающие вязкость вещества, которые могут либо способствовать очистке линз, либо обеспечивать смазку для глаз. Подходящие тонизирующие вещества включают хлорид натрия, хлорид калия, глицерин или их смеси. Тонизирующее действие раствора обычно регулируют до величины приблизительно 240 - 310мОсм/кг раствора с целью сделать раствор совместимым с глазной тканью и с гидрофильными контактными линзами. Подходящие поверхностно-активные вещества включают тилоксапол, представляющий собой полимер 4(1,1,3,3-тетраметилбутил)-фенола с формальдегидом и оксираном; Pluronic или полоксамеры, неионогенные поверхностно-активные вещества на основе блок-сополимеров, представляющие собой блок-сополимеры пропилен-оксида и этилен-оксида; октоксинол или октифенокси-полиэтоксизтанол, полученный в результате реакции изооктифенола с этилен-оксидом; полоксамин, представляющий собой производное блок-сополимера этилен-оксида и пропилен-оксида в сочетании с этилен-диамином; смеси неионогенного поверхностно-активного вещества на основе ионоксинола, полученные в результате реакции ионил-фенолов с этилен-оксидом. Большинство данных поверхностно-активных веществ описаны в упомянутом выше Индексе Мерка. Поверхностно-активные вещества могут применяться в количествах, находящихся в пределах от 0,0001 до около 20мас,%, предпочтительно от около 0,005 до около 5,0мас.%, более предпочтительно от около 0,025 до около 1мас.%. Подходящие придающие вязкость вещества могут включать лецитин или производные целлюлозы, такие как оксиметил-целлюлозу, оксипропилцеллюлозу и метилцеллюлозу в количествах, аналогичных указанным выше в отношении поверхностно-активных веществ. Предпочтительным, согласно изобретению, является состав, содержащий (мас.%) трометамин или его офтальмологически приемлемые соли - 1,2; офтальмологически приемлемый хелатообразователь - 0,05; дополнительное микробицидное вещество - 1 часть на миллион; HCl - в количестве, достаточном для до: ведения pH до 7,3 - 7-7; поверхностно-активное вещество - 0,0001 - 20; хлорид натрия - 0,37 и вода - остальное. Наиболее предпочтительным, согласно изобретению, является состав, в котором в качестве офтальмологически приемлемого хелатообразователя использована двунатриевая соль этилендиамидинтетрауксусной кислоты, а в качестве поверхностно-активного вещества - тилоксапол в количестве 250 частей на миллион. В случае, если применяемая композиция имеет твердую форму, в ее состав могут входить обычные смазывающие вещества, связующие вещества и наполнители, включающие глицерин, сорбитол, пропиленгликоль, полиэтиленгликоли и декстран, но не ограничивающиеся ими. Данные вещества применяются в количествах, находящи хся в пределах от 0,001 до 30мас.%, предпочтительно от 0,1 до 5мас.%. Предпочтительные водные растворы, согласно изобретению, могут быть получены путем добавления ингредиентов следующим образом. Трометамин добавляют в воду. Величину pH раствора доводят до значений в пределах от 6,8 до 7,8. При необходимости добавляют хелатообразователь и тонизирующее вещество. Перемешивают с целью растворить указанные ингредиенты. Можно добавить поверхностно-активное вещество и придающие вязкость вещества. Добавляют микробицидное вещество. Конечному продукту может быть придана стерильность путем стерильной фильтрации, тепловой стерилизации или их сочетанием. Предложенный способ дезинфекции контактных линз осуществляют следующим образом. Линзы вначале смазывают несколькими каплями заявляемого раствора или физиологического раствора с целью удаления поверхностных загрязнителей, таких как слизь, глазной макияж и т.д., и затем помещают в подходящую емкость, вмещающую достаточное количество водного раствора, чтобы покрыть линзы. Линзы вымачивают в течение по крайней мере от 10 минут до 8 часов с целью преимущественного уничтожения микроорганизмов. Вышеописанный способ осуществляют при комнатной или повышенной температуре, т.е. о т 20 до около 100°C. С целью продемонстрировать, каким образом может быть осуществлено изобретение, приведены следующие примеры. Однако следует иметь в виду, что примеры даны с целью иллюстрировать изобретение, которое не должно рассматриваться как ограниченное какими-либо конкретными веществами или условиями, приведенными в примерах. Термин "q.s." означает quantum sufficiat, или "достаточное количество" для доведения раствора до необходимого объема. "%" означает массу на единицу объема в пересчете на проценты, если только не указано что-либо иное. Дезинфицирующее действие было определено путем засева опытного раствора микробной суспензией с конечной концентрацией приблизительно 10 колониеобразующих единиц на мл. Каждый засеянный раствор был затем энергично перемешан и выдержан при комнатной температуре. После засева каждый раствор несколько раз энергично перемешивался, затем частями по 1мл он был влит в 9мл нейтрального бульона. В нейтральном бульоне были получены десятикратные последовательные разведения каждого засеянного раствора. Растворы были высеяны на чашки в эффективно действующих разведениях от 1/10 до 1/100000 на питательном агаре с нейтрализующими веществами или без них, а затем культивированы во временном и температурном режиме, оптимальном для роста, после чего было подсчитано число колоний. Были рассчитаны концентрация оставшихся микроорганизмов и коэффициент логарифмического уменьшения. Каждое десятикратное снижение концентрации составляет коэффициент логарифмического уменьшения равный 1. Пример 1. Данный пример иллюстрирует неожиданную эффективность трометамина в изотоническом водном растворе в качестве микробицидного средства, эффективно действующего против тр удноуничтожаемых микроорганизмов. Пример 1A. Изотонический водный раствор, содержащий трометамин. Трометамин 1,2% Хлорид натрия 0,3% HCl q.s. до pH = 7,4 Очищенная вода согласно Фармакопеи США q.s. до 100мл Пример 1B. Изотонический раствор, содержащий трометамин. Трометамин 0,8% Хлорид натрия 0,3% HCl q.s. до pH = 4,4 Очищенная вода согласно Фармакопеи США q.s. до 100мл. Пример 1C. Изотонический раствор; содержащий трометамин и хелатообразователь Трометамин 1,2% Хлорид натрия 0,3% Двунатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты (EDTA) 0,05% HCl q.s. до pH = 7,4 Очищенная вода согласно Фармакопеи США q.s. до 100мл Пример 1D. Изотонический раствор, содержащий трометамин и хелатообразователь. Трометамин 0,8% Хлорид натрия 0,3% Двунатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты (EDTA) 0,1% HCl q.s. до pH = 7,4 Очищенная вода согласно Фармакопеи США q.s. до 100мл Растворы трометамина получены растворением ингредиентов в воде, регулировкой величины pH с помощью соляной кислоты и доведением до нужного объема с помощью добавления воды. Каждый раствор был стерилизован через 0,22 микронный фильтр. Пример 1E (сравнительный). Изотонический раствор бората. Борная кислота 1,03% Борат натрия 0,19% Хлорид натрия 0,3% Очищенная вода согласно Фармакопеи США q.s. до 100мл Пример 1F (сравнительный). Изотонический раствор бората и хелатообразователь. Борная кислота 1,03% Борат натрия 0,19% Хлорид натрия 0,3% Двунатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты (EDTA) 0,05% Очищенная вода согласно Фармакопеи США q.s. до 100мл Оба раствора бората получены растворением ингредиентов в воде и доведением pH раствора до 7,4 с помощью добавления воды до нужного объема. Каждый раствор стерилизован через 0,22 микронный фильтр. Пример 1G (сравнительный). Изотонический раствор фосфата. Мононатрий фосфат 0,16% Динатрий фосфат 0,757% Хлорид натрия 0,44% Очищенная вода согласно Фармакопеи США q.s. до 100мл Пример 1H (сравнительный). Изотонический раствор фосфа та и хелатообразователь. Мононатрий фосфат 0,16% Динатрий фосфат 0,757%Хлорид натрия 0,44% Двунатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты (EDTA) 0,05% Очищенная вода согласно Фармакопеи США q.s. до 100мл Оба раствора фосфата были получены растворением ингредиентов в воде и доведением до нужного объема с помощью воды pH раствора до 7,4. Состав раствора фосфата без хелатообразователя идентичен тому, который приведен в Фармакопее США для изотонического глазного физиологического раствора. Растворы были стерилизованы через фильтр 0,22 микрон. При испытании на дезинфицирующее действие в течение 4 часов были получены результаты, приведенные в табл.1. Как видно из табл.1, изотонические водные растворы, содержащие трометамин, снизили концентрации двух тр удноуничтожаемых микроорганизмов на коэффициент, превышающий 10. Кроме того, трометамин обладает синергическим действием при применении в сочетании с хелатообразователем, динатриевой солью этилендиамин-тетрауксусной кислоты (EDTA). В противоположность этому изотонические растворы, содержащие буферы на основе бората и фосфата, при наличии или в отсутствие двунатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты (EDTA) обладают значительно более низким дезинфицирующим действием. Пример 2. Данный пример иллюстрирует дезинфицирующие свойства различных составов в рамках объема настоящего изобретения (табл.2). В дополнение к вышеуказанным ингредиентам каждый раствор включал 0,37% NaCl для придания изотоничности, а pH каждого раствора было доведено до 7,4 с помощью HCl. Ниже в табл.3 приведены коэффициенты логарифмического уменьшения для различных микроорганизмов по истечении 4 часов. Пример 3. В данном примере сравнивается дезинфекционное действие предпочтительного состава согласно настоящему изобретению, полученного способом, пригодным для производства в промышленных количествах, с двумя промышленно производимыми растворами. Раствор 3A. Промышленно производимый раствор с торговой маркой Optifree, описанный на вложенной инструкции как "стерильный, буферный, изотонический водный раствор, содержащий буфер на основе цитрата и хлорид натрия с 0,05% динатрий-эдетата и 0,001% POLYQUAD (поликватерниум-1) в качестве консервантов". Раствор 3B. Промышленно производимый раствор с торговой маркой ReNu, многоцелевой раствор, описанный на вложенной инструкции как "стерильный, изотонический раствор, содержащий борную кислоту, полоксамин, борат натрия и хлорид натрия, в качестве консерванта применен 0,00005% DYMED (полиаминопропил-бигуанид) и 0,1% динатрий-эдетат". Раствор 3C (настоящее изобретение) Трометамин 1,2% Динатрий-эдетат 0,05% NaCl 0,37% Тилоксапол 0,025% Полигексаметиленбигуанид-гидрохлорид 0,0001% До величины pH 7,5 + 0,2 Соляная кислота Очищенная вода согласно Фармакопеи США q.s. до 100% Трометамин, динатрий-эдетат и хлорид натрия были растворены в части воды, а pH было доведено до величины 7,5 + 0,2 с помощью 2,5N раствора соляной кислоты. Были добавлены тилоксапол и гидрохлористая соль полигексаметилен-бигуанида и растворены. С помощью очищенной воды объем раствора был доведен до необходимой величины. Раствор был стерилизован через 0,22 микронный стерилизующий фильтр. В табл.4 приведены сравнительные результаты дезинфекции. Все испытания в отношении каждого конкретного микроорганизма проводились в один день в целях исключить случайности, вызванные ежесуточными отклонениями в активности микроорганизмов из одного источника. Различия в коэффициенте логарифмического уменьшения менее 0,5 рассматриваются как находящиеся в границах допустимой ошибки эксперимента. Разновидность Pseudomonas высоковирулентна и часто является причиной глазных инфекций, связанных с ношением контактных линз. Дезинфицирующее средство, заявленное в настоящем изобретении, лучше проявило себя в отношении трех из четырех разновидностей Pseudomonas по сравнению с растворами 3A и 3B и лучше по сравнению с раствором 3A, но одинаково по сравнению с раствором 3B в отношении четвертой разновидности Pseudomonas. Что касается остальных бактерий и грибков, вызывающих инфекции у пользователей контактными линзами, таких как Se, Sm, Ca, Af, Bs, Fs и Cp, раствор, заявленный в настоящем изобретении, проявил себя одинаково или лучше, чем растворы 3A или 3B в пяти из семи примеров, а что касается двух др угих грибковых организмов Сф и Сз, было зафиксировано значительное уменьшение (свыше 99,4% в пересчете на 10 инокулята). В отношении других испытанных микроорганизмов, являющихся патогенными, но обычно не вызывающих глазные инфекции, результаты испытаний продемонстрировали преимущественно одинаковое воздействие. Пример 4. Альтернативный раствор для очистки/дезинфекции контактных линз. 1,2% Трометамин/гидрохлорид трометамина (pH = 7,2) 0,05% Динатрий эдетат 0,037% Хлорид натрия 0,01% Тилоксапол 0,0001% Полигексаметилен-бигуанид, гидрохлорид q.s. Очищенная вода согласно Фармакопеи США Пример 6. Данный пример иллюстрирует синергетическое антимикробное действие композиции согласно настоящему изобретению (примеры 5A и 5B) при очень низких концентрациях перекиси водорода (табл.5). Источники информации 1. Заявка WO №91/01763, кл. A61L2/18, 1991. 2. Патент US №4758595, кл. A61K31/155, 1988.