Пластмасовий сцинтилятор

Даний винахід стосується нових сполук формули (I), які мають властивості релаксації дна шлунку. Надалі даний винахід стосується способів отримання таких сполук, фармацевтичних композицій, які містять вищевказані сполуки, а також використання вищевказаних сполук як медикаментів для відновлювання порушеної акомодації дна шлунку.

Патент Німеччини DE-2,400,094, опублікований 18 липня 1974 року, розкриває 1-[1-[2-(1,4-бензодіоксан-2-іл)-2-гідроксиетил]-4-піперидил-2-бензімідазолінони, які сприяють зниженню кров'яного тиску.

Патент Німеччини DE-2,852,945, опублікований 26 червня 1980 року, розкриває бензодіоаксанілгідроксиетилпіперидилімідазолідинони, які мають антигіпертензивну дію.

Європейський Патент ЕР-0,004,358, опублікований 3 жовтня 1979 року, розкриває N-оксациклоалкілалкілпіперидини корисні як антидепресанти та психостимулятори.

Європейський Патент ЕР-0,048,218, опублікований 24 березня 1982 року, розкриває N-оксиди N-оксациклоалкілалкілпіперидинів, що мають антидепресивну дію.

Міжнародна заявка WO-93/17017, опублікована 2 вересня 1993 року, розкриває [(бензодіоксан, бензофуран або бензопіран) алкіламіно]алкіл-заміщений гуанідин як селективні судинозвужувальні засоби, які є корисними для лікування станів, пов'язаних із розширенням судин, наприклад, мігрені, сильного приступоподібного головного болю с періодичними рецидивами, та головного болю, пов'язаного з судинними захворюваннями.

Міжнародна заявка WO-95/053837, опублікована 23 лютого 1995 року, стосується похідних дигідробензапіранпіримідину, які також мають судинозвужувальну дію.

Міжнародна заявка WO-97/28157, опублікована 7 серпня 1997 року, розкриває похідні амінометилхроману як антагоністи (a2-адренергічного рецептору, що є корисними для лікування дегенеративних неврологічних станів.

Сполуки даного винаходу відрізняються від наведених тут сполук-прототипів структурно, за природою двовалентного радикалу –a1=a2-a3=a4, замісника R5, та фармацевтично з урахуванням того факту, що несподівано виявилось, що ці сполуки мають властивості релаксації дна шлунку. Крім того, сполуки даного винаходу мають додаткові вигідні фармакологічні властивості, зокрема вони мають малу судинозвужувальну дію або зовсім її не мають.

Даний винахід стосується сполук формули (і):

їх стереохімічної ізомерної форми, їх форми N-оксиду, їх фармацевтично прийнятної кислотно-адитивної солі або їх солі четвертинної амонієвої основи, де –а1=а2-а3=а4 є двовалентним радикалом формули

-CH=CH-N=N- (a-10);

-Ζ1-Ζ2- є двовалентним радикалом формули

де при необхідності один або два атоми гідрогену на тому ж самому або на різних атомах карбону можуть бути заміщеними гідрокси-групою, С1-4алкокси С1-4-алкілом, С1-4-алкілкарбонілом, або С1-6-алкілом, при потребі заміщеним гало-групою, гідрокси-групою, С3-6-циклоалкілом або фенілом;

Y1 e оксигеном або сульфуром;

Аlк1 є С1-4-алкілкарбонілом, карбоніл С1-4-алкілом, С1-4-алкілкарбоніл С1-4-алкілом, карбонілом, або С1-6-алкандіїлом, при потребі, заміщеним гідрокси-групою, гало-групою, аміно-групою, гідрокси С1-4-алкілом, С1-4-алкілокси-групою, гідроксикарбонілом, С1-4-алкілоксикарбонілом, амінокарбонілом, моно-або ди (С1-4-алкіл) амінокарбонілом, С1-4-алкілокси С1-4-алкілом, С1-4-алкілкарбонілокси-групою, С1-4-алкілкарбонілокси С1-4-алкілоксикарбоніл-окси-групою, С1-4-алкілоксиіміно-групою, феніл С1-4-алкіламіно-групою, С1-4-алкілоксикарбоніл С1-6-алкенілом, ціано С1-6-алкенілом або С1-6-циклоалкілкарбонілокси С1-4-алкілоксикарбонілокси-групою;

R1 R2 тa R3 є кожний незалежно вибраним з гідрогену, С1-6-алкілу, С3-6-алкенілу, С1-6-алкілокси-групи, гідроксикарбонілу, тригалометилу, тригалометокси-групи, гало-групи, гідрокси-групи, ціано-групи, нітро-групи, аміно-групи, С1-6-алкілкарбоніламіно-групи, С1-6-алкілоксикарбонілу, С1-4-алкілкарбонілокси-групи, амінокарбонілу, моно-або ди-(С1-6-алкіл) амінокарбонілу, аміно С1-6-алкілу, моно-або ди-(С1-6-алкіл) аміноС1-6-алкілу, С1-4-алкілкарбонілокси С1-4-алкілоксикарбонілокси-групи С3-6-циклоалкілкарбонілокси С1-4-алкілоксикарбонілокси-групи;

R4 є гідроген, гідроксикарбоніл, феніл, амінокарбоніл, моно-або ди(С1-4-алкіл) амінокарбоніл, С1-4-алкілокси С1-4-алкіл, С1-4-алкілоксикарбоніл, N-піролідинілкарбоніл, N-піперидинілкарбоніл, N-гомопіперидинілкарбоніл, С1-4-алкілкарбонілокси С1-4-алкілоксикарбоніл, С1-4-алкілоксикарбоніл С1-4-алкіл, С3-6-циклоалкілкарбонілокси С1-4-алкілоксикарбонілокси-групу або С1-6-алкіл, при потребі, заміщений гідрокси-групою, ціано-групою, аміно­групою, фенілом, моно-або ди(С1-4-алкіл) аміно-групою, або моно-або ди(С1-4-алкіл) амінокарбонілом;

-А-є двовалентним радикалом формули

де m має значення 0 або 1;

Аlk2 є двовалентним радикалом, незалежно вибраним з С1-4-алкілкарбоніл С1-4-алкілу, фенілу; С3-6-циклоалкілкарбонілокси С1-4-алкілоксикарбонілокси-групи; С3-6-циклоалкандіїлу, при потребі, заміщеного одним або більшою кількістю гало-групою, гідрокси-групою, гідроксикарбонілом, гідрокси С1-4-алкілом, С1-4-алкілокси-групою, С1-4-алкілокси С1-4-алкілом, С1-4-алкілоксикарбонілом, С1-4-алкілкарбонілокси С1-4-алкілоксикарбонілокси-групою, С3-6-циклоалкілкарбонілокси С1-4-алкілоксикарбонілокси-групою, фенілом; або С1-4-алкілом, при потребі, заміщеним одним або більшою кількістю гідрокси-групою, гало-групою, аміно-групою, гідроксикарбонілом, гідрокси С1-4-алкілом, С1-4-алкілокси-групою, С1-4-алкілокси С1-4-алкілом, С1-4-алкілоксикарбонілом, С1-4-алкілкарбонілокси С1-4-алкілоксикарбонілокси-групою, С3-6-циклоалкілом, амінокарбонілом, моно-або ди(С1-4-алкіл) амінокарбонілом, або С1-6-алкілом, де С1-6-алкіл разом з атомом карбону, до якого він приєднаний, може формувати С3-6-циклоалкіл;

R6 e гідрогеном, С1-4-алкілом, гало-групою, гідрокси-групою, гідрокси С1-4-алкілом, С1-4-алкілокси-групою, аміно С1-4-алкілом, С1-4-алкілоксикарбонілом, С1-4-алкілкарбонілокси С1-4-алкілоксикарбонілом, аміно-групою, гідроксикарбонілом, амінокарбонілом, моно-або ди(С1-4-алкіл) амінокарбонілом або С3-6-циклоалкілкарбонілокси С1-4-алкілоксикарбонілокси-групою;

R5 є радикалом формули

де n має значення 1 або 2;

р1 має значення 0, та р2 має значення 1 або 2; або р1 має значення 1 або 2, та р2 має значення 0;

X є оксигеном, сульфуром, NR9 або CHNO2;

Υ2 є оксигеном або сульфуром;

R7 є гідрогеном, С1-6-алкілом, С3-6-циклоалкілом, фенілом або фенілметилом;

R8 є С1-6-алкілом, С3-6-циклоалкілом, фенілом або фенілметилом;

R9 є ціано-групою, С1-6-алкілом, С3-6-циклоалкілом, С1-6-алкілоксикарбонілом або амінокарбонілом;

R10 є гідрогеном або С1-6-алкілом;

або R9 та R10 узяті разом із атомом нітрогену, до якого вони приєднані, можуть формувати піролідинілову, піперидинілову, гомопіперидинілову, піперазинілову або морфолінілову групу, при потребі, заміщену С1-4алкілом або С1-4-алкокси-групою;

Q є двовалентним радикалом формули

де, при потребі, один або два атоми гідрогену на тому ж самому або на різних атомах карбону, можуть бути заміщеними С1-4-алкілом, гідрокси-групою або фенілом, або

Q є двовалентним радикалом формули

Термін гало-група, який використовується у попередніх визначеннях, є родовим позначенням для атомів фтору, хлору, брому та йоду; С1-4-алкіл позначає прямий та розгалужений ланцюг насичених гідрокарбонових радикалів, які мають від 1 до 4 атомів карбону, такі як, наприклад, метил, етил, пропіл, бутил, 1-метилетил, 2-метилпропіл та інші їм подібні; С1-6-алкіл, як передбачається, включає С1-4-алкіл та його вищі гомологі, які мають 5 або 6 атомів карбонів, такі як, наприклад, 2-метилбутил, пентил, гексил та інші їм подібні; термін С3-6-циклоалкіл є родовим позначенням циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу та циклогексилу; С1-4-алкеніл позначає прямий та розгалужений ланцюг ненасичених гідрокарбонових радикалів, які мають від 3 до 6 атомів карбону, такі як, наприклад, пропеніл, бутеніл, пентеніл або гексеніл; С1-2-алкандіїл позначає метилен або 1,2-етандіїл; С1-3-алкандіїл позначає прямий та розгалужений ланцюг ненасичених гідрокарбонових радикалів, які мають від 1 до 3 атомів карбону, такі як, наприклад, метилен або 1,2-етандіїл, 1,3-пропандіїл, та їх розгалужені ізомери; С1-5-алкандіїл позначає двовалентний прямий або розгалужений ланцюг насичених гідрокарбонових радикалів, які містять від 1 до 5 атомів карбону, такі як, наприклад, метилен, 1,2-етандіїл, 1,3-пропандіїл, 1,4-бутандіїл, 1,5-пентандіїл, та їх розгалужені ізомери; С1-6-алкандіїл включає С1-5-алкандіїл та його вищі гомологі, які мають 6 атомів карбону, такі як, наприклад, 1,6-гександіїл та інші йому подібні. Термін "CO" стосується карбонільної групи.

Деякими прикладами компоненти R5 є :

Термін "стереохімічні ізомерні форми", який використовується вище, означає всі можливі стереоізомерні форми, в яких можуть існувати сполуки формули (I). Якщо іншого не було обумовлено, хімічні позначення сполук означають суміші всіх можливих стереоізомерних форм, при цьому вказані суміші складають всі діастереомери та енантіомери основних молекулярних структур. Більш того, стереогенні центри можуть мати R-або S-конфігурацію; замінники на двовалентних циклічних (частково) насичених радикалах можуть мати або цис-конфігурацію, або транс-конфігурацію. Сполуки, оточені подвійним зв'язком, можуть мати Ε або Z-стереоізомери на вказаному подвійному зв'язку. Стереохімічно ізомерні форми сполук формули (I), очевидно, охоплюються рамками даного винаходу.

Передбачається, що до складу фармацевтично прийнятних кислотно-адитивних солей, як зазначено вище, входять форми активних нетоксичних кислотно-адитивних солей, які можуть утворювати сполуки формули (I). Фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі можна отримати за допомогою обробки основи такими відповідними кислотами, як неорганічні кислоти, наприклад, галоводневі кислоти, наприклад, хлористоводнева або бромистоводнева; сірчана, азотна, фосфорна та їм подібні кислоти; або органічні кислоти, наприклад, оцтова, пропанова, гідроксиоцтова, молочна, піровиноградна, щавелева (тобто, етандіонова), малонова, сукцинова (тобто, бутадіонова кислота), малеїнова, фумарова, яблучна, винна, лимонна, метансульфокислота, етансульфокислота, бензольна сульфокислота, п-толуолсульфокислота, цикламінова, саліцилова, п-аміносаліцилова, памова та інші їм подібні кислоти.

I навпаки, вказані форми солі можуть бути перетвореними у вільну форму основи шляхом обробки відповідною основою.

Солі четвертинної амонієвої основи сполук формули (I), які використовуються тут, означають, що сполуки формули (I) можна утворювати за допомогою реакції поміж основою нітрогену сполуки формули (I) та відповідним четвертинним агентом, таким як, наприклад, при необхідності заміщений алкілгалоїд, арилгалоїд або алкіларилгалоїд, наприклад, метилйодид або бензилйодид. Iнші реагенти з групами, які легко відщеплюються, також можуть використовуватись, такі як, алкіл трифлуорометансульфонати, алкіл метансульфонати та алкіл п-толуолсульфонати. Сіль четвертинної амонієвої основи має позитивно заряджений нітроген. Фармацевтично прийнятні протиіони включають хлор, бром, йод, трифлуороацетат та ацетат. Отримати протиіон можна, наприклад, використовуючи колонки іонообмінної смоли.

Термін "адитивна сіль", який використовується вище, також включає сольвати, які здатні утворити сполуки формули (I), а також їх солі. Такими сольватами є, наприклад, гідрати, алкоголяти та інші їм подібні.

Форми N-оксидів сполук формули (I), що можна отримати, використовуючи відомі у цій галузі способи, які, як передбачається, включають такі сполуки формули (I), де атом нітрогену у двовалентному радикалі формули окислюється до N-оксиду.

Абсолютна стереохімічна конфігурація деяких сполук формули (I) та їх похідних, яка використовується для їх отримання, експериментально на визначена. У цих випадках, стереохімічно ізомерну форму, яка виділена першою, позначають, як "А", а другу, як "В", без подальшого посилання на фактичну стереохімічну конфігурацію. Проте, вказані "А" та "В" ізомерні форми можуть однозначно характеризуватися за допомогою, наприклад, їх оптичного обернення у випадку, якщо А" та "В" мають енантіомерне відношення. Досвідчений фахівець у цій галузі може визначити абсолютну конфігурацію таких сполук, використовуючи відомі у цій галузі способи, наприклад, дифракцію Х-променів.

Першою групою сполук є сполуки формули (I), у яких -Ζ-Ζ1- є двовалентним радикалом формули (b-1), (b-2), (b-3), (b-4), (b-5), (b-6), (b-7), (b-8), (b-9), (b-10) або (b-11).

Цікавими сполуками є такі сполуки формули (I), у яких застосовуються одне або більша кількість наступних обмежень:

a) -Ζ1-Ζ2- є двовалентним радикалом формули (b-1) або (b-2); або

b) -Ζ1-Ζ2- є двовалентним радикалом формули (b-2), (b-3), (b-4) або (b-5); зокрема, -Ζ1-Ζ2- є двовалентним радикалом формули (b-2) або (b-3), або

c) -Ζ1-Ζ2-є двовалентним радикалом формули (b-3);

d) -a1=a2-а3=а4 - є двовалентним радикалом формули (а-1), (а-2) або (а-4); зокрема, -a1=a2-а3=а4 - є двовалентним радикалом формули (а-1);

e) -А- є двовалентним радикалом формули (с-1) або (с-2);

f) R1, R2 або R3 кожний є незалежно вибраним з гідрогену, С1-6-алкілу, гідрокси-групи або гало-групи;

g) R4 є гідрогеном;

h) Alk1 є С1-2-алкандіїлом, при потребі, заміщеним гідрокси-групою, зокрема, Alk1 є –СН2-;

і) Alk1 є С1-3-алкандіїлом, при потребі, заміщеним гідрокси-групою, зокрема, Alk2 є-(СН2)3- або –СН2-СНОН-СН2-; та/або

j) R6 є гідрогеном фенілметилу.

Особливими сполуками формули (I) є такі сполуки, у яких Ζ1-Z2 є двовалентним радикалом формули -О-СН2-СН2-О-, -a1=a2-а3=а4 - є двовалентним радикалом формули (а-1).

Iншими особливими сполуками формули (I) є такі сполуки, у яких Ζ1-Z2- є двовалентним радикалом формули -O-CH2-O-, -a1=a2-а3=а4 - є двовалентним радикалом формули (а-1).

Кращими сполуками є такі сполуки формули (I), у яких R5 e радикалом формули (d-1), де X є оксигеном, R7 є гідрогеном, a Q є радикалом формули (е-2).

Більш кращими сполуками є такі сполуки формули ()), у яких -a1=a2-а3=а4 - є двовалентним радикалом формули (а-1), (а-2) або (а-4); Ζ1-Z2 - є двовалентним радикалом формули (b-1), (b-2) або (b-4), де R4 є гідрогеном; Alk1 є -СН2-; -А- є двовалентним радикалом формули (с-1) або (с-2); a R5 є радикалом формули (d-1), де X є оксигеном, R7 є гідрогеном, a Q є (е-1), (е-2), (е-5) або (е-7).

іншими більш кращими сполуками є такі сполуки формули (I), у яких -a1=a2-а3=а4- є двовалентним радикалом формули (а-1), (а-2) або (а-4); Ζ1-Z2 - є двовалентним радикалом формули (b-1), (b-2) або (b-4), де R4 є гідрогеном; Alk1 є -СН2-; -А- є двовалентним радикалом формули(с-2), де R6 є гідроксиметилом; a R5 є радикалом формули (d-1), де X є оксигеном, R7 є гідрогеном, a Q є (е-1), (е-2), (е-5) або (е-7).

Ще іншими більш кращими сполуками є такі сполуки формули (I), у яких -a1=a2-а3=а4 - є двовалентним радикалом формули (а-1), (а-2) або (а-4); Ζ1-Z2 - є двовалентним радикалом формули (b-1), (b-2) або (b-4), де R4 є гідрогеном; Alk1 є -СН2-;-А-є двовалентним радикалом формули -СН2-СНОН-CH2-; a R5 є радикалом формули (d-1), де X є оксигеном, R7 є гідрогеном, a Q є (е-1), (е-2), (е-5) або (е-7).

Найкращими сполуками є такі сполуки формули (I), у яких -a1=a2-а3=а4 - є двовалентним радикалом формули (а-1); Ζ1-Z2 є двовалентним радикалом формули (b-3), де Y1 є О, a R4 є гідрогеном; Alk1 є двовалентним радикалом -СН2-; -А- є двовалентним радикалом формули (с-2), де m є цілим 0; a R5 є радикалом формули (d-1), де Q є двовалентним радикалом формули (е-1) або (е-2).

Iншими найкращими сполуками є такі сполуки формули (I), у яких -a1=a2-а3=а4 - є двовалентним радикалом формули (а-1); Ζ1-Z2 є двовалентним радикалом формули (b-3), де Y1 є О, a R4 є гідрогеном; Alk1 є двовалентним радикалом -СН2-; -А- є двовалентним радикалом формули (с-1), де Alk1 є -(СН2)3-; a R5 є радикалом формули (d-1), де Q є двовалентним радикалом формули (е-5) або (е-7).

Сполуками, які мають перевагу, є

1-[1-[(2,3-дигідро[1,4]діоксино[2,3-b]піридин-3-іл)метил]-4-піперидиніл]-2-імідазолідинон;

1-[1-[(2,3-дигідро[1,4]діоксино[2,3-b]піридин-3-іл)метил]-4-піперидиніл]тетрагідро-2(1H)-піримідинон;

1-[3-[[(2,3-дигідро[1,4]діоксино[2,3-b]піридин-3-іл)метил]аміно]пропил]дигідро-2,4(1H,3H)-піримідиндіон; та

1-[3-[[(2,3-дигідро[1,4]діоксино[2,3-b]піридин-3-іл)метил]аміно]пропил]-2,4-імідазолідиндіон, фармацевтично прийнятна кислотно-адитивна сіль, стереохімічно ізомерна форма або форма N-оксиду їх. Зокрема, перевагу мають (S)-стереоізомери наведених вище чотирьох сполук.

Сполуки даного винаходу взагалі можуть бути отримані шляхом реакції алкілування проміжної сполуки формули (III) із проміжною сполукою формули (II), де W є відповідною залишковою групою, такою як, наприклад, гало-група, наприклад, флуоро, хлоро, бромо, йодо, або у деяких випадках W може бути також сульфонілокси-групою, наприклад, метансульфонілокси-групою, бензолсульфонілокси-групою, трифлуорометансульфонілокси-групою та подібними їм хімічно активними залишковими групами. Реакція може бути проведена у нейтральному розчиннику, такому як, наприклад, ацетонітрил або тетрагідрофуран, та, при потребі, у присутності прийнятної основи, такої як, наприклад, натрію карбонат, калію карбонат, оксид кальцію або триетиламін. Перемішування може прискорити швидкість реакції. Реакція взагалі може бути проведеною у діапазоні температур від кімнатної температури до температури кипіння реагуючої суміші та, якщо бажано, реакцію можна проводити у автоклаві при підвищеному тиску.

Сполуки формули (I) можна також отримати за допомогою відновлювального алкілування проміжної сполуки формули (IV), де Alk1' є прямим зв'язком або С1-5-алкандіїлом, після відомих у цій галузі процедур відновлювального алкілування проміжних сполук формули (III).

Вказане відновлювальне алкілування можна виконувати у нейтральному розчиннику, такому як, наприклад, дихлорметан, етанол, толуол або їх суміш та у присутності відновлювального агента, такого як, наприклад, борогідрид, наприклад, натрію борогідрид, натрію ціаноборогідрид або триацетоксиборогідрид. Також може бути зручним використовувати гідроген, як відновлювальний агент, у комбінації із прийнятним каталізатором, таким як, наприклад, паладій на деревному вугіллі, родій на карбоні або платина на деревному вугіллі. У випадку, коли як відновлювальний агент використовують гідроген, можна зручно додати до реагуючої суміші дегідратуючий реагент, такий як, наприклад, алюмінія трет-бутоксид. Для того, щоб запобігти небажаної подальшої гідрогенізації деяких функціональних груп у реагентах, можна вигідно додати до реагуючої суміші відповідну каталітичну отруту, таку як, наприклад, тіофен або хінолін-сульфур. Для підвищення швидкості реакції можна збільшити температуру у діапазоні від кімнатної температури до температури кипіння реагуючої суміші, та при необхідності підвищувати тиск водневого газу.

Як альтернатива, сполуки формули (I) можна також отримати шляхом реакції хлорангідриду формули (V), де Alk1 є С1-5-алкандіїлом або прямим зв'язком, із проміжною сполукою формули (III) при прийнятних умовах реакції.

Вказану реакцію можна виконувати при умовах гідрогенізації із водневим газом у присутності прийнятного каталізатору, такого як, наприклад, паладій на деревному вугіллі, родій на карбоні або платина на деревному вугіллі, у присутності прийнятного розчинника, такого як, наприклад, етилацетат та у присутності магнезії. Для того, щоб запобігти небажаної подальшої гідрогенізації деяких функціональних груп у реагентах, може бути вигідно додати до реагуючої суміші відповідну каталітичну отруту, таку як, наприклад, тіофен або хінолін-сульфур. Для підвищення швидкості реакції можна збільшити температуру у діапазоні від кімнатної температури до температури кипіння реагуючої суміші, та при необхідності підвищувати тиск водневого газу.

Сполуки формули (I-a), визначені як сполуки формули (I), де двовалентний радикал-А-являє собою-NR6-CH2-CH(OH)-CH2-, можна отримати шляхом реакції проміжних сполук формули (VI) із проміжними сполуками формули (VI)) у нейтральному розчиннику, такому як, метанол, та при потребі, у присутності неорганічної основи, такої як натрію карбонат.

Сполуки формули (I) можна надалі отримати за допомогою перетворення сполук формули (I) одну в іншу за допомогою відомих у цій галузі реакцій перетворення групи. Наприклад, сполуки формули (I), де R6 є фенілметил, можуть бути перетвореними у відповідні сполуки формули (I), де R6 є гідрогеном, за допомогою відомих у цій галузі процедур дебензилювання. Вказане дебензилювання може бути виконаним за допомогою відомих у цій галузі процедур, таких як каталітична гідрогенізація з використанням прийнятних каталізаторів, наприклад, платина на деревному вугіллі, паладій на деревному вугіллі, у прийнятному розчиннику, такому як метанол, етанол, 2-пропанол, діетиловий ефір, тетрагідрофуран та інші їм подібні. Крім того, сполуки формули (I), де) R6 є гідрогеном, можуть бути алкільованими використовуючи відомі у цій галузі процедури, такі як, наприклад, відновлювальне N-алкілювання з відповідним альдегідом або кетоном.

Сполуки формули (I) можуть також бути перетвореними у відповідні форми N-оксидів за допомогою відомих у цій галузі процедур, які використовуються для перетворення тривалентного нітрогену у його форму N-оксиду. Вказану реакцію N-окислення можна взагалі виконувати за допомогою реакції вихідного матеріалу формули (I) з прийнятним органічним або неорганічним пероксидом. Прийнятними органічними пероксидами є, наприклад, пероксид гідрогену, пероксиди лужних або лужноземельних металів, наприклад, натрію пероксид, калію пероксид, прийнятні органічні пероксиди можуть вміщувати пероксокислоти, такі як, наприклад, бензол-карбопероксокислота або гало-заміщена бензол-карбопероксокислота, наприклад, 3-хлоробензол-карбопероксокислота, пероксоалканова кислота, наприклад, пероксооцтова кислота, алкілгідропероксиди, наприклад, треяі-бутил гідропероксид. Прийнятними розчинниками є, наприклад, вода, нижчі алканоли, наприклад, етанол та йому подібні, гідрокарбони, наприклад, толуол, кетони, наприклад, 2-бутанон, галогеновані гідрокарбони, наприклад, дихлорметан, та суміші таких розчинників.

Вихідні матеріали та деякі з проміжних сполук є відомими сполуками та комерційно доступними або можуть бути отриманими у відповідності з загальноприйнятими процедурами добре відомими у цій галузі. Наприклад, деякі з проміжних сполук формули (III) можна отримати так, як описано у Прикладах А.4 та А.5 Міжнародної заявки WO-99/29687.

Сполуки формули (I) та деякі проміжні сполуки можуть мати один або більшу кількість стереогенних центрів у своїх структурах, існувати у R-або S-конфігурації, такі як, наприклад, атом карбону, який є основою для замінника R4 та атом карбону, зв'язаний із компонентом-Alk1-A-R5-.

Сполуки формули (I), які отримують за допомогою описаних вище способів, можуть бути синтезованими у вигляді рацемічної суміші енантіомерів, які може бути відділеними один від одного за допомогою відомих у цій галузі процедур розкладу. Рацемічні сполуки формули (I) можуть бути перетвореними у відповідні форми діастереомерних солей за допомогою реакції із прийнятною хіральною кислотою. Вказані форми діастереомерних солей надалі розділюють, наприклад, за допомогою відбірної або фракційної кристалізації, та енантіомери вивільняють за допомогою луги. Альтернативний спосіб розділення енантіормерних сполук формули (I) включає рідинну хроматографію використовуючи стаціонарну хіральну фазу. Вказані чисті стереохімічно ізомерні форми можуть також бути отримані як похідні відповідних чистих стереохімічно ізомерних форм прийнятних вихідних матеріалів, за умовою, що реакцію проводять стереоспецифічно. Переважно, якщо специфічний стереоізомер є бажаним, вказана сполука може бути синтезованою за допомогою стереоспецифічних способів отримання. У цих способах переважно застосовуються енантіомерно чисті вихідні матеріали.

Сполуки формули(I), форми N-оксидів, фармацевтично прийнятні солі та їх стереоізомери) форми мають прийнятні властивості релаксації дна шлунку, що доводиться у фармакологічному прикладі С-1, тест "Вимірювання шлункового тонусу за допомогою електронного баростату у собак при свідомості".

Окрім того, сполуки даного винаходу мають додаткові сприятливі фармакологічні властивості, які полягають у тому, що вони мають малу судинозвужувальну активність або зовсім її не мають, що доводиться у фармакологічному прикладі С-2, "Судинозвужувальна активність на базилярній артерії". Судинозвужувальна активність може привести до небажаних побічних ефектів, таких як коронарні ефекти, які можуть викликати біль у грудях. Додатково, сполуки даного винаходу інші сприятливі фармакокінетичні властивості, у яких вони мають швидкий початок та короткий час дії, при відсутності будь-якого з CYP450 2D6 або 3А4 опосередкованого метаболізму.

Під час прийому їжі шлунок, тобто проксимальна частина шлунку, розслаблюється та забезпечує функцію "резервуару". Відомо, пацієнти, які мають порушену або послаблену адаптивну релаксацію дна шлунку, під час прийому їжі стають надчутливими до розтягання шлунку та демонструють диспепсичні симптоми. Тому, припускають, що сполуки, які здатні нормалізувати або відновити порушену акомодацію дна шлунку, є корисними для надання допомоги пацієнтам, які страждають від вказаних диспепсичних симптомів.

Завдяки можливості сполук даного винаходу розслабляти дно шлунку, вказані сполуки є корисними для лікування станів, пов'язаних із утрудненою або послабленою релаксацією дна шлунку, такими як, наприклад, диспепсія, відчуття швидкого насичення, вздуття та анорексія.

Диспепсію описують як порушення моторної функції. Симптоми можуть проявлятися у затриманні звільнення шлунку від їжі або у послабленої релаксації дна шлунку у відповідь на надходження їжі. Теплокровні тварини, включаючи людей (яких взагалі називають тут пацієнтами), що страждають від диспепсичних симптомів у результаті затримання звільнення шлунку звичайно мають нормальну релаксацію дна шлунку та можуть полегшувати свої диспепсичні симптоми за допомогою введення прокінетичного агенту, такого як, наприклад, цисаприд. Пацієнти можуть мати диспепсичні симптоми навіть якщо їх не турбуюе затримання звільнення шлунку. їх симптоми можуть бути результатом надмірного скорочення дна шлунку або його гіперчутливостю, що проявляється у зменшеної піддатливості та порушеннями адаптивної релаксації дна шлунку. Надмірне скорочення дна шлунку проявляється у ' зменшеної піддатливості шлунку. "Піддатливість шлунку" може виражатися, як співвідношення об'єму шлунку до тиску, який справляють стінки шлунку. Піддатливість шлунку пов'язана із тонусом шлунку, який є результатом тонічного скорочення м'язових волокон проксимальної частини шлунку. Ця проксимальна частина шлунку, проявляючи регульоване тонічне скорочення (шлунковий тонус), виконує резервуарну функцію шлунку.

Пацієнти, які страждають від відчуття швидкого насичення, не можуть споживати нормальні об'єми їжі, тому що вони відчувають насичення до того, як вони здатні спожити вказаний нормальний об'єм їжі. Звичайно, коли суб'єкт починає їсти, шлунок рефлекторно релаксується, тобто шлунок розслаблюється для того, щоб прийняти їжу, яку ковтає суб'єкт. Проте ця адаптивна релаксація стає неможливою, коли піддатливість шлунку утруднена, що проявляється у послабленні релаксації дна шлунку.

Завдяки корисності сполук формули (I), виявляється, що даний винахід також забезпечує спосіб лікування теплокровних тварин, включаючи людей (яких взагалі називають тут пацієнтами), які страждають від послабленої релаксації дна шлунку при ковтанні їжі. Як наслідок, спосіб лікування забезпечує полегшення пацієнтам, які страждають від станів, таких як, наприклад, диспепсія, відчуття швидкого насичення, вздуття шлунку та анорексія.

Таким чином, забезпечується застосування сполуки формули (I) як медичного препарату, та, принаймні, застосування сполуки формули (I) для виробництва медикаментів, призначених для лікування станів, включаючи послаблену релаксацію дна шлунку при прийнятті їжі. Передбачаються обидва лікування-профілактичне та терапевтичне.

Симптоми послабленої релаксації дна шлунку можуть також виникати як наслідок споживання хімічних речовин, наприклад, Селективних !нгібіторів Поглинання Серетоніну (СІПС), таких як, флуоксетин, пароксетин, флувоксамін, циталопрам та сертралін.

Для отримання фармацевтичних композицій даного винаходу ефективну кількість окремої сполуки у вигляді основи або кислотно-адитивної солі, як активний інгредієнт, з'єднують у ретельно перемішану суміш із фармацевтично прийнятним носієм, причому носій може бути вибраним у дуже широкому діапазоні в залежності від форми препарату, бажаної для введення. Ці фармацевтичні композиції є бажаними у формі одиниць дозування, прийнятної, переважно для введення перорально, ректально або шляхом парентеральної ін'єкції. Наприклад, при отриманні композицій у формі пероральної дози, може використовуватися будь-яке звичайне середовище, таке як, наприклад, вода, гліколі, олії, спирти та інші їм подібні у випадку рідких пероральних препаратів, таких як суспензії, сиропи, еліксири та розчини, або тверді носії, такі як крохмалі, цукрі, каолін, люмбриканти, агенти, що зв'язують, агенти, що розщеплюють, та їм подібні, у випадку порошків, пілюль, капсул та таблеток. У зв'язку з тим, що таблетки та капсули дуже легко приймати, вони є дуже вигідною пероральною формою одиниць дозування у випадку очевидного застосування твердих фармацевтичних носіїв. Для парентеральних композицій носій звичайно містить стерильну воду, принаймні, вона складає більшу частину, хоч можуть включатися і інші інгредієнти, наприклад, для полегшення розчинності. Розчини, призначені для ін'єкцій, наприклад, можуть бути отримані так, що носій містить розчин солі, розчин глюкози або суміш розчинів солі та глюкози. Суспензії, призначені для ін'єкцій, можуть бути також отримані так, що в них можуть застосовуватися прийнятні рідкі носії, суспендуючи агенти та інші їм подібні. У композиціях, призначених для підшкірного введення, носій необов'язково містить агент, який поліпшує проникнення, та/або прийнятний агент, що зволожує, при необхідності пов'язаний з прийнятними добавками будь-якого характеру у незначній кількості, при цьому додатки не повинні мати значний шкідливий вплив на шкіру. Вказані додатки можуть полегшувати введення через шкіру та/або допомагати при отриманні бажаних композицій. Ці композиції можуть вводитися різними шляхами, наприклад, як трансдермальний пластир, як мазь. Кислотно-адитивні солі формули (I) завдяки підвищеної розчинності у воді у порівнянні із відповідною формою основи, є очевидно більш прийнятними для отримання водних композицій.

Особливо вигідно формувати вищезазначені фармацевтичні композиції у формі одиниць дозування для легкого введення та однорідності дозувань. Форми одиниць дозування, які використовуються у цьому опису та у формулі стосуються фізично дискретних одиниць, прийнятних для одиниць дозування, кожна одиниця яких містить заздалегідь визначену кількість активного інгредієнту, розрахованого для отримання бажаного терапевтичного ефекту у зв'язку із потрібним фармацевтичним носієм. Прикладами таких форм одиниць дозування є таблетки (включаючи жорсткі таблетки та таблетки з покриттям), капсули, пігулки, пакетики з порошком, облатки, розчини або суспензії для ін'єкцій, лікарські форми із дозуванням у чайних або столових ложках та їм подібні, та однотипні комбінації їх.

Фармацевтичні композиції для перорального введення можуть мати форми твердих форм дозування, наприклад, таблеток (обидві форми-таблетки тільки для ковтання та таблетки, які можна жувати), капсули або желейні капсули, виготовлені звичайними способами із фармацевтично прийнятними наповнювачами, такими як, зв'язувальні агенти (наприклад, пептизований кукурудзяний крохмаль, полівінілпіролідон або гідроксипропилметилцелюлоза), наповнювачі (наприклад, лактоза, мікрокристалічна целюлоза або кальцію фосфат), змащувальні агенти (наприклад, магнію стеарат, тальк або двооксид кремнію, розщеплювальні агенти (наприклад, картопляний крохмаль або натрію крохмалю гліколят), зволожувальні агенти (наприклад, натрію лаурил фосфат). Таблетки можуть бути покритими за допомогою способів добре відомих у цій галузі.

Рідкі препарати для перорального введення можуть мати форми, наприклад, розчинів, сиропів або суспензій, або вони можуть бути у вигляді сухого порошку, який розчиняють водою або іншим прийнятним розчинником перед застосуванням. Такі рідкі препарати можна отримувати за допомогою загальних способів, при необхідності із фармацевтично прийнятними додатками такими, як суспендуючі агенти (наприклад, сироп сорбітолу, метилцелюлоза, гідроксипропил метилцелюлоза або гідрогеновані харчові жири), емульгуючи агенти (наприклад, лецитин або акакіа), неводні розчинники (наприклад, мигдалева олія, масляні складні ефіри або етиловий спирт), та консерванти (наприклад, метил або пропіл п-гідроксибензоати або сорбінова кислота).

Фармацевтично прийнятні підсолоджувальні агенти переважно містять принаймні один сильний підсолоджувальний агент, такий як сахарин, натрію або кальцію сахарин, аспартам, ацесульфам калію, натрію цикломат, алітам, дигідроалконовий підсолоджувальний агент, монелін, стевіозид, цукролоза (4,1',6'-трихлоро-4,1',6'-тридеоксизалактоцукроза), переважно сахарин, натрію або кальцію сахарин, та необов'язково велику кількість підсолоджувальних агентів, таких як, сорбитол, манітол, фруктоза, цукроза, мальтоза, ізомальтоза, глюкоза, сироп гідрогенованої глюкози, ксилітол, карамель або мед.

Сильні підсолоджувальні агенти звичайно застосовують у малих концентраціях. Наприклад, у випадку застосування натрію сахарину, концентрація може бути у діапазоні від 0.04% до 0.1% (за масою), розраховуючи від загального об'єму кінцевої композиції, та переважно складає приблизно 0.06% у складах з малими дозами та приблизно 0.08% у складах з великими дозами його. Більшість підсолоджувальних агентів може ефективно використовуватися у великої кількості у діапазоні від приблизно 10% до приблизно 35%, переважно приблизно від 10% до 15% (за масою).

Фармацевтично прийнятними ароматизаторами, які можуть маскувати неприємний смак інгредієнтів у складах з малими дозами, є переважно фруктові ароматизатори, такі як, вишневий, малиновий, чорної смородини та полуничний ароматизатор. Комбінація двох ароматизаторів може на виході дати дуже хороші результати. У складах з великими дозами можуть бути потрібні сильні ароматизатори, такі як, "Карамельно-Шоколадний" ароматизатор, "Сильний М'ятний" ароматизатор, ароматизатор "Фантазія" або інші їм подібні фармацевтично прийнятні сильні ароматизатори. Кожний ароматизатор може бути присутнім у кінцевої композиції з концентрацією у діапазоні від 0.05% до 1% (за масою). Переважно використовують комбінації вказаних сильних ароматизаторів. Переважно ароматизатор використовують так, щоб не піддавати будь-яким змінам або не втратити смак або колір в умовах кислого середовища складу.

Сполуки даного винаходу можуть також бути сформованими як основний склад препаратів. Такі рецептури тривалої дії можуть бути введеними шляхом імплантації (наприклад, підшкірно або внутрішньом'язово) або шляхом внутрішньом'язової ін'єкції. Таким чином, наприклад, сполуки можуть складатися з прийнятних полімерних або гідрофобних матеріалів (наприклад, як емульсія у прийнятній олії) або з іонообмінних смол, або як не повністю розчинні похідні сполуки, наприклад, як не повністю розчинна сіль.

Сполуки даного винаходу може бути сформованими для парентерального введення шляхом ін'єкції, зручно за допомогою внутрішньовенної, внутрішньом'язової або підшкірної ін'єкції, наприклад, шляхом болюсної ін'єкції або безперервної внутрішньовенної ін'єкції. Склади для ін'єкції можуть бути представленими у формі одиниць дозування, наприклад, у ампулах або у багатодозових контейнерах, з доданими консервантами. Композиції можуть приймати такі форми, як суспензії, розчини або емульсії у олійному або водному розчиннику та можуть містити складні агенти, такі як агенти, які ізотонують, суспендують, стабілізують та/або диспергують. Як альтернатива, активний інгредієнт може бути у вигляді порошку для змішування перед використанням з прийнятним розчинником, наприклад, зі стерильною апірогенною водою.

Сполуки даного винаходу можуть бути сформовані у ректальних композиціях, таких як, супозиторії або ретенційні клізми, наприклад, такі, що містять загальні супозиторні основи, такі як масло какао або інші гліцериди.

Для інтраназального введення сполуки даного винаходу можуть використовуватися, наприклад, як рідкі спреї, як порошки або у вигляді крапель.

Композиції даного винаходу при необхідності можуть включати агенти, які запобігають утворенню газів у кишечнику, такі як сіметикон, альфа-Д-галактозидаза та їм подібні.

Взагалі розраховують так, що терапевтично ефективна кількість буде від приблизно 0.001мг/кг до приблизно 2мг/кг ваги тіла, переважно від приблизно 0.02мг/кг до приблизно 0.5мг/кг ваги тіла. Спосіб лікування може також включати введення активного інгредієнту з режимом введення від двох до. чотирьох прийомів на добу.

Експериментальна частина

У нижчеописаних процедурах використовують такі скорочення: "ACN" для позначення ацетонітрилу, "THF" для позначення тетрагідрофурану, "DCM" для позначення дихлорметану, та "МIК" для позначення метил ізобутил кетону.

Для позначення деяких хімічних з'єднань використовують хімічну формулу, наприклад, СН2О2 для дихлорметану, СН3ОН для метанолу, NH3 для аміаку, НСl для соляної кислоти, NaOH для гідроксиду натрію та Na2СО3 для карбонату натрію.

Стереохімічну ізомерну форму, у тих випадках, коли и виділяють першою, позначають -"А", другу позначають -"В", без подальшого посилання на фактичну стереохімічну формулу.

А. Отримання проміжних сполук

Приклад А.1

Метансульфоніл хлорид (0.012моль) у DCM (6мл) додавали по краплях до суміші, охолодженій у ванні зі льодом, 2,3 дигідро-1, 4-діоксино [2,3-b] піридин-3-метанол (0.008 моль) та триетиламіну (0.016 моль) у DCM (26мл) та суміш перемішували при температурі 5° С протягом 1 години. Суміш фільтрували, фільтрат промивали водою та екстрагували. Органічний шар висушували, фільтрували та випаровували до повністю сухого залишку. Продукт використовували без подальшого очищення, на виході отримали 2.17г (±)-2,3-дигідро-1,4-діоксино[2,3-b]піридин-3-метанолметансульфонату (складний ефір) (проміжна сполука 1).

Приклад А.2

а) Суміш 2,3-дигідро-3-[(фенілметокси)метил]-1,4-діоксино[2,3-b]піридину (0.0638 моль) у СН3ОН (250мл) гідрогенували з палладієм на карбоні (10%, 2г), як каталізатором. Після поглинання гідрогену (1екв.), каталізатор фільтрували, та фільтрат випаровували. Цю фракцію очищували за допомогою рідинної хроматографії високого тиску (очищувач: 60/40 етанол/метанолу; колонка: Chiratpak AD 20мкм). Дві фракції відбирали, і розчинник випаровували, що дало на виході 4.06г (S)-2,3-дигідро-1,4-діоксино[2,3-b]піридин-3-метанолу (проміжна сполука 2-а) ([a]D20 =-34.33°; С=25.34мг/5мл у метанолі) та 3.81г (R)-2,3-дигідро-1,4-діоксино [2,3-b]-піридин-3-метанолу (проміжна сполука 2-b) ([a]D20=+32.74°; С=22.60мг/5мл у метанолі).

b) Суміш проміжної сполуки (2-а) (0.023 моль) та триетиламіну (0.046 моль) у DCM (40мл) перемішували при температурі 0°С Суміш метансульфоніл хлориду (0.035 моль) у DCM (10мл) додавали по краплях. Суміш перемішували на ванні зі льодом протягом 2 годин, а потім промивали сумішшю H2O/NaCl· Органічний шар висушували, фільтрували, і розчинник випаровували. Залишок (олія) затвердів у DIPE. Осад фільтрували та висушували, що дало на виході 5г (S)-2,3-дигідро-1,4-діоксино[2,3-b]піридин-3-метанол метансульфонату (складний ефір) (проміжна сполука 3) ([a]D20=-27.89°; С=25.10мг/5мл у метанолі; температура плавлення 136°С).

Приклад А.3

а) Реакція під атмосферою нітрогену. NaH 60% (0.4725 моль) перемішували DCM (225мл). 2,3-Піридиндіол (0.225 моль) додавали частинами, та суміш перемішували протягом 30 хвилин при кімнатній температурі. Реакційну суміш охолоджували у розчині крижаної води та 1,1-дихлоро-2-метокси-2-оксо-етил (1.125 моль) додавали по краплях. Отриману у результаті реакційну суміш перемішували протягом 5 годин при температурі 95°С, потім перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Охолоджену неочищену реакційну суміш обробляли водою, фільтрували крізь целіт та екстрагували з етилацетатом. Відділений органічний шар висушували, фільтрували, і розчинник випаровували. Залишок очищували за допомогою хроматографії з низькою відкритою колонкою на силікагелі (очищувач: DCM). Бажані фракції відбирали, і розчинник випаровували, що дало на виході 4.13г (+)-метил-1,3-діоксоло[4,5-b]піридин-2-карбоксилату (проміжна сполука 4).

b) Реакція під атмосферою нітрогену. Розчин проміжної сполуки (4) (0.042 моль) у THF (48мл) додавали по краплях до LiAH4 (1Мін THF) (0.0466 моль) та охолоджували розчином крижаної води. Отриману у результаті реакційну суміш перемішували протягом однієї години при кімнатній температурі. Реакційну суміш обережно обробляли розчином. 10% NH4O, та отримана у результаті суміш розбавлювали водою і етилацетатом. Реакційну суміш фільтрували крізь целіт, і фільтрат екстрагували. Відділений органічний шар висушували, фільтрували, і розчинник випаровували. Залишок промивали DCM, фільтрували та висушували, що дало на виході 2.78г (±)-1,3-діоксоло [4,5-b]піридин-2-метанолу (проміжна сполука 5).

c) Розчин проміжної сполуки (5) (0.018 моль) та триетиламіну (0.036 моль) у DCM (80мл) перемішували та охолоджували розчином крижаної води. Метансульфоніл хлорид (0.027 моль) додавали по краплях, а отриману у результаті реакційну суміш перемішували протягом однієї години з охолодженням на ванні зі льодом. Неочищену реакційну суміш промивали водою, соляним розчином, потім екстрагували. Відділений органічний шар висушували, фільтрували, і розчинник випаровували, що дало на виході 4.2г (±)-1,3-діоксоло [4,5-b]піридин-2-метанол метансульфонату (складний ефір) (проміжна сполука 6).

Приклад А.4

а) Під атмосферою нітрогену. 2-пропен-1-ол (0.002 моль) додавали по краплях до перемішаної суміші NaH 60% (0.002 моль) у DME (5мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хвилин. Розчин 3-(метоксиметокси)-4-хлоропіридину (0.0017 моль) у DME (5мл) додавали по краплях. Отриману у результаті суміш перемішували при нагріванні з оберненим охолодженням протягом ночі. Суміш була промивали водою і екстрагували з етилацетатом. Органічний шар висушували, фільтрували та випаровували до повністю сухого залишку. Залишок очищували за допомогою хроматографії з відкритою колонкою (очищувач: 3/2 гексан/етилацетат; СН2СІ2/2-пропанон 90/10; СH2Сl2/МеОН 96/4). Фракції продукту відбирали, і розчинник випаровували, що дало на виході 0.18г 3-(метоксиметокси)-4-(2-пропенілокси)піридину (проміжна сполука 7).

b) Бромін (0.00092 моль) додавали по краплях до розчину проміжної сполуки (7) (0.00092 моль) у DCM (2мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хвилин. Суміш виливали у насичений розчин NaHCO3 з декількома краплями 10% розчину Na2SO4. Цю суміш екстрагували. Органічний шар висушували над Na2SO4, фільтрували та випаровували до повністю сухого залишку, що дало на виході 0.32г (±)-4-(2,3-дибромопропокси)-3-(метоксиметокси) піридину (проміжна сполука 8).

c) Суміш проміжної сполуки (8) (0.0248 моль), НСl (35.42мл) та етанолу (40мл) перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційна суміш концентрували під вакуумом. Концентрат охолоджували на розчині крижаної води. Суміш нейтралізували насиченим розчином NaHCO3 та екстрагували з етилацетатом. Органічний шар висушували, фільтрували та випаровували до повністю сухого залишку. Залишок очищували за допомогою хроматографії з відкритою колонкою (очищувач: СН2О2; СН2Сl2/МеОН (98/2,96/4 та 90/10)). Чисті фракції відбирали, і розчинник випаровували, що дало на виході 4.27г (±)-4-(2,3-дибромопропокси)-3-піридинолу (проміжна сполука 9).

d) Розчин проміжної сполуки (9) (0.0097 моль) в етанолі (50мл) перемішували та нагрівали з оберненим охолодженням протягом ночі. NaНСО3 (0.0097 моль) додавали, а отриману у результаті реакційну суміш перемішували та нагрівали з оберненим охолодженням протягом ночі. Розчинник випаровували. Залишок промивали водою та екстрагували з DCM. Органічний шар висушували, фільтрували, і розчинник випаровували. Залишок очищували за допомогою хроматографії з відкритою колонкою (очищувач: етилацетат/гексан (3/2)). Чисті фракції відбирали, і розчинник випаровували, що дало на виході 1.51г (±)-3-(бромометил)-2,3-дигідро-1,4-діоксино [2,3-с]піридину (проміжна сполука 10).

Приклад А.5

а) Суміш 2,2 диметил-1,3-пропандіаміну (0.22 моль) та 2-пропен-нітрилу (0.22 моль) в етанолі (250мл) перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник випаровували. Суміш 2,2-диметил-1,3-пропандіаміну (0.28 моль) та 2-пропеннітрилу (0.28 моль) в етанолі (250мл) перемішували протягом однієї години при кімнатній температурі. Розчинник випаровували. Залишки об'єднували. Цю фракцію очищували за допомогою дистиляції, що дало на виході 27.2г 3-[(3-аміно-2,2-диметил-пропіл)аміно]пропаннітрилу (проміжну сполуку 11).

b) Суміш проміжної сполуки (11) (0.16 моль) та 1,1'-карбонілбіс-1Н-імідазолу (0.16 моль) у THF (500мл) перемішували та нагрівали з оберненим охолодженням протягом ночі. Осад фільтрували та висушували, що дало на виході 26.7г гексагідро-5,5-диметил-2-оксо-1-піримідинілпропаннітрилу (проміжна сполука 12, температура плавлення 190° С).

c) Суміш проміжної сполуки (12) (0.12 моль) у CH3OH/NH3 (400мл) гідрогенували з нікелем Ренея (Raney) (3.0г), як каталізатором. Після поглинання гідрогену (2екв.), каталізатор фільтрували, і фільтрат випаровували, що дало на виході продукт у вигляді твердої речовини 21.2г 1-(3-амінопропіл) тетрагідро-5,5-диметил-2(1H)-піримідинону (проміжна сполука 13).

Приклад А. 6

a) Суміш 4-аміно-1-(фенілметил)-4-піперидинметанол (0.0182 моль) та 2-пропеннітрилу (0.0304 моль) в етанолі (80мл) перемішували та нагрівали з оберненим охолодженням протягом двох днів. Додавали 2-пропеннітрил (2мл). Суміш перемішували та нагрівали з оберненим охолодженням протягом 5 годин. Знову додавали 2-пропеннітрил (2мл). Суміш перемішували та нагрівали з оберненим охолодженням протягом ночі. Розчинник випаровували. Залишок очищували за допомогою силікагеля на скляному фільтрі (очищувач: СН2О2/(CH3OH/NH3) 95/5). Бажані фракції відбирали, і розчинник випаровували, що дало на виході 3-[[4-(гідроксиметил)-1-(фенілметил)-4-піперидиніл]аміно]-пропаннітрил (проміжна сполука 14).

b) Суміш проміжної сполуки (14) (0.0159 моль) у метанолі, насичену NH3 (150мл), гідрогенували при температурі 14°С нікелем Ренея (Raney) (1/2 ложка), як каталізатором. Після поглинання гідрогену (2екв.), каталізатор фільтрували, і фільтрат випаровували, що дало на виході 3.8г 4-[(3-амінопропіл)аміно]-1-(фенілметил)-4-піперидинметанолу (проміжна сполука 15).

c) 1,1'-Карбонілбіс-1H-імідазол (0.0149 моль) додавали до суміші проміжної сполуки (15) (0.0137 моль) у THF (40мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Осад фільтрували, кристалізували з ACN, фільтрували, промивали ACN та DIPE, а потім висушували, що дало на виході 2.05г тетрагідро-1-[4-(гидрокси-метил)-1-(фенілметил)-4-піперидиніл]-2(1H)-піримідинон (проміжну сполуку 16, температура плавлення 210° С).

d) Суміш проміжної сполуки (16) (0.0059 моль) у метанолі (100мл) гідрогенували з палладієм на карбоні (1г), як каталізатором. Після поглинання гідрогену (1екв.), каталізатор був відфільтровували, фільтрат випаровували і кристалізували з ACN, що дало на виході 0.6г тетрагідро-1-[4-(гідроксиметил)-4-піперидиніл]-2(1H)-піримідинон (проміжна сполука 17, температура плавлення 162°С).

Приклад А.7

Розчин реакційної суміші 1-(2-пропеніл)-2,4-імідазолідиндіону (0.036 моль) і 3-хлоробензолкарбо пероксокислоти (0.043 моль, 70.75%) у DCM (25мл) перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі. Додавали водний розчин бісульфіту, і суміш перемішували протягом 10 хвилин. Додавали №2СОз, і цю суміш екстрагували з DCM. Відділений органічний шар висушували, фільтрували і випаровували розчинник, що дало на виході 5г (+)-1-(епоксиметил)-2,4-імідазолідиндіону (проміжна сполука 18).

Приклад А.8

а) Реакцію виконували під потоком нітрогену. Суміш 2-хлоро-3-піридинол хлоргідрату (1:1) (1.760 моль) у DCM (1000мл) додавали по краплях протягом 30 хвилинах до суміші 60% Na (1.934 моль) у DCM (1200мл) (температура нижче за 27°С). Реакційну суміш перемішували протягом 30 хвилин. По краплях додавали (хлорометил)-оксиран (3.530 моль) у диметилформаміді (1200мл) протягом більш ніж 30 хвилин. Реакційну суміш перемішували протягом 9 годин при температурі 60°С Суміш охолоджували.

Вода додавали по краплях на крижаній бані. Суміш екстрагували з DCM. Органічний шар був висушували, фільтрували, і розчинник випаровували. Петролейний ефір додавали до залишку, потім фільтрували (3 рази). Цю фракцію об'єднували з аналогічно отриманими фракціями, потім очищували за допомогою рідинної хроматографії високого тиску на силікагелі (очищувач: етилацетат/гексан (50/50)). Бажані фракції відбирали, і розчинник випаровували, що дало на виході 635г 2-хлоро-3-(епоксиметокси)-піридин (проміжна сполука 19).

b) Суміш THF (915мл), бензолметанолу (2.96 моль) та NaOH (2.36 міль) перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин (охолодження було потрібно, щоб зберегти температуру нижче за 25°С). Додавали проміжну сполуку (19) (1.97 моль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 днів. Вода додавали по краплях (потрібне охолодження) і суміш екстрагували з етилацетатом. Органічний шар висушували, фільтрували, і розчинник випаровували. Залишок об'єднували з аналогічно отриманою фракцією, потім очищували за допомогою рідинної хроматографії високого тиску на силікагелі (очищувач: етилацетат/гексан (60/40)). Бажані фракції відбирали, і розчинник випаровували, що дало на виході 38% 1-[(2-хлоро-3-піридиніл) окси]-3-[(3Z)-3,5-гексадієнілокси] 2-пропанолу (проміжна сполука 20).

c) Суміш проміжної сполуки (20) (0.034 моль) та Реагент Лавессона (Lawesson) (0.051 моль) у толуолі (750мл) перемішували та нагрівали з оберненим охолодженням протягом 16 годин. Розчинник випаровували, і залишок очищували за допомогою хроматографії з низькою відкритою колонкою на силікагелі (очищувач: СH2Сl2/2-пропанон (100/0; 90/10)). Бажані фракції відбирали, і розчинник випаровували. Залишок очищували за допомогою колонкової флеш-хроматографії на силікагелі (очищувач: гексан/2-пропанон (95/5; 90/10)). Бажані фракції відбирали, і розчинник випаровували, що дало на виході 2.3г 2,3-дигідро-3 [(фенілметокси)метил]-[1,4]оксатіїно[3,2-b] піридину (проміжна сполука 21).

d) Суміш проміжної сполуки (21) (0.00732 моль) та FeCl3 (2.37г) у DCM (100мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Додавали FeCl3 (2.37г), і суміш перемішували протягом більш ніж 16 годин. Реакційну суміш перетворювали в основу за допомогою NH4OH (насиченого) та фільтрували крізь целіт. Органічний шар висушували, фільтрували, та розчинник випаровували. Залишок очищували за допомогою хроматографії з низькою колонкою на силікагелі (очищувач: СН2СІ2/2-пропанон (95/5)). Бажані фракції відбирали, і розчинник випаровували, що дало на виході 0.93г 2,3-дигідро[1,4]оксатіїно[3,2-b]піридин-3-метанолу (проміжна сполука 22).

e) Метансульфоніл хлорид (0.0076 моль) повільно додавали до суміші проміжної сполуки (22) (0.0051 моль) та триетиламіну (0.0102 моль) у DCM (50мл) при температурі 0°С Суміш перемішували при температурі 0°С протягом 2 годин. Додавали воду. Органічний шар висушували, фільтрували, і розчинник випаровували, що дало на виході 1.16г 2,3-дигідро[1,4]оксатіїно[3,2-b]піридин-3-метанол, метансульфонату (складний ефір) (проміжна сполука 23).

Приклад А. 9

a) Суміш 60% NaH (0.051 моль) у THF (20мл) перемішували при температурі 0° С. Розчин 3-гідрокси-2-піридинкарбоксоальдегіду (0.034 моль) у THF (75мл) додавали по краплях при температурі 0°С. Реакційну суміш перемішували протягом однієї години при кімнатній температурі. Порціями додавали розчин 2-(діетоксифосфоніл)-2-пропенової кислоти, етиловий ефір (0.041 моль) у THF (75мл) при температурі 0°С Реакційну суміш перемішували протягом 24 годин при кімнатній температурі, потім перемішували та нагрівали з оберненим охолодженням протягом 4 годин, потім перемішували протягом 24 годин при кімнатній температурі. Додавали 10% водний розчин NH4СІ, і суміш екстрагували з DCM. Відділений органічний шар висушували, фільтрували і розчинник випаровували. Залишок очищували за допомогою хроматографії з низькою відкритою колонкою на силікагелі. Бажані фракції відбирали, і розчинник випаровували, що дало на виході 0.56г 2Н-пірано[3,2-b]піридин-3-карбонову кислоту, етиловий ефір (проміжна сполука 24).

b) Розчин проміжної сполуки (24) (0.0032 моль) у метанолі (сухому) (2мл) та тетрагідрофурані (сухому) (16мл) перемішували при температурі 0°С Порціями додавали NaBH4 (0.0128 моль) при температурі 0°С Реакційну суміш перемішували протягом 5 годин при кімнатній температурі. Додавали 10% розчин NH4O, і цю суміш екстрагували з DCM. Відділений органічний шар висушували, фільтрували і розчинник випаровували, що дало на виході 0.45г 2Н-пірано[3,2-b]піридин-3-метанол (проміжна сполука 25).

c) Суміш проміжної сполуки (25) (0.0027 моль) у метанолі (20мл) гідрогенували протягом 24 годин при кімнатній температурі з палладієм на карбоні (0.04г), як каталізатором. Після поглинання гідрогену (1екв.), каталізатор відфільтровували, і фільтрат випаровували, що дало на виході 0.35г 3,4-дигідро-2Н-пірано[3,2-b]піридин-3-метанолу (проміжна сполука 26).

d) Розчин проміжної сполуки (26) (0.002 моль) у DCM (10мл) перемішували при температурі 0°С Додавали триетиламін (0.0024 моль) та метансульфоніл хлорид (0.0024 моль) в 0°С, і отриману у результаті реакційну суміш перемішували протягом 3 годин при кімнатній температурі. Додавали насичений водний розчин NaНСО3. Органічний шар відділяли, висушували, фільтрували, і розчинник випаровували, що дало на виході 0.49г 3,4-дигідро-2Н-пірано[3,2b]піридин-3-метанол, метансульфонат (складний ефір) (проміжна сполука 27).

Приклад А. 10

a) До розчину 2-хлоро-3-піридинаміну (0.0465 моль) у THF (45мл) при температурі- 78°С під потоком N2, додавали по краплях діізопропіламін літію (0.0513 моль, 2М). Суміші дозволяли нагрітися до температури 0°С, та перемішували протягом 1 години, а потім охолоджували до температури 78°С. Потім додавали йодометан (0.0582 моль), та реакційної суміші дозволяли нагріватися до кімнатної температури, та перемішували протягом 16 годин. Додавали насичений розчин NH4Cl, і суміш екстрагували з етилацетатом. Відділений органічний шар висушували, фільтрували, і розчинник випаровували. Залишок очищували за допомогою хроматографії з низькою відкритою колонкою на силікагелі (очищувач: 80/20 етилацетат/гексан). Фракції продукту відбирали, і розчинник випаровували, що дало на виході 5.91г 2-хлоро-N-метил-3-піридинаміну (проміжну сполуку 28).

b) До розчину проміжної сполуки (28) (0.031 моль) у THF (50мл) під потоком нітрогену при температурі-78°С, повільно додавали діізопропіламін літію (0.062 моль, 2М). Реакційній суміші дозволяли нагрітися до температури 0°С та перемішували протягом 1 години. Після охолодження знову до температури - 78°С, додавали розчин [(фенілметокси)метил]-оксирану (0.034 моль) у THF (40мл), і суміші дозволяли нагрітися до кімнатної температури, та перемішували протягом 16 годин. Додавали насичений розчин NH4Cl, і суміш екстрагували з етилацетатом. Відділений органічний шар висушували, фільтрували, і розчинник випаровували. Залишок очищували за допомогою хроматографії з низькою відкритою колонкою на силікагелі (очищувач: 50/50 етилацетат/гексан). Фракції продукту відбирали, і розчинник випаровували, що дало на виході 7.18г 1-[(2-хлоро-3-піридиніл) метиламіно]-3-(фенілметокси)-2-пропанолу (проміжну сполуку 29).

c) До суспензії 60% NaH (0.081 моль) у DME (250мл), по краплях додавали розчин проміжної сполуки (29) (0,023 моль) у DME (250мл) Реакційну суміш перемішували та нагрівали з оберненим охолодженням протягом 16 годин. Після охолодження, суміш вводили в Н2О/етилацетат. Відділений органічний шар висушували, фільтрували, і розчинник випаровували. Залишок очищували за допомогою хроматографії з низькою відкритою колонкою на силікагелі (очищувач: 95/5 етилацетат/гексан). Бажані фракції відбирали, і розчинник випаровували, що дало на виході 5.82г 1-[(2-хлоро-3-піридиніл) метиламіно]-3-(фенілметокси)-2-пропанолу (проміжну сполуку 30).

d) Суміш проміжної сполуки (30) (0.018 моль) та FeC)3 (0.036 моль) у DCM (500мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Потім додавали FeCl3 (0.018 моль), і суміш перемішували протягом наступних 6 годин. Знову додавали надлишок FeCl3 (0.018 моль), і суміш перемішували протягом 16 годин. Реакційну суміш перетворювали в основну за допомогою насиченого розчину NH4O, і сформований осад фільтрували крізь дикаліт. Відділений органічний шар екстрагували насиченим розчином NH4O, висушували, фільтрували, і розчинник випаровували. Залишок очищували за допомогою хроматографії з низькою відкритою колонкою на силікагелі (очищувач: СН2О2/(МеОН/NH3) 95/5). Фракції продукту відбирали, та розчинник випаровували. Залишок знову очищували за допомогою низькою відкритою колонкової хроматографії на силікагелі (очищувач: етилацетат/(МеОН/NН3) 98/2; 95/5). Бажані фракції відбирали, і розчинник випаровували, що дало на виході 2.1г 2, 3-дигідро-1-метил-1Н-піридо[2,3-b][1,4]оксазин-3-метанолу (проміжна сполука 31).

e) До розчину проміжної сполуки (31) (0.0111 моль) та триетиламіну (0.0222 моль) у DCM (200мл) при температурі 0°С, по краплях додавали метансульфоніл хлорид (0.0166 моль). Реакційну суміш перемішували при температурі 0°С протягом 1 години. Потім додавали воду. Відділений органічний шар екстрагували соляним розчином, висушували, фільтрували, та розчинник випаровували, що дало на виході 2.85г 2,3-дигідро-1-метил-1H-піридо[2,3-b][1,4]оксазин-3-метанолу, метансульфонат (складний ефір) (проміжна сполука 32).

Приклад А.11

a) Розчин 3-хлоро-бензолкарбопероксойної кислоти (0.087 моль) у трихлорметані (125мл) додавали по краплях до розчину 2,3-дигідро-1,4-діоксино[2,3-b]піридин-3-метанол метансульфонат ефіру (0.0217 моль) у трихлорметан (125мл), і отриману у результаті суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Додавали 50мл метанолу та 12.47г К2СО3, і суміш перемішували протягом 30 хвилин. Потім суміш фільтрували, і тверду речовину промивали сумішшю DCM у метанолі (90/10). Фільтрат випаровували до повністю сухого залишку, і залишок очищували за допомогою хроматографії з відкритою колонкою на силікагелі (очищувач: СН2О2/(МеОH/NН3) 96/4, 95/5 і 90/10). Фракції продукту відбирали, і розчинник випаровували, що дало на виході 3.62г 2,3-дигідро[1,4]діоксино [2,3-b]піридин-3-метанолу, метансульфонат (складний ефір) (проміжна сполука 33).

b) Суміш проміжної сполуки (33) (0.0138 моль) та хлорангідрид фосфорної кислоти (0.069 моль) перемішували протягом 3 годин при температурі 100°С. Неочищену реакційну суміш випаровували до повністю сухого залишку. Охолоджений залишок ретельно обробляли водою, а потім його нейтралізували Na2СО3. Суміш екстрагували DCM. Відділений органічний шар висушували, фільтрували та випаровували до повністю сухого залишку, що дало на виході 3.17г 6-хлоро-2,3-дигідро-[1,4]діоксино[2,3-b]піридин-3-метанолу, метансульфонат (складний ефір) (проміжна сполука 34).

Приклад А.12

a) Бромін (0.009 моль) додавали по краплях до розчину 2,3-дигідро-1,4-діоксино[2,3-b]піридин-3-метанолу (0.009 моль) у DCM (100мл) та насиченому розчині Nа2СО3 (50мл), перемішували при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували протягом 16 годин при кімнатній температурі. Додавали більшу кількість брому (0.009 моль), і реакційну суміш перемішували протягом ще 3 днів при кімнатній температурі. Додавали декілька крапель Na2SO3, та суміш перемішували протягом 15 хвилин. Відділений органічний шар висушували, фільтрували та розчинник випаровували. Залишок очищували за допомогою хроматографії з низькою відкритою колонкою на силікагелі (очищувач: СН2СІ2/СН3ОН 100/0; 98/2). Бажані фракції відбирали, і розчинник випаровували, що дало на виході 0.9г 7-бромо-2,3-дигідро-[1,4]діоксино[2,3-b]піридин-3-метанолу (проміжна сполука 35).

b) Метансульфоніл хлорид (0.0054 моль) додавали по краплях до суміші проміжної сполуки (35) (0.0036 моль) та триетиламіну (0.0072 моль) у DCM (50мл), перемішаного при температурі 0° С Реакційну суміш перемішували протягом 30 хвилин при температурі 0°С, а потім її екстрагували з водою. Органічний шар відділяли, висушували, фільтрували, і розчинник випаровували, що дало на виході 1.07г 7-бромо-2,3-дигідро-[1,4]діоксино[2,3-b]піридин-3-метанол, метансульфонат (складний ефір) (проміжна сполука 36).

Приклад А.13

а) Хлоро (1,1-диметилетил) диметил-сілан (0.020 моль) додавали по краплях до розчину проміжної сполуки (38) (0.010 моль) та 1Н-імідазолу (0.020 моль) у DCM (100мл), і реакційну суміш перемішували протягом 16 годин при кімнатній температурі. Розчинник випаровували. Залишок вміщували у суміш води з етилацетатом. Органічний шар був відділяли, висушували, фільтрували, і розчинник випаровували. Залишок очищували за допомогою хроматографії з низькою відкритою колонкою на силікагелі (очищувач: гексан/етилацетат 90/100). Бажані фракції відбирали, і розчинник випаровували, що дало на виході 2.4г 7-бромо-3-[[[(1,1-диметилетил)диметилсиліл]окси]метил]-2,3-дигідро-[1,4]діоксино[2,3-b]піридину (проміжна сполука 37).

b) Реакція під атмосферою нітрогену. Розчин проміжної сполуки (37) (0.00194 моль) у тетрагідрофурані охолоджували до температури - 78°С. По краплях додавали BuLi (0.00214 моль, 2.5М), і суміш перемішували протягом 75 хвилин при температурі - 78°С Потім додавали йодометан (00214 моль), і реакційну суміш перемішували протягом 45 хвилин. Додавали насичений водний розчин NH4Cl, і суміші дозволяли нагрітися до кімнатної температури. Цю суміш екстрагували з етилацетатом. Відділений органічний шар висушували, фільтрували і розчинник випаровували. Залишок очищували за допомогою колонкової флеш-хроматографії на силікагелі (очищувач: гексан/етилацетат 80/20). Бажані фракції відбирали, і розчинник випаровували, що дало на виході 0.24г 3-[[[(1,1-диметилетил)диметилсиліл]окси]метил]-2,3-дигідро-7-метил-[1,4]діоксино[2,3-b]піридину (проміжна сполука 38).

c) Реакція під атмосферою нітрогену. TBAF, 1M/THF (0.00122 моль) додавали до розчину проміжної сполуки (41) (0.00081 моль) у безводному тетрагідрофурані (5мл), перемішаному при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували протягом 16 годин. Додавали воду. Цю суміш екстрагували з етилацетатом. Відділений органічний шар висушували, фільтрували, і розчинник випаровували, що дало на виході 0.147г 2,3-дигідро-7-метил-[1,4]діоксино[2,3-b]піридин-3-метанолу (проміжна сполука 39).

d) Метансульфоніл хлорид (0.00103 моль) додавали до суміші проміжної сполуки (39) (0.00081 моль) та триетиламіну (0.0019 моль) у DCM, перемішаних при температурі 0°С Реакційну суміш перемішували протягом 30 хвилин при температурі 0°С Додавали воду. Органічний шар відділяли, висушували, фільтрували, і розчинник випаровували, що дало на виході 0.208г 2,3-дигідро-7-метил-[1,4]діоксино[2,3-b]піридин-3-метанол метансульфонат (складний ефір) (проміжна сполука (40).

Приклад А.14

а) До розчину проміжної сполуки (2-а) (0.03 моль) у DCM (50мл) та насиченому Na2SO3 (50мл), додавали по краплях бромін (0.09 моль), і реакційну суміш перемішували протягом 16 годин при кімнатній температурі. Потім додавали розчин Na2SO3 (10%), і суміш перемішували протягом 5 хвилин при кімнатній температурі, а потім нейтралізували насиченим розчином Na2SO3. Водний шар екстрагували з DCM, і відділені об'єднані органічні шари висушували, фільтрували, та розчинник випаровували. Залишок очищували за допомогою хроматографії з низькою відкритою колонкою на силікагелі (очищувач: СН2О2/(МеОН/насичений NH3) 95/5). Бажані фракції відбирали, і розчинник випаровували. Залишок очищували за допомогою рідинної хроматографії високого тиску на силікагелі (очищувач: CH2Cl2/(МеОН/насичений NH3) 97/3). Фракції продукту відбирали, і розчинник випаровували, що дало на виході 2.7г (S) 7-бромо-2,3-дигідро-[1,4]діоксино[2,3-b]піридин-3-метанолу (проміжна сполука 41) та 0.26г 8-бромо-2,3-дигідро-[1,4]діоксино[2,3-b]піридин-3-метанолу (проміжна сполука 42)

b) До суміші проміжної сполуки (42) (0.0014 моль) та триетиламіну (0.0028 моль) у DCM (5мл), повільно додавали метансульфоніл хлорид (0.0021 моль) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували протягом 16 годин, а потім екстрагували з водою. Відділений органічний шар висушували, фільтрували, і розчинник випаровували, що дало на виході 0.42г (S)-8-бромо-2,3-дигідро-[1,4]діоксино[2,3-b]піридин-3-метанол метансульфонату (складний ефір) (проміжна сполука (43).

Приклад А.15

а) Розчин диетилового ефіру діазедикарбонової кислоти (0.1572 моль) у THF (163мл) додавали по краплях до суміші 4-хлоро-3-піридинолу (0.1429 моль), 2-пропен-1-олу (0.1572 моль) та трифеніл-фосфіну (0.1572 моль) у THF (276мл), що був охолоджений розчином крижаної води і під потоком нітрогену. Сформовану суміш перемішували на розчині крижаної води протягом 15 хвилин при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш концентрували під вакуумом, а залишок промивали насиченим розчином Na2СО3. Суміш екстрагували з DCM, а відділений органічний шар висушували, фільтрували, і розчинник випаровували до повністю сухого залишку. Залишок обробляли DIPE, і сформовану тверду речовину відфільтровували та відкидали. Фільтрат випаровували до повністю сухого залишку, і залишок обробляли діетиловим ефіром, а сформовану тверду речовину відфільтровували та видаляли знову. Фільтрат випаровували до повністю сухого залишку, а залишок очищували за допомогою хроматографії з відкритою колонкою на силікагелі (очищувач: DCM/2-пропанон 99/1; 98/2). Фракції продукту відбирали, і розчинник випаровували, що дало на виході 7.9г 4-хлоро-3-(2-пропенілокси)-піридину (проміжна сполука (44).

b) До суміші 60% NaH (0.11 моль) у DME (170мл), під потоком нітрогену, додавали по краплях бензолметанол (0.0698 моль), і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Потім додавали по краплях розчин проміжної сполуки (44) (0.046 моль) у DME (170мл), і отриману у результаті суміш перемішували та нагрівали з оберненим охолодженням протягом ночі. Охолоджену реакційну суміш промивали водою та екстрагували з етилацетатом. Відділений органічний шар висушували, фільтрували, і розчинник випаровували до повністю сухого залишку. Залишок очищували за допомогою хроматографії з відкритою колонкою на силікагелі (очищувач: DCM/2-пропанон/МеОН 100/0/0; 96/4/0; 96/0/4; 90/0/10). Фракції продукту відбирали, і розчинник випаровували, що дало на виході 6.2г 4-(фенілметокси)-3-(2-пропенілокси)-піридину (проміжна сполука 45).

c) До розчину проміжної сполуки (45) (0.0256 моль) у DCM (64мл), по краплях) додавали бромін (0.0256 моль), і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Реакційну суміш промивали насиченим розчином NаНСО3 та декількома краплями 10% розчину Na2SO3, і отриману у результаті суміш екстрагували. Відділений органічний шар висушували, фільтрували, і розчинник випаровували до повністю сухого залишку. Залишок очищували за допомогою хроматографії з відкритою колонкою (очищувач: DCM/MeOH 100/0, 99/1, 98/2). Фракції продукту відбирали, і розчинник випаровували, що дало на виході 6.68г 3-(2,3-дибромопропокси)-4-(фенілметокси)-піридину (проміжна сполука 46).

d) До розчину проміжної сполуки (46) (0.0166 моль) у DCM (270мл), порціями додавали FeCl3 (0.033 моль), і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш обробляли насиченим розчином NH4O, та розбавлювали розчином виннокислого калію-натрію, а потім цю суміш фільтрували крізь целіт. Розчинник випаровували до повністю сухого залишку, і залишок обробляли метанолом, а потім фільтрували. Фільтрат випаровували до повністю сухого залишку і залишок обробляли 2,3-дигідрокси бутадіонової кислоти, монокаліевою сіллю мононатрію (1г) в етанолі, та нагрівали з оберненим охолодженням протягом 18 годин. Охолоджену реакційну суміш фільтрували крізь целіт, і фільтрат випаровували до повністю сухого залишку. Залишок промивали водою та екстрагували з DCM. Відділений органічний шар висушували, фільтрували, і розчинник випаровували до повністю сухого залишку. Залишок очищували за допомогою колонкової флеш-хроматографії на силікагелі (очищувач: етилацетат/(МеОН/NН3) 96/4). Фракції продукту відбирали, і розчинник випаровували, що дало на виході 0.52г 2-(бромометил)-2,3-дигідро-[1,4]діоксино[2,3-c]піридину (проміжна сполука 47).

Приклад А.16

a) 5-Бромо-піримідин (0.063 моль) повільно додавали до 2-попен-1-олу (4.03 моль) при температурі 0° С, і цю суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Потім додавали 60% NaH (0.126 моль), і реакційну суміш перемішували та нагрівали з оберненим охолодженням протягом 48 годин. Додавали воду, і суміш екстрагували з етилацетатом. Відділений органічний шар висушували, фільтрували, і розчинник випаровували. Залишок очищували за допомогою хроматографії з низькою відкритою колонкою на силікагелі (очищувач: гексан/етилацетат 50/50). Бажані фракції відбирали, і розчинник випаровували, що дало на виході 2.3г 5-(2-пропенілокси)-піримідину (проміжну сполуку 48).

b) До розчину проміжної сполуки (48) (0.0169 моль) у DCM (250мл), повільно додавали бром (0.0186 моль), і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Розчинник екстрагували насиченим розчином Na2СО3 та декількома краплями розчину Na2SO3 (10%). Відділений органічний шар висушували, фільтрували, і розчинник випаровували. Залишок очищували за допомогою хроматографії з низькою відкритою колонкою на силікагелі (очищувач: гексан/етилацетат; 66/33, 50/50). Бажані фракції відбирали, і розчинник випаровували, що дало на виході 3.85г 3-(2,3-дибромопропокси)-піридину (проміжна сполука 49).

c) До розчину проміжної сполуки (49) (0.0123 моль) та H2SO4 (0.0135 моль) у воді (5мл),по краплях додавали 35% СН3СО3Н (0.0246 моль), і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Суміш екстрагували з етилацетатом. Відділений органічний шар висушували, фільтрували, і розчинник випаровували. Залишок очищували за допомогою хроматографії з низькою відкритою колонкою на силікагелі (очищувач: етилацетат/(MeOH/NH3) 95/5). Бажані фракції відбирали, і розчинник випаровували, що дало на виході 2.83г 5-(2,3-дибромопропокси)-4(3Н)-піримідинону (проміжна сполука 50).

d) Суміш проміжної сполуки (50) (0.0091 моль) та NaHCO3 (0.0113 моль) в етанолі (100мл) перемішували та нагрівали з оберненим охолодженням протягом 16 годин. Реакційній суміші дозволяли охолодитися до кімнатної температури, і розчинник випаровували. Залишок вміщували у воді та етилацетат. Відділений органічний шар висушували, фільтрували, і розчинник випаровували. Залишок очищували за допомогою хроматографії з низькою відкритою колонкою на силікагелі (очищувач: гексан/етилацетат; 66/33, 50/50). Бажані фракції відбирали, і розчинник випаровували, що дало на виході 1.1г 7-(бромометил)-6,7-дигідро-[1,4]діоксино[2,3-d]піримідину (проміжна сполука 51).

Приклад А.17

a) Реакція під потоком аргону. Суміш 1-аміно-3-дибензиламінопропану (0.195 моль) в етанолі (225мл) перемішували при кімнатній температурі. Етил пропеноат (0.2 моль) виливали в суміш, і реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник випаровували. Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (очищувач: СН2СІ2/гексан/СН3ОН 50/45/5). Бажані фракції відбирали, і розчинник випаровували, що дало на виході 27г Ν-[3-[біс (фенілметил) аміно] пропіл]-β-аланіну, етиловий ефір (проміжна сполука 52).

b) Проміжну сполуку (52) перемішували в етанолі (150мл). Суміш підкислювали сумішшю НСІ/2-пропанолу (60мл) з водою (2мл). Суміш перемішували протягом 15 хвилин. Розчинник випаровували при температурі 60°С Етанол додавали до залишку. Розчинник випаровували. Суміш метанолу у воді (70:30; 200мл) додавали до залишку, і суміш перемішували, потім злегка нагрівали до закінчення розчинення. Кислий розчин додавали по краплях (протягом більш ніж 30 хвилин, під аргоном) до розчину KOCN (0.100 моль) у суміші метанолу з водою (70:30; 100мл), перемішаного при кімнатній температурі (значення pH від +8 до +6). Реакційну суміш перемішували протягом 19 годин при кімнатній температурі. Додавали ще KOCN (0.32г), і реакційну суміш перемішували протягом 90 хвилин при кімнатній температурі. Додавали ще KOCN (0.9г), і реакційну суміш перемішували протягом 75 хвилин при кімнатній температурі, потім протягом 6 днів при температурі 95°С Реакційну суміш охолоджували. Концентровану НСl (20мл) додавали по краплях. Суміш реакцій перемішували протягом 2 годин при температурі 95°С, потім витримували протягом ночі при кімнатній температурі. Осад фільтрували, а фільтрат перемішували та охолоджували протягом 3 годин на ванні з льодом. Отриманий у результаті осад фільтрували і висушували, що дало на виході 19.6г 1-[3-[біс(фенілметил)аміно]пропіл]дигідро-2,4(1H,3H)-піримідин-діону (проміжна сполука 53).

с) Суміш проміжної сполуки (53) (0.010 моль) у метанолі (150мл) гідрогенували при температурі 50°С з палладієм на карбоні (10%, 1г), як каталізатором. Після поглинання гідрогену (2екв.), каталізатор фільтрували, і фільтрат випаровували. Толуол додавали та перетворювали в азеотроп на обертальному випарнику. Залишок висушували протягом вихідних днів під ніжним потоком нітрогену. Толуол додавали та перетворювали в азеотроп на обертальному випарнику. Залишок перемішували в DCM (50мл). Додавали NaOCH3 (0.504г), і реакційну суміш перемішували протягом однієї години під нітрогеном. Додавали ще метанол (25мл), і суміш перемішували протягом 30 хвилин. Осад фільтрували, і фільтрат випаровували у вакуумі, що дало на виході 1.54г 1-(3-амінопропіл) дигідро-2,4(1H,3H)-піримідиндіону (проміжна сполука 54).

В. Підготовка кінцевих сполук

Приклад В.1

Суміш проміжної сполуки (1) (0.00815 моль), 1-(3-амінопропіл) тетрагідро-2(1H)-піримідинону (0.00815 моль) та СаО (0.022 моль) у (26.5мл) перемішували при температурі 100°С протягом ночі в апараті Парра (Parr). Надлишок СаО відфільтровували. Фільтрат випаровували до повністю сухого залишку. Залишок очищували за допомогою хроматографії з відкритою колонкою на силікагелі (очищувач 1: СН2СІ2/CH3OH (90/10) та очищувач 2: СН2СІ2/(CH3OH/NH3) 96/4). Чисті фракції відбирали, і розчинник випаровували. Залишок знову очищували за допомогою рідинної хроматографії високого тиску на силікагелі (очищувач: СН2Сl2/(СН3ОН/NН3) 93/7). Чисті фракції відбирали, і розчинник випаровували. Залишок кристалізували D!PE. Осад фільтрували та висушували, що дало на виході 0.88г (+)-1-[3-[[(2,3-дигідро-1,4-діоксино[2,3-b]піридин-3-іл)метил]аміно]пропіл]тетрагідро-2(1H)піримідинону (сполука 1).

Приклад В.2

Суміш проміжної сполуки (6) (0.0092 моль) та проміжної сполуки (13) (0.0183 моль) перемішували протягом 2 годин при температурі 100°С Неочищену реакційну суміш очищували за допомогою хроматографії з відкритою колонкою на силікагелі (очищувач: СН2СІ2/СН3ОН 90/10). Бажані фракції відбирали, і розчинник випаровували. Залишок промивали DIPE, потім висушували, що дало на виході 1.48г (+)-1-[3-[(1,3-діоксоло[4,5-b]піридин-2-ілметил)аміно]пропіл]тетрагідро-5,5-диметил-2(1H)-піримідинону (сполука 10).

Приклад В.3

Суміш 2-(бромометил)-3,4-дигідро-2Н-пірано[2,3-b]піридину (0. 007 моль) та 1-(3-амінопропіл)тетрагідро-2(1H)-піримідинону (0.014 моль) перемішували протягом 2 годин при температурі 100° С Неочищену реакційну суміш обробляли DCM, і отриману у результаті тверду речовину фільтрували та, видаляли. Фільтрат випаровували, а залишок очищували за допомогою хроматографії з відкритою колонкою на силікагелі (очищувач: СН2СІ2/СН3ОН 84/16, СН2О2/(CH3OH/NH3) 90/10). Найчистіші фракції відбирали, і розчинник випаровували. Залишок розчинювали в етанолі та перетворювали у сіль щавлевої кислоти (1:1), потім фільтрували та рекристалізували з етанолу, що дало на виході 0.45г (±)-1[3-[[(3,4-дигідро-2H-пірано[2,3-b]піридин-2-іл)метил]аміно]пропіл]тетрагідро-2(1H)-піримідинон етандіоату (1:1) (сполука 9).

Приклад В.4

Суміш 2,3-дигідро-Ν-(фенілметил)-1,4-діоксино[2,3-b]піридин-3-метанаміну (0.0059 моль) та проміжної сполуки (18) (0.00497 моль) у метанолі (30мл) перемішували та нагрівали з оберненим охолодженням протягом ночі. Розчинник випаровували. Залишок очищували за допомогою хроматографії з низькою відкритою колонкою на силікагелі (очищувач: СН3СІ2/2-пропанон 96/4,90/10 і 80/20), потім СН2СІ2/СН3ОН 96/4 і 90/10). Фракції продукту відбирали, і розчинник випаровували, що дало на виході 1.29г (±)-1-[3-[[(2,3-дигідро-1,4-діоксино[2,3-b]піридин-3-іл)метил](фенілметил)аміно]-2-гідроксипропіл]-2,4-імідазолідиндіону (сполука 12).

Приклад В.5

Розчин сполуки (12) (0.0031 моль) у метанолі (40мл) гідрогенували в апараті Парра (Parr) при температурі 50°С з палладієм на карбоні (10%, 0.13г), як каталізатором. Після поглинання гідрогену (1екв.), каталізатор відфільтровували, та фільтрат випаровували. Залишок очищували за допомогою рідинної хроматографії високого тиску на силікагелі (очищувач: СН2О2/(CH3OH/NH3) градієнт від 90/10 до 92.5/7.5). Фракції продукту відбирали, і розчинник випаровували, що дало на виході 0.3г 1-[3-[[(2,3-дигідро-1,4-діоксино[2,3-b]піридин-3-іл)метил]аміно]-2-гідроксипропіл]-2,4-імідіазолідин-діон (сполука 13).

Приклад В.6

Гідроокис калію (0.0022 моль) у етанолі додавали до сполуки (44) (0.0012 моль) у етанолі. Реакційну суміш перемішували протягом 4 годин при температурі 50°С, потім протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник випаровували. Залишок очищували за допомогою рідинної хроматографії високого тиску RP BDS (Hyperprep C18 (100 анстрем, 8мкм.; очищувач: H2O/CH3CN (0 хвилин) 100/0, (24 хвилин) 63/37, (24.01-32 хвилини) 0/100). Фракції продукту відбирали, і розчинник випаровували, що дало на виході 0.050г сполуки (50).

Приклад В.7

Реакція під атмосферою нітрогену. Сполуку (R268652) (0.0037 моль) перемішували в THF (120мл), і охолоджували на розчині крижаної води. Додавали борогідрид літію (0.0074 моль; 3.7мл 2 Μ розчину у THF), реакційну суміш перемішували протягом однієї години при кімнатній температурі. Суміш перемішували та нагрівали з оберненим охолодженням протягом 5 годин, потім перемішували протягом вихідних днів при кімнатній температурі, потім перемішували та нагрівали з оберненим охолодженням протягом ночі, та, нарешті, охолоджували до кімнатної температури. Додавали ще борогідрид літію (0.0074 моль), і реакційну суміш перемішували та нагрівали з оберненим охолодженням протягом ночі, потім охолоджували до кімнатної температури. Додавали воду. Суміш робили лужною за допомогою 50% NaOH, а потім органічний розчинник (THF) випаровували. Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (очищувач: СН2СІ2/СН3ОН 95/5). Бажані фракції відбирали, і розчинник випаровували. Залишок вміщували у невелику кількість ACN, нагрівали до закінчення розчинення, потім охолоджували на ванні з льодом, а отриманий у результаті осад фільтрували, промивали і висушували, що дало на виході 0.7г (51) сполуки.

Приклад В.8

Розчин мета-хлоропербензойної кислоти (0.0027 моль) у хлороформі (34мл) додавали по краплях до розчину сполуки (14) (0.0024 моль) у хлороформі (8мл), який був охолоджений до температури-50° С Суміш перемішували протягом 1 години при температурі від -50°С до -20°С. Потім додавали метанол та К2СО3. Сформовану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин, а потім її фільтрували. Тверду речовину промивали сумішшю СН2СІ2СН3ОН (80/20) і фільтрат випаровували до повністю сухого залишку. Суміш очищували за допомогою колонкової флеш-хроматографії з СН2СІ2/СН3ОН/(СН3ОН/NH3) (80/20/0; 85/0 /15; 80/0/20). Фракції продукту відбирали та промивали DCM. Розчинник фільтрували і випаровували, що дало на виході 0.44г сполуки (40).

Приклад В.9

Сполука (60) (0.0091 моль) очищували та відділяли за допомогою рідинної хроматографії високого тиску над Chira!pak AD (очищувач: С2Н5ОН/CH3CN (64/36)). Фракції продукту відбирали, розчинник випаровували, і кожен залишок розчиняли в етанолі та перетворювали у сіль щавлевої кислоти (1:1). Це дало на виході 0.7г сполуки (27), [a]D20=-42.50° (с=25.06мг/5мл у СН3ОН), температура плавлення 212°С; та 0.9г сполуки (28), [a]D20=+42.77° (с= 25.72мг/5мл у СН3ОН), температура плавлення 216°С.

Приклад В.10

Суміш проміжної сполуки (3) (0.04 моль), 1-(4-піперидиніл)-2-імідазолідинону (0.05 моль) та NaНСО3 (0.09 моль) у 1,4-діоксані (300мл), перемішували та нагрівали з оберненим охолодженням протягом 60 годин. Розчинник випаровували. Залишок розділювали між водою та DCM. Відділений органічний шар висушували, фільтрували і розчинник випаровували. Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (очищувач: СН2Сl2/СН3ОН 95/5). Бажані фракції відбирали, і розчинник випаровували. Залишок перетворювали на тверду речовину у DIPE, фільтрували та висушували, що дало на виході 6.13г (48.3%) сполуки (19) (температура плавлення 132° С; [a]D20=-41.70° (с=24.34мг/ 5мл у метанолі).

Приклад В.11

Суміш проміжної сполуки (54) (0.058 моль) у діоксані (400мл) перемішували. Додавали суміш проміжної сполуки (3) (0.029 моль) та Са (2.4г). Суміш реакцій перемішували при температурі 140° С протягом 16 годин. Розчинник випаровували. До залишку додавали DCM та воду. Відділений органічний шар висушували, фільтрували, і розчинник випаровували. Залишок очищували за допомогою рідинною хроматографією високого тиску на силікагелі (очищувач: СН2О2/ (CH3OH/NH3) 90/10). Фракції продукту відбирали, і розчинник випаровували. Залишок розчиняли в етанолі та перетворювали у сіль щавлевої кислоти (1:1). Сформований осад фільтрували та висушували, що дало на виході 1.5г (S)-1-[3-[[(2,3-дигідро[1,4]діоксино[2,3-b]піридин-3-іл)метил]аміно]пропіл]дигідро-2,4(1H,3H)-піримідиндіону (сполука 25), температура плавлення 186° С; [a]D20 =-37.46° (с=26.56мг/5мл DMF).

Приклад В.12

а) Суміш проміжної сполуки (3) (0.041 моль), бензиламін (0.041 моль) та NaНСО3 (0.11 моль) у діоксані (100мл) перемішували та нагрівали з оберненим охолодженням протягом 48 годин. Розчинник випаровували.

Залишок вміщували у воду та DCM. Відділений органічний шар висушували, фільтрували, і розчинник випаровували. Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (очищувач: СН2СІ2/СН3ОН 95/5). Бажані фракції відбирали, розчинник випаровували, що дало на виході (S)-2,3-дигідро-N-(фенілметил)[1,4]діоксино[2,3-b]піридин-3-метанаміну (проміжна сполука 55).

b) Проміжну сполуку (55) (0.0195 моль) розчиняли в етанолі (50мл). Додавали 2-пропеннітрил (0.02 моль), і реакційну суміш перемішували та нагрівали з оберненим охолодженням протягом ночі. Додавали додатковий 2-пропеннітрил (0.02 моль), і реакційну суміш перемішували та нагрівали з оберненим охолодженням протягом 2 годин. Додавали додатковий 2-пропеннітрил (0.02 моль), і реакційну суміш перемішували та нагрівали з оберненим охолодженням протягом 6 годин. Додавали додатковий 2-пропеннітрил (0.02 моль), і реакційну суміш перемішували та нагрівали з оберненим охолодженням протягом ночі. Розчинник випаровували. Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (очищувач: СН2СІ2/СН3ОН 97/3). Фракції продукту відбирали, і розчинник випаровували, що дало на виході 6.0г (S)-3-[[(2,3-дигідро[1,4]діоксино[2,3-b]піридин-3-іл)метил](фенілметил)аміно]-пропаненітрилу (проміжну сполуку 56).

c) Суміш проміжної сполуки (56) (0.0195 моль) у метанолі насиченому NH3 (400мл) гідрогенували нікелем Ренея (Raney) (1г), як каталізатором. Після поглинання гідрогену (2екв), каталізатор відфільтровували, і фільтрат випаровували. Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (очищувач: СН2СН2/(CH3OH/NH3) 90/10). Фракції продукту відбирали, і розчинник випаровували, що дало на виході 2.7г (S)-N1-[(2,3-дигідро[1,4]діоксино[2,3-b]піридин-3-іл)метил]-N1-(фенілметил)-1,3-пропандіаміну (проміжна сполука 57).

d) Етил монобромоацета (0.0032 моль) розчиняли у THF (30мл). Цей розчин додавали по краплях і повільно до суміші проміжної сполуки (57) (0.0032 моль) та триетиламіну (0.0048 моль) у THF (50мл). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник випаровували. Залишок розділювали між водою та DCM. Органічний шар відділяли, висушували, фільтрували, і розчинник випаровували. Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (очищувач: СН2СН2/(СН3ОН/NH3) 99/1). Бажані фракції відбирали, та розчинник випаровували, що дало на виході 0.8г (S)-[[3-[[(2,3-дигідро[1,4]діоксино[2,3-b]піридин-3-іл)метил](фенілметил)аміно]пропіл]аміно]-оцтова кислота, етиловий ефір (проміжна сполука 58).

e) Суміш проміжної сполуки (59) (0.002 моль) у діоксані (7.3мл) та THF (2.4мл) перемішували при кімнатній температурі. Додавали триметилсиліл ізоціанат (0.0023 моль), і реакційну суміш перемішували та нагрівали з оберненим охолодженням протягом однієї години. Розчинник випаровували. Залишок розчинювали у HCL (6N; 6.2мл), потім перемішували та нагрівали з оберненим охолодженням протягом однієї години. Реакційну суміш охолоджували, виливали в суміш NH4OH зі льодом, та екстрагували з DCM. Відділений органічний шар висушували, фільтрували і розчинник випаровували, що дало на виході 0.4г (S)-1-[3-[[(2,3-дигідро[1,4]діоксино[2,3-b]піридин-3-іл)метил](фенілметил)аміно]пропіл]-2,4-імідазолідиндіон (проміжна сполука 60).

f) Суміш проміжної сполуки (61) (0.001 моль) у метанолі (50мл) гідрогенували з палладієм на карбоні (0.2г), як каталізатором. Після поглинання гідрогену (1екв.), каталізатор відфільтровували, і фільтрат випаровували. Залишок розчиняли в етанолі та перетворювали у сіль щавлевої кислоти (1:1), що дало на виході 0.3г сполуки (30), (температура плавлення 190°С; [a]D20 =-35.99° (с=24.87мг/ 5мл у DMF).

Таблиці F-1-F-7 наводять перелік сполук, які отримали у відповідності з одним з вищенаведених Прикладів. У таблицях використовують наступні скорочення: С2Н2О4 позначає сіль етандіоату.

С.Фармакологічні приклади

С.1. "Вимірювання шлункового тонусу за допомогою електронного баростату у собак при свідомості"

Шлунковий тонус неможливо вимірювати за допомогою манометричних засобів. Тому використовують електронний баростат. Він дозволяє вивчати фізіологічну модель та регулювання шлункового тонусу у собак при свідомості та вплив тестових сполук на цей тонус.

Баростат складається з повітряної системи введення, яка з'єднана за допомогою двохпросвітної інтубаційної полівінілової трубки (14-French) із ультратонкою м'якою поліетиленовою сумкою (максимальний об'єм: +700 мілілітрів). Різні значення шлункового тонусу вимірювали за допомогою запису змінювань об'єму повітря у шлунковій сумці, при підтримуванні постійного тиску. Баростат підтримує постійний тиск (попередньо вибраний) усередині м'якої заповненої повітрям сумці, введеної у шлунок, змінюючи об'єм повітря усередині сумки за допомогою електронної системи зі зворотнім зв'язком.

Таким чином, баростат вимірює моторику шлунку (скорочення або розслаблення) як зміни у шлунковім об'ємі (відповідно зменшення або збільшення) при постійнім шлунковім тиску. Баростат містить тензометричний датчик, зв'язаний за допомогою електронного реле з системою упорскування-аспірації повітря. Обидва тензометричний датчик та система упорскування з'єднані за допомогою двохпросвітної інтубаційної полівінілової трубки із ультратонкою поліетиленовою сумкою. Цифровий диск баростату дозволяє вибирати шар тиску усередині шлункової сумки.

Самок собак породи "бігль", вагою 7-17кг, навчили стояти спокійно у станках Павлова. їм під загальною анестезією та з дотриманням правил асептики імплантували шлункову канюлю. Після серединної лапаротомії було зроблено розріз стінки шлунку у поздовжньому напрямку поміж великою та малою кривизною шлунку, 2см вище за нерви Latarjet. Канюлю закріпили на стінці шлунку завдяки подвійному кисетному шву та вивели крізь рану у лівому квадранті підребер'я. Собакам дали можливість відпочити протягом двох тижнів.

На початку експерименту канюлю відкрили для вилучення будь-якого шлункового соку та залишків їжі. Якщо це було необхідно, шлунок очищували теплою водою (від 40 до 50 мілілітрів). Ультратонку сумку баростату крізь шлункову канюлю розташували на дні шлунку. Щоб гарантувати легке розгортання шлункової сумки під час експерименту, в неї двічі вводили повітря в об'ємі 300-400 мілілітрів.

Коли під час періоду стабілізації (максимум 90 хвилин), об'єм шлунку залишався стабільним протягом 15 хвилин, вводили тестову сполуку підшкірно (П.Ш.) або крізь дванадцятипалу кишку (Д.П.К.). За тестовими сполуками спостерігали, тобто вимірювали зміни об'єму шлунку, звичайно при 0.63мг/кг. інші дози та способи введення тестували, якщо тестова сполука показувала себе активною під час процедури спостереження. Таблиця С-1 наводить висновки значень максимальних змін в об'ємі релаксації дна шлунку, під час періоду спостереження (1 година) після введення підшкірно або крізь дванадцятипалу кишку тестової сполуки (0.63мг/кг).

Таблиця С-1:

№ спол.

Спосіб введення

Максимальна зміна об'єму (мл)

№ спол.

Спосіб введення

Максимальна зміна об'єму(мл)

1

П.Ш.

156

16

П.Ш.

156

3

Д.П.К.

245

18

П.Ш.

21

4

П.Ш.

327

22

П.Ш.

81*

6

Д.П.К.

301

24

П.Ш.

35

9

П.Ш.

78

25

П.Ш.

236*

10

П.Ш.

31

30

Д.П.К.

163*

13

Д.П.К.

118

* : максимальна зміна об'єму у залежності від концентрації 0,04мг/кг тестової сполуки

С.2. "Судинозвужувальна активність на базилярній артерії"

Сегменти базилярної артерії, які брали у свиней (анестезованих натрію пентобарбиталом), готували для реєстрації ізометричної напруги у ваннах для органів. Препарати занурювали у розчин Кребса-Хенселейта (Krebs-Hense)eit). Розчин зберігали при температурі 37°С та обробляли сумішшю газів 95% О2 та 5% СО2. Препарати розтягували доки не отримували стабільну основну напругу 2 грами.

Препарати було оброблено серотоніном, щоб досягти скорочення. Відповідь на додавання вимірювали та потім серотонін вимивали. Цю процедуру повторювали доки отримували стабільні відклики. Потім в ванну для органів вводили тестову сполуку та вимірювали скорочення препарату. Цей скорочувальний відклик виражали як відсоток від відклику на серотонін, який вимірювали до того.

Значення ED50 (молярна концентрація) визначали як концентрацію, при якій тестова сполука викликає 50% звужувальних відкликів, отриманих при додаванні серотоніну. Вказані значення ED50 оцінювалися з експериментів за трьома різними препаратами.