Фармацевтичний препарат для перорального прийому, спосіб одержання вказаного препарату (варіанти) та спосіб профілактики або лікування гіпертензії

1 Фармацевтический препарат для перорального приема, содержащий активные ингредиенты - ингибитор ангиотензинконвертирующего фермента и антагонист кальция, а также инертный носитель, отличающийся тем, что в качестве ингибитора ангиотензинконвертирующего фермента используют рамиприл или его фармацевтически приемлемую соль, и в качестве антагониста кальция используют соединение дигидропиридина, выбираемое из группы фелодипин, нитрендипин, нифедипин и лацидипин или их фармацевтически приемлемые соли, причем высвобождение рамиприла происходит мгновенно, а высвобождение соединения дигидропиридина происходит в течение продолжительного времени и эти вещества соединяют с образованием твердой унифицированной лекарственной формы 2 Фармацевтический препарат по пункту 1, отличающийся тем, что соединением дигидропиридина является фелодипин, нитрендипин, нифедипин, лацидипин 3 Фармацевтический препарат по любому из пунктов с 1 по 2, отличающийся тем, что одна лекарственная форма содержит от 1 до 10 мг ра миприла или его фармацевтически приемлемой соли и от 1 до 70 мг соединения дигидропиридина или его фармацевтически приемлемой соли 4 Фармацевтический препарат по любому из пунктов с 1 по 3, отличающийся тем, что одна лекарственная форма содержит от 1 до 5 мг рамиприла или его фармацевтически приемлемой соли и от 1 до 60 мг соединения дигидропиридина или его фармацевтически приемлемой соли 5 Фармацевтический препарат по пункту 3, отличающийся тем, что одна лекарственная форма содержит 1-5 мг рамиприла или его фармацевтически приемлемой соли и фелодипина или его фармацевтически приемлемой соли 6 Фармацевтический препарат по пункту 3, отличающийся тем, что одна лекарственная форма содержит 1-3 мг рамиприла или его фармацевтически приемлемой соли и фелодипина или его фармацевтически приемлемой соли 7 Фармацевтический препарат по любому из пунктов 5-6, отличающийся тем, что соотношение компонентов составляет 1 1 8 Фармацевтический препарат по любому из пунктов с 1 по 7, отличающийся тем, что компонент с длительным высвобождением заключен в структурный каркас гидрофильного геля 9 Фармацевтический препарат по любому из пунктов с 1 по 8, отличающийся тем, что твердой унифицированной лекарственной формой является капсула 10 Фармацевтический препарат по любому из пунктов с 1 по 8, отличающийся тем, что твердой унифицированной лекарственной формой является таблетка 11 Фармацевтический препарат по любому из пунктов с 1 по 10, отличающийся тем, что рамиприл входит в состав покрытия, которое наносится на дигидропиридин с длительным высвобождением 12 Фармацевтический препарат по любому из пунктов 10 или 11, отличающийся тем, что дигидропиридин с длительным высвобождением находится в слое таблетки, который соединен с другим слоем, содержащим рамиприл, или, при необходимости, дигидропиридин с длительным высвобождением находится в слое таблетки, который соединен посредством одного или несколь о ю 00 го 43854 ких слоев без активных компонентов с другим слоем, содержащим рамиприл 13 Фармацевтический препарат по любому из пунктов с 1 по 8, 10 или 11, отличающийся тем, что один из компонентов находится в меньшей части, которая заключена в более крупную, отдельную часть, содержащую другой компонент 14 Способ получения фармацевтического препарата по любому из пунктов с 1 по 8 или с 10 по 13, отличающийся тем, что рамиприл и дигидропиридин с длительным высвобождением прессуются в таблетку в таблетирующей машине 15 Способ получения фармацевтического препарата по любому из пунктов с 1 по 8, 10, 12 или 13, отличающийся тем, что слой таблетки, содержащий рамиприл, соединяется со слоем, содержащим дигидропиридин с длительным высвобождением, с образованием комбинированной таблетки 16 Способ по пункту 14, отличающийся тем, что на таблетку наносят фармацевтически приемлемое покрытие 17 Способ по пункту 15, отличающийся тем, что на таблетку наносят фармацевтически приемлемое покрытие 18 Способ получения фармацевтического препарата по пункту 9, отличающийся тем, что рамиприл и дигидропиридин с длительным высвобождением заключаются в капсулу 19 Фармацевтический препарат по любому из пунктов с 1 по 13, отличающийся тем, что он предназначен для профилактики или лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы, в частности гипертензии 20 Фармацевтический препарат по любому из пунктов с 1 по 13, отличающийся тем, что он предназначен для использования в терапии 21 Фармацевтический препарат по любому из пунктов с 1 по 13, отличающийся тем, что он предназначен для профилактики или лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы, в частности, гипертензии у млекопитающих, включая человека 22 Способ профилактики или лечения гипертензии у млекопитающих, включая человека, отличающейся тем, что больной, нуждающийся в таком лечении, принимает эффективное количество фармацевтического препарата по любому из пунктов с 1 по 13 23 Способ профилактики или лечения гипертензии у млекопитающих, включая человека, по пункту 22, отличающийся тем, что больной, нуждающийся в таком лечении, принимает один раз в сутки эффективное количество фармацевтического препарата по любому из пунктов с 1 по 13 24 Способ по любому из пунктов 22 или 23, отличающийся тем, что данный фармацевтический препарат больной принимает один раз в сутки Предметом настоящего изобретения является новый фармацевтический состав, представляющий собой лекарственный препарат для перорального приема, и способ применения этого лекарственного препарата для лечения гипертензии, заболеваний сердечно-сосудистой системы и вызываемых ими осложнений у млекопитающих, включая человека Это изобретение относится также к лекарственным составам и способам их получения Данный фармацевтический препарат представляет собой унифицированную лекарственную форму, включающую мгновенно высвобождаемый рамиприл в качестве ингибитора ангиотензинконвертирующего ермента лекарственных средств в низких дозах Эти фармацевтические препараты позволяют уменьшить побочные явления, связанные с увеличением дозы, которые возникают при отдельном приеме более высоких доз каждого из этих лекарственных средств Фармацевтические препараты по этому изобретению упрощают схему лекарственного лечения и облегчают соблюдение больным режима и схемы лечения Известный уровень техники Ингибиторы ангиотензинконвертирующего фермента - это соединения, которые подавляют конверсию ангиотензина 1 в активный ангионтензин П, а также расщепление брадикинина, активного вещества, вызывающего расширение сосудов Оба этих механизма ведут к расширению сосудов Такие соединения описываются, например, в европейских патентах №158927 и №317878, патентах США №4743450 и №4857520 Рамиприл (описываемый в европейском патенте №079022) является ингибитором ангионтензинконвертирующего фермента пролонгированного действия Его активным метаболитом является рамиприла свободной кислоты, который образуется в живом организме в случае приема рамиприла Известно, что прием рамиприла больными, страдающими гипертензией, уменьшает периферическое сопротивление сосудов и, следовательно, снижает кровяное давление без увеличения частоты сердечных сокращений Это вещество используется для лечения гипертензии и застойной сердечной недостаточности Кроме того, было пролонгированного действия и антагонист кальция дигидропиридинового типа, то есть ингибитор кальциевого канала (соединение дигидропиридина) с длительным высвобождением Настоящее изобретение относится также к твердым препаратам, которые представляют собой постоянные составы, включающие мгновенно высвобождаемый рамиприл в качестве ингибитора ангиотензинконвертирующего фермента пролонгированного действия и соединение дигидропиридина с длительным высвобождением, такое как фелодипин, оказывающий избирательное воздействие на сосудистую систему, действие которого продолжается в течение 24 часов после одного приема в сутки Фармацевтические препараты по настоящему изобретению оказывают хорошее терапевтическое действие при лечении гипертензии даже в случае приема активных 43854 установлено, что рамиприл сокращает смертность среди больных с клиническими признаками застойной сердечной недостаточности, перенесших острый инфаркт миокарда Считается, что рамиприл обладает дополнительным преимуществом по сравнению со многими другим ингибиторами ангиотензинконвертирующего фермента благодаря ярко выраженному ингибированию ангиотензинконвертирующего фермента в тканях, благодаря чему достигается защита таких органов, как сердце, легкие, почки Рамиприл чувствителен к воздействию высоких температур, влаги и давления и поэтому при создании фармацевтических препаратов требуется особое внимание для сохранения его стабильности (патент США №5151433) Антагонистами кальция являются соединения, которые влияют на приток ионов кальция в клетки, в частности, в клетки гладких мышц Такие соединения дигидропиридинового типа описываются, например, в патенте Великобритании №358951 (нитрендипин), патенте США №3644627 (нифедипин), европейском патенте» 007293 (фелодипин) и в патенте Великобритании №2164336 (лацидипин) Наиболее частыми побочными явлениями, которые наблюдаются при терапии ингибиторами ангиотензинконвертирующего фермента и антагонистами кальция по этому изобретению, являются головная боль, кашель, периферический отек, приливы крови, головокружение, усталость и тошнота Некоторые дигидропиридины, например, нифедипин и фелодипин, разлагаются под воздействием света, и поэтому при создании фармацевтических препаратов требуется особое внимание для сохранения их стабильности Применение составов, включающих ингибиторы ангиотензинконвертирующего фермента и антагонисты кальция дигидропиридинового типа для лечения гипертензии описывается, например, в европейских патентах №488059, №180785 и №265685 БейнбриджАД и др (BrJCIm Pharmac 1993, 36 323-33 (изучали возможность использования рамиприла, являющегося ингибитором ангиотензинконвертирующего фермента, и фелодипина с длительным высвобождением, являющегося ингибитором кальциевого канала, в виде свободного сочетания отдельных лекарственных форм В патенте США №4703038 описываются твердые составы для перорального приема, включающие определенные ингибиторы ангиотензинко вертирующего фермента и определенные соединения дигидропиридина, том числе нитрендипин и фелодипин В этом патенте рассматривается также способ лечения гипертензии у людей с помощью таких препаратов Однако в патенте США №4703038 не указывается рамиприл в качестве ингибитора ангиотензинконвертирующего фермента В нем также не говорится о применении дигидропиридинов с длительным высвобождением В патенте США №5236933 описываются составы, содержащие определенные ингибиторы ангиотензинконвертирующего фермента за ис ключением рамиприла и определенные антагонисты кальция, за исключением фелодипина, для профилактики и/или лечения протеинурии Описание изобретения Термин "мгновенное высвобождение", используемый в этой заявке на патент, означает высвобождение активного лекарственного компонента, соответствующее критериям фармакопеи США ХХП в пункте " Растворение", когда Q = 75%, время составляет 60 минут, а растворяющей средой является среда, описываемая в приводимых ниже примерах 5 - 8 Термин "длительное высвобождение", используемый в этой заявке на патент, означает растворение активного лекарственного компонента из лекарственной формы в течение длительного периода времени, то есть на протяжении более 6 часов, в соответствии с методом испытания, описываемым в приводимых ниже примерах 5 - 8 Термин "унифицированная лекарственная форма", используемый в этой заявке на патент, означает физический состав, содержащий более одного активного лекарственного компонента и имеющий гетерогенную структуру Количественные величины фармацевтически приемлемых солей активного лекарственного средства, указанные в этой заявке на патент относятся к содержанию соответствующего свободного основания или кислоты Настоящим изобретением предусматривается создание твердой унифицированной лекарственной формы для перорального приема, например, таблетки или капсулы, в состав которой входит мгновенно высвобождаемый рамиприл, являющийся ингибитором ангиотензинконвертирующего фермента пролонгированного действия, или его фармацевтически приемлемая соль и дигидропиридин с длительным высвобождением, выбираемый из группы, включающей фелодипин, нитрендипин, нифедипин и лацидипин или их фармацевтически приемлемую соль Указанная твердая унифицированная лекарственная форма оказывает эффективное действие и не вызывает побочных явлений после одного приема суточной дозы Наиболее предпочтительным дигидропиридином является фелодипин или его фармацевтически приемлемая соль Состав, включающий мгновенно высвобождаемый рамиприл в качестве ингибитора анги-отензинконвертирующего фермента пролонгированного действия и дигидропиридин с длительным высвобождением, обеспечивает оптимальное использование обоих лекарственных средств и при этом сводит до минимума побочные явления, позволяя эффективно снижать повышенное кровяное давление Молекула рамиприла имеет пять хиральных центров и, таким образом, может принимать 32 разные энантиомерные формы Предпочтение отдается энантиомеру, именуемому (2s,3As,6aS))l[n - (s) -1 -(этокси-карбонил)- 3 -фенилпропил] - Lаланил]-октагидроциклопента [Ь]пиррол- 2 карбоновая кислота Это соединение известно как рамиприл Фармацевтически приемлемыми солями рамиприла являются, в частности, соли, образуемые с фармацевтически пригодными аминами и неор 43854 ганическими или органическими кислотами, такими как НС1, HBr,H2SO4, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота и лимонная кислота Фелодипин имеет один хиральный центр и, таким образом, может принимать две разные энантиомерные формы Сосудорасширяющее действие S-формы сильнее аналогичного действия R-формы Однако можно использовать как Sформу, так и рацемические смеси S-формы и Rформы Фармацевтически приемлемые соли фелодипина можно получить из неорганических и органических кислот, например, таких как уксусная, бензолсульфоновая, бензойная, камфорсульфоновая, лимонная, этенсульфоновая, фумаровая, глюконовая, глутаминовая, бромистоводородная, хлористоводородная, изэтоновая, молочная, малеиновая, яблочная, миндальная, метансульфоновая, слизевая, азотная, памоиновая, пантотеновая, фосфорная, янтарная, серная, винная и паратолуолсульфокислоты Состав с длительным высвобождением может быть создан на основе структурного каркаса гидрофильного геля, в который заключено активное вещество и который при контактировании с водными растворами набухает, высвобождая активное вещество путем диффузии и/или отделения Чтобы предотвратить разложение рамиприла под воздействием влаги во время хранения или прессования во время изготовления лекарственного средства, на это вещество в процессе его включения в прессуемую часть лекарственной формы наносится порошковое покрытие в соответствии с требованиями настоящего изобретения Дигидропиридин чувствителен к свету и поэтому защищается покровным слоем Содержание рамиприла в комбинированной унифицированной лекарственной форме составляет 1 - 10мг Содержание фелодипина в такой форме составляет 1 - 10мг, нитрендипина— 2 40мг, нифедипина- 5 - 70мг и лицидипина-1 - 8мг Содержание рамиприла в комбинированной унифицированной лекарственной форме предпочтительно составляет 1 - 5мг, фелодипина- 1 - 5мг, нитрендипина- 5 - 20мг, нифедипина - 10 - 60мг и лацидипина- 2 - 6мг Предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения является твердая унифицированная лекарственная форма для перорального приема, которая представляет собой состав, содержащий 1 - 5мг мгновенно высвобождаемого рамиприла или его фармацевтически приемлемой соли в качестве ингибитора ангиотензинконвертирующе-го фермента пролонгированного действия и 5мг фелодипина или его фармацевтически приемлемой соли с длительным высвобождением в качестве антагониста кальция, избирательно воздействующего на сосудистую систему Особенно предпочтительная лекарственная форма по настоящему изобретению содержит 1 - Змг рамиприла и 1 - Змг фелодипина Предпочтительное соотношение рамиприла и фелодипина в предпочтительной лекарственной форме по настоящему изобретению составляет 8 11 Фармацевтические препараты по настоящему изобретению предназначены для одного приема в сутки, при этом действуют разные механизмы снижения кровяного давления, характерные для мгновенно высвобождаемого рамиприла, являющегося ингибитором ангиотензинконвертирующего фермента, и соединения дигидропиридина с длительным высвобождением, выбираемого из группы, включающей фелодипин, нитрендипин, нифедипин и лацидипин Биологическая доступность рамиприла, входящего в фармацевтический препарат по натоящему изобретению, измениемая в зависимости от концентрации рамиприлата в плазме крови, эквивалентна аналогичному показателю такого же компонента, вводимого отдельно, см примері Биологическая доступность дигидропиридина, входящего в данный фармацевтический препарат, также эквивалентна аналогичному показателю, измеряемому тем же способом, см пример 2 Испытуемые составы таблеток приведены в примере 12 Низкая доза двух активных компонентов и длительное высвобождение дигидропиридина, входящего в фармацевтические препараты по настоящему изобретению, принимаемые один раз в сутки, снижает кровяное давление, но не увеличивает частоту сердечных сокращений Этот препарат оказывает эффективное действие при лечении систолической и диастолической гипертензии Он особенно эффективен при лечении систолической гипертензии Поэтому прием этих препаратов благоприятно воздействует на состояния, непосредственно связанные с высоким кровяным давлением (гипертензией) у млекопитающих, включая человека Примеры 3 и 4 иллюстрируют эффективность фармацевтических препаратов по настоящему изобретению в результате выполнения сравнительных испытаний с применением отдельно рамиприла или фелодипина и твердых унифицированных лекарственных форм, включающих рамиприл и фелодипин Данные, приведенные в этих примерах, указывают на значительное снижение систолического и диастолического кровяного давления в случае приема препарата с низким содержанием обоих компонентов (2,5мг рамиприла + 2,5мг фелодипина) по сравнению с отдельным применением каждого из этих компонентов и с комбинированным препаратом, содержащим более высокие дозы этих компонентов (5мг + 5мг) Наиболее распространенные побочные явления во время приема ингибитора ангиотензинконвертирующего фермента (головокружение, головная боль, усталость, тошнота и кашель) являются незначительными и сравнимы с аналогичными показателями, характерными для плацебо Побочные явления, возникающие при введении антагонистов кальция на основе дигидропиридина (увеличение частоты сердечных сокращений, приливы крови, периферический отек, головная боль и головокружение), также были незначительными и сравнимыми с плацебо Кроме того, как следует из примеров 3 и 4, наиболее неприятные побочные явления, возникающие при приеме ингибиторов ангиотензинкон 43854 вертирующего фермента, в частности кашель, и антагонистов кальция на основе дигидропиридина, а именно периферический отек и приливы крови, менее выражены при введении состава с низким содержанием компонентов по сравнению с отдельной терапией каждым из этих веществ (F5 и R5) Высвобождение соответствующих компонентов во время испытаний, проводимых в лабораторных условиях, показано в примерах с 5 по 8 Данный фармацевтический препарат готовится в виде комбинированной твердой унифицированной лекарственной формы для перорального приема, которая в сочетании с одним приемом суточной дозы упрощает схему лекарственного лечения и облегчает соблюдение больным режима и схемы лечения Комбинированные твердые унифицированные лекарственные формы по настоящему изобретению могут представлять собой капсулы или таблетки с покрытием Рамиприл, заключаемый в капсулы, можно использовать в виде порошка или гранул, дополнительно связанных с носителем, и таблеток Дигидропиридин с длительным высвобождением, заключаемый в такие капсулы, используется в виде гранул или таблеток Капсула, в которой рамиприл связан с носителем, а дигидропиридин заключен в центральную часть таблетки, представляющей собой структурный каркас гидрофильного геля, и способ ее получения рассматриваются в примере 9 Примеры изготовления таблеток, представляющих собой унифицированную лекарственную форму, содержащую рамиприл и дигидропиридин с длительным высвобождением, представлены на рисунках 1,2 и 3 На рисунке 1 изображена таблетка, в которой структурный каркас дигидропиридина с длительным высвобождением (D) заключен в окружающий его слой, содержащий рамиприл (R) с мгновенным высвобождением Такая таблетка может быть изготовлена с помощью соответствующей таблетирующей машины Альтернативно, структурный каркас, содержащий дигидропиридин, можно 10 спрессовать в таблетки в таблетирующей машине, а затем нанести на них покрытие, содержащее рамиприл Таблетка такого типа рассматривается в примере 10 На рисунке 2 изображена таблетка, в которой рамиприл (R) помещен в верхнюю часть структурного каркаса, содержащего дигидропиридин с длительным высвобождением (D) Рамиприл с мгновенным высвобождением находится в меньшей части, которая заключена в большую, отдельную часть, содержащую фелодипин с длительным высвобождением Мгновенное высвобождение рамиприла достигается благодаря тому, что он не полностью заключен в структурный каркас Такую таблетку можно изготовить в соответствующей таблетирующей машине На рисунке 3 изображена таблетка, в которой один слой состоит из мгновенно высвобождаемого рамиприла (R) и соединен с другим слоем, содержащим дигидропиридин с длительным высвобождением (D), с образованием многослойной таблетки Оба слоя таблетки могут быть соединены непосредственно друг с другом или с помощью одного или нескольких промежуточных слоев (L) Пример 1 Фармакокинетика рамиприла у 18 здоровых добровольцев на 7-й день лечения лекарственным препаратом по настоящему изобретению, принимаемым один раз в сутки, который описывается в примере 12, и произвольной терапии таблетками рамиприла (В), в которых содержание указанного компонента было одинаковым и составляло 5 мг Стах - максимальная концентрация в плазме, tmax - время достижения максимальной концентрации после приема лекарственного средства, C m - наименьшая концентрация в плазме в течеm ние этого периода, AUC - участок под кривой концентрации в плазме,SD - стандартное отклонение Величины р, превышающие 0,05, указывают на отсутствие статистической значимости в соотношении или существенного различия Лечение Параметр Сравнение А t max (Часы) среднее 23,8 24,2 А/В SD С т ах(НМОЛЬ/л) В 13,8 12,2 р=0,57 среднее 2,8 2,5 А-В SD 1,1 0,9 р=0,35 43854 11 12 Продолжение примера 1 3,9 4,1 А-В 1,2 0,9 р=0,64 среднее 211,1 231,3 А/В SD А11С(нмоль час/л) среднее SD Стт(НМОЛЬ/л) 54,7 45,3 р=0,94 Пример 2 Фармакокинетика фелодипина у 18 здоровых добровольцев на 7-й день лечения лекарственным препаратом по настоящему изобретению, принимаемым один раз в сутки, который рассматривается в примере 12, и произвольной терапии таблетками фелодипина (В), в которых содержание указанного компонента было одинаковым и составляло 5 мг, С т а х -максимальная концентра ция в плазме, t m a x - время достижения максимальной концентрации после приема лекарственного средства, C m - наименьшая концентрация в m плазме в течение этого периода, AUC - участок под кривой концентрации в плазме, SD - стандартное отклонение Величины р, превышающие 0,05, указывают на отсутствие статистической значимости в соотношении или существенного различия Лечение Параметр Сравнение А А11С(нмоль час/л) 32 А/В 10 13 р=0,18 среднее 46 46 А-В 19 26 р=0,91 среднее 0,9 09 А-В SD Стщ(НМОЛЬ/л) 28 SD t max (Часы) среднее SD Стах(НМОЛЬ/л) В 03 0,3 р=0,16 среднее 38 4 39 5 А/В р=0,33 SD Пример 3 Гипотензивную эффективность и толерантность к комбинированной унифицированной лекарственной форме, содержащей фелодипин с длительным высвобождением и рамиприл в количествах 5 + 5мг и 2,5 + 2,5мг сравнивали с аналогичными показателями для отдельных таблеток, содержащих 5мг фелодипина с длительным высвобождением и 5мг рамиприла, и с плацебо в процессе проведения двойного контрольного исследования с использованием пяти параллельных 145 129 групп в нескольких научных центрах Больных с первичной артериальной гипертензией, у которых диастолическое кровяное давление в положении лежа на спине равнялось 95 - 110мм Нд с учетом двух отдельных измерений выполненных в тече ниє 4 - 6-недельного периода приема плацебо, произвольно распределяли по группам для лечения препаратами, содержащими 5мг фелодипина с длительным высвобождением и 5мг рамиприла (FR 5 + 5), препаратом, 2,5мг фелодипина с длительным высвобождением и 2,5мг рамиприла 14 13 43854 (FR 2,5 + 2,5), 5мг фелодипина с длительным высвобождением (F5), 5мг рамиприла (R5), или плаПринимаемое 4 часа 24 цебо средство часа Было обследовано тысяча сто три человека Плацебо -6,5 -5,9 (1103) , из которых для участия в этом исследоваFR 2,5+ 2,5 -12,4 -10,1 нии произвольно отобрали девятьсот тридцать FR5 + 5 -14,0 -11,5 девять (939) больных из шести стран (Австралия, F5 -11,4 -9,4 Канада, Дания, Италия, Новая Зеландия и ШвеR5 -8,9 -7,6 ция) Закончили это исследование восемьсот семьдесят (870) больных Результаты анализов Систолическое кровяное давление в положеприведены для 518 мужчин и 421 женщины со нии лежа на спине (мм Нд) средним возрастом 57 в возрастном интервале от 24 до 86 лет Принимаемое 4 часа 24 Диастолическое и систолическое кровяное средство часа давление в положении лежа на спине измеряли Плацебо -6,8 -5,6 через 4 и 24 часа после приема лекарственного FR 2,5+ 2,5 -179 -142 средства, назначенного по методу слепого отбора FR5 + 5 -20 1 -148 (исходные данные), и через 11 и 12 недель лечеF5 -133 -11 9 ния R5 -121 -8,6 Среднее снижение диастолического и систо лического кровяного давления в положении лежа на спине по сравнению с исходными данными в среднем за 11 - 12 недель лечения (статистически значимыми являются величины р менее 0,05) Диастолическое кровяное давление в положении лежа на спине (мм Нд) Все схемы активного лечения позволили достичь статистически значимого снижения диастолического кровяного давления в положение лежа на спине (через 24 и 4 часа после приема лекарственного препарата) по отношению к исходным данным в среднем за 11 - 12 недель лечения при сравнении с плацебо Средние различия в изменении (от исходных данных в среднем за 11 - 12 недель) кровяного давления Сравнение методов лечения комбинированными препаратами и плацебо Диастолическое кровяное давление в положении лежа на спине Систолическое кровяное давление в положении лежа на спине 24 часа Сравнение 24 часа величина Р 4 величаса чина Р величина Р 4 часа вел чин Р FR 2,5+2,5 по сравнению с плацебо -4,5 4 0 , 0 0 1 - 6 , 6