Аміди антранілової кислоти з гетероарилсульфонільним бічним ланцюгом, їх використання як лікарського або діагностичного засобу і фармацевтична композиція, що їх містить

1. Сполука формули (I): R1 R4 C2 2 (19) 1 3 75412 4 їлу, метилсульфонілу і метилсульфоніламіногруїлу, метилсульфонілу і метилсульфоніламіногрупи; пи; R12 означає, алкіл з 1, 2, 3 або 4 атомами вуглеR11 означає феніл, нафтил, тієніл, фурил, пірицю, алкініл з 1, 2, 3 або 4 атомами вуглецю, циклодил, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, індоліл, алкіл з 3, 4, 5 або 6 атомами вуглецю, феніл, нафіндазоліл, хіноліл, ізохіноліл, фталазиніл, хіноксатил або гетероарил, причому феніл, нафтил і лініл, хіназолініл або цинолініл, причому феніл, гетероарил незаміщені або заміщені 1, 2 або 3 нафтил, тієніл, фурил, піридил, піразиніл, піримізамісниками, які вибирають з групи, що складаєтьдиніл, піридазиніл, індоліл, індазоліл, хіноліл, ізося з F, Сl, Вr, І, СF3, ОСF3, NO2, CN, СООСН3, хіноліл, фталазиніл, хіноксалініл, хіназолініл або CONH2, СОСН3, NH2, ОН, алкілу з 1, 2, 3 або 4 цинолініл незаміщені або заміщені 1, 2 або 3 заміатомами вуглецю, алкоксилу з 1, 2, 3 або 4 атомасниками, які вибирають з групи, що складається з ми вуглецю, диметиламіногрупи, сульфамоїлу, F, Сl, СF3, ОСF3, CN, СОСН3, NH2, ОН, алкілу з 1, метилсульфонілу і метилсульфоніламіногрупи; 2, 3 або 4 атомами вуглецю, алкоксилу з 1, 2, 3 R13 означає CpH2p-R14; або 4 атомами вуглецю, диметиламіногрупи, сур означає 0, 1, 2, 3, 4 або 5; льфамоїлу, метилсульфонілу і метилсульфонілаR15 означає циклоалкіл з 3, 4, 5, 6, 7 або 8 атомаміногрупи; ми вуглецю; R2 означає атом водню або алкіл з 1, 2 або 3 атоR2 означає атом водню або алкіл з 1, 2, 3 або 4 мами вуглецю; атомами вуглецю; R3 означає гетероарил, причому гетероарил неR3 означає гетероарил, причому гетероарил незаміщений або заміщений 1, 2 або 3 замісниками, заміщений або заміщений 1, 2 або 3 замісниками, які вибирають з групи, що складається з F, Сl, СF3, які вибирають з групи, що складається з F, Сl, Вr, І, ОСF3, CN, СООСН3, CONH2, СОСН3, NH2, ОН, алСF3, ОСF3, NO2, CN, СООСН3, CONH2, СОСН3, кілу з 1, 2, 3 або 4 атомами вуглецю, алкоксилу з 1, NH2, ОН, алкілу з 1, 2, 3 або 4 атомами вуглецю, 2, 3 або 4 атомами вуглецю, диметиламіногрупи, алкоксилу з 1, 2, 3 або 4 атомами вуглецю, димесульфамоїлу, метилсульфонілу і метилсульфонітиламіногрупи, сульфамоїлу, метилсульфонілу і ламіногрупи; метилсульфоніламіногрупи; R4, R5, R6 і R7, незалежно один від одного, ознаR4, R5, R6 і R7, незалежно один від одного, означають атом водню, F, Сl, СF3, ОСF3, CN, СОСН3, чають атом водню, F, Сl, Вr, І, СF3, ОСF3, NO2, CN, ОН, алкіл з 1, 2, 3 або 4 атомами вуглецю, метокСООСН3, CONH2, СОСН3, NH2, ОН, алкіл з 1, 2, 3 сигрупу, етоксигрупу, диметиламіногрупу, сульфаабо 4 атомами вуглецю, алкоксил з 1, 2, 3 або 4 моїл, метилсульфоніл і метилсульфоніламіногруатомами вуглецю, диметиламіногрупу, сульфамопу; їл, метилсульфоніл і метилсульфоніламіногрупу; а також її фармацевтично прийнятні солі. а також її фармацевтично прийнятні солі. 3. Сполука формули (І) за п.1 або 2, де: 2. Сполука формули (І) за п. 1, де: R1 означає R9 R10 R1 означає R9 R10 R11 O R8 E A N R11 ; O R8 E A N А означає -СnН2n-; ; n означає 0 або 1; А означає -CnH2n-; Е означає -СmН2m-; n означає 0, 1, 2 або 3; m означає 0 або 1; Е означає -СmН2m-; R8 означає атом водню, алкіл з 1, 2 або 3 атомами m означає 0, 1, 2 або 3; вуглецю або CpH2p-R14; R8 означає атом водню, алкіл з 1, 2 або 3 атомами р означає 0 або 1; вуглецю або СрН2р-R14; R14 означає феніл, нафтил або гетероарил, прир означає 0, 1, 2 або 3; чому феніл, нафтил і гетероарил незаміщені або R14 означає феніл, нафтил або гетероарил, призаміщені 1 або 2 замісниками, які вибирають з гручому феніл, нафтил і гетероарил незаміщені або пи, що складається з F, Сl, СF3, ОСF3, CN, СОСН3, заміщені 1, 2 або 3 замісниками, які вибирають з алкілу з 1, 2, 3 або 4 атомами вуглецю, метоксиггрупи, що складається з F, Сl, СF3, ОСF3, CN, СОрупи, етоксигрупи, диметиламіногрупи, сульфамоОСН3, CONH2, СОСН3, NH2, OH, алкілу з 1, 2, 3 їлу, метилсульфонілу і метилсульфоніламіногруабо 4 атомами вуглецю, алкоксилу з 1, 2, 3 або 4 пи; атомами вуглецю, диметиламіногрупи, сульфамоR9 означає атом водню, метил або етил; їлу, метилсульфонілу і метилсульфоніламіногруR10 означає атом водню, алкіл з 1, 2 або 3 атомапи; ми вуглецю, феніл, нафтил або гетероарил, приR9 означає атом водню або алкіл з 1, 2, 3 або 4 чому феніл, нафтил і гетероарил незаміщені або атомами вуглецю; заміщені 1 або 2 замісниками, які вибирають з груR10 означає атом водню, алкіл з 1, 2 або 3 атомапи, що складається з F, Сl, СF3, ОСF3, CN, СОСН3, ми вуглецю, феніл, нафтил або гетероарил, приалкілу з 1, 2, 3 або 4 атомами вуглецю, метоксигчому феніл, нафтил і гетероарил незаміщені або рупи, етоксигрупи, диметиламіногрупи, сульфамозаміщені 1, 2 або 3 замісниками, які вибирають з їлу, метилсульфонілу і метилсульфоніламіногругрупи, що складається з F, Сl, СF3, ОСF3, CN, СОпи; ОСН3, CONH2, СОСН3, NH2, ОН, алкілу з 1, 2, 3 R11 означає феніл, нафтил, піридил, піразиніл, або4 атомами вуглецю, алкоксилу з 1, 2, 3 або 4 піримідиніл, піридазиніл, індоліл, індазоліл, хіноатомами вуглецю, диметиламіногрупи, сульфамоліл, ізохіноліл, фталазиніл, хіноксалініл, хіназолініл 5 75412 6 або цинолініл, причому феніл, нафтил, піридил, рупи, диметиламіногрупи, сульфамоїлу або метипіразиніл, піримідиніл, піридазиніл, індоліл, індалсульфонілу; золіл, хіноліл, ізохіноліл, фталазиніл, хіноксалініл, R4 означає атом водню, F, Сl, СF3, метил або мехіназолініл або цинолініл незаміщені або заміщені токсигрупу; 1 або 2 замісниками, які вибирають з групи, що R5 означає атом водню, F, Сl, СF3, метил, метокскладається з F, Сl, СF3, ОСF3, CN, СОСН3, алкілу сигрупу, СОСН3, ОСF3, CN або ОН; з 1, 2, 3 або 4 атомами вуглецю, метоксигрупи, R6 означає атом водню, F, Сl, СF3, метил або меетоксигрупи, диметиламіногрупи, сульфамоїлу, токсигрупу; метилсульфонілу і метилсульфоніламіногрупи; R7 означає атом водню, F, СІ, СF3, метил, етил, R2 означає атом водню, метил або етил; метоксигрупу або ОН; R3 означає гетероарил, причому гетероарил неа також її фармацевтично прийнятні солі. заміщений або заміщений 1 або 2 замісниками, які 5. Сполука формули (І) за п. 1, де: вибирають з групи, що складається з F, Сl, СF3, R1 означає R9 R12 ОСF3, CN, СОСН3, алкілу з 1, 2, 3 або 4 атомами R11 D R8 вуглецю, метоксигрупи, етоксигрупи, диметиламіE A N ; ногрупи, сульфамоїлу, метилсульфонілу і метилА означає -CnH2n-; сульфоніламіногрупи; n означає 0, 1, 2 або 3; R4, R5, R6 і R7, незалежно один від одного, ознаD означає зв'язок або -O-; чають атом водню, F, Сl, СF3, ОСF3, CN, СОСН3, Е означає -CmH2m-; ОН, алкіл з 1, 2, 3 або 4 атомами вуглецю, метокm означає 0, 1, 2 або 3; сигрупу, етоксигрупу, диметиламіногрупу, сульфаR8 означає атом водню, алкіл з 1, 2 або 3 атомами моїл, метилсульфоніл і метилсульфоніламіногрувуглецю або CpH2p-R14; пу; р означає 0, 1, 2 або 3; а також її фармацевтично прийнятні солі. R14 означає феніл, нафтил або гетероарил, при4. Сполука формули (І) за будь-яким із пп.1-3, де: чому феніл, нафтил і гетероарил незаміщені або R1 означає заміщені 1, 2 або 3 замісниками, які вибирають з R9 R10 групи, що складається з F, Сl, СF3, ОСF3, CN, СОR11 O R8 E A N ОСН3, CONH2, СОСН3, NH2, ОН, алкілу з 1, 2, 3 ; або 4 атомами вуглецю, алкоксилу з 1, 2, 3 або 4 А означає -CnH2n-; атомами вуглецю, диметиламіногрупи, сульфамоn означає 0 або 1; їлу, метилсульфонілу і метилсульфоніламіногруЕ означає -СmН2m-; пи; m означає 0 або 1; R9 означає атом водню або алкіл з 1, 2, 3 або 4 R8 означає атом водню, алкіл з 1, 2 або 3 атомами атомами вуглецю; вуглецю або СрН2р-R14; R11 означає феніл, нафтил, піридил, піразиніл, р означає 0 або 1; піримідиніл, піридазиніл, індоліл, індазоліл, хіноR14 означає феніл, нафтил або гетероарил, приліл, ізохіноліл, фталазиніл, хіноксалініл, хіназолініл чому феніл, нафтил і гетероарил незаміщені або або цинолініл, причому феніл, нафтил, піридил, заміщені 1 або 2 замісниками, які вибирають з групіразиніл, піримідиніл, піридазиніл, індоліл, індапи, що складається з F, Сl, СF3, ОСF3, CN, СОСН3, золіл, хіноліл, ізохіноліл, фталазиніл, хіноксалініл, метилу, метоксигрупи, диметиламіногрупи, сульхіназолініл або цинолініл незаміщені або заміщені фамоїлу або метилсульфонілу; 1, 2 або 3 замісниками, які вибирають з групи, що R9 означає атом водню, метил або етил; складається з F, Сl, СF3, ОСF3, CN, СОСН3, NH2, R10 означає атом водню, алкіл з 1, 2 або 3 атомаОН, алкілу з 1, 2, 3 або 4 атомами вуглецю, алкокми вуглецю, феніл, нафтил або гетероарил, присилу з 1, 2, 3 або 4 атомами вуглецю, диметиламічому феніл, нафтил і гетероарил незаміщені або ногрупи, сульфамоїлу, метилсульфонілу і метилзаміщені 1 або 2 замісниками, які вибирають з грусульфоніламіногрупи; пи, що складається з F, Сl, СF3, ОСF3, CN, СОСН3, R12 означає алкіл з 1, 2 або 3 атомами вуглецю, метилу, метоксигрупи, етоксигрупи, диметиламіноалкініл з 1, 2 або 3 атомами вуглецю, циклоалкіл з групи, сульфамоїлу або метилсульфонілу; 3, 4, 5 або 6 атомами вуглецю, феніл, нафтил або R11 означає феніл, нафтил, піридил, піразиніл, гетероарил, причому феніл, нафтил і гетероарил піримідиніл, піридазиніл, індоліл, індазоліл, хінонезаміщені або заміщені 1, 2 або 3 замісниками, ліл, ізохіноліл, фталазиніл, хіноксалініл, хіназолініл які вибирають з групи, що складається з F, Сl, СF3, або цинолініл, причому феніл, нафтил, піридил, ОСF3, CN, СООСН3, CONH2, СОСН3, NH2, ОН, алпіразиніл, піримідиніл, піридазиніл, індоліл, індакілу з 1, 2, 3 або 4 атомами вуглецю, алкоксилу з 1, золіл, хіноліл, ізохіноліл, фталазиніл, хіноксалініл, 2, 3 або 4 атомами вуглецю, диметиламіногрупи, хіназолініл або цинолініл незаміщені або заміщені сульфамоїлу, метилсульфонілу і метилсульфоні1 або 2 замісниками, які вибирають з групи, що ламіногрупи; складається з F, Сl, СF3, ОСF3, CN, СОСН3, метиR2 означає атом водню або алкіл з 1, 2 або 3 атолу, метоксигрупи, етоксигрупи, диметиламіногрумами вуглецю; пи, сульфамоїлу або метилсульфонілу; R3 означає гетероарил, причому гетероарил неR2 означає атом водню; заміщений або заміщений 1, 2 або 3 замісниками, R3 означає гетероарил, причому гетероарил неякі вибирають з групи, що складається з F, Сl, СF3, заміщений або заміщений 1 або 2 замісниками, які ОСF3, CN, вибирають з групи, що складається з F, Сl, СF3, ОСF3, CN, СОСН3, метилу, метоксигрупи, етоксиг 7 75412 8 СООСН3, CONH2, СОСН3, NH2, ОН, алкілу з 1, 2, 3 сигрупу, етоксигрупу, диметиламіногрупу, сульфаабо 4 атомами вуглецю, алкоксилу з 1, 2, 3 або 4 моїл, метилсульфоніл і метилсульфоніламіногруатомами вуглецю, диметиламіногрупи, сульфамопу; їлу, метилсульфонілу і метилсульфоніламіногруі її фармакологічно прийнятні солі. пи; 7. Сполука формули (І) за будь-яким із пп.1, 5, 6, R4, R5, R6 і R7, незалежно один від одного, ознаде: чають атом водню, F, Сl, СF3, ОСF3, CN, СОСН3, R1 означає R9 R12 ОН, алкіл з 1, 2, 3 або 4 атомами вуглецю, метоксигрупу, етоксигрупу, диметиламіногрупу, сульфаR11 D R8 E A N моїл, метилсульфоніл і метилсульфоніламіногру; пу; А означає –СnН2n-; і її фармакологічно прийнятні солі. n означає 0 або 1; 6. Сполука формули (І) за п.1 або 5, де: D означає зв'язок або -O-; R1 означає Е означає –СmН2m-; R9 R12 m означає 0 або 1; R8 означає атом водню, алкіл з 1, 2 або 3 атомами R11 D R8 E A N вуглецю або CpH2p-R14; ; р означає 0 або 1; А означає -СnН2n-; R14 означає феніл, нафтил або гетероарил, приn означає 0 або 1; чому феніл, нафтил і гетероарил незаміщені або D означає зв'язок або -O-; заміщені 1 або 2 замісниками, які вибирають з груЕ означає -СmH2m-; пи, що складається з F, Сl, СF3, ОСF3, CN, СОСН3, m означає 0 або 1; метилу, метоксигрупи, етоксигрупи, диметиламіноR8 означає атом водню, алкіл з 1, 2 або 3 атомами групи, сульфамоїлу, метилсульфонілу і метилсувуглецю або СрН2р-R14; льфоніламіногрупи; р означає 0 або 1; R9 означає атом водню, етил або метил; R14 означає феніл, нафтил або гетероарил, приR11 означає феніл, нафтил, піридил, піразиніл, чому феніл, нафтил і гетероарил незаміщені або піримідиніл, піридазиніл, індоліл, індазоліл, хінозаміщені 1 або 2 замісниками, які вибирають з груліл, ізохіноліл, фталазиніл, хіноксалініл, хіназолініл пи, що складається з F, Сl, СF3, ОСF3, CN, СОСН3, або цинолініл, причому феніл, нафтил, піридил, алкілу з 1, 2, 3 або 4 атомами вуглецю, метоксигпіразиніл, піримідиніл, піридазиніл, індоліл, індарупи, етоксигрупи, диметиламіногрупи, сульфамозоліл, хіноліл, ізохіноліл, фталазиніл, хіноксалініл, їлу, метилсульфонілу і метилсульфоніламіногрухіназолініл або цинолініл незаміщені або заміщені пи; 1 або 2 замісниками, які вибирають з групи, що R9 означає атом водню, метил або етил; складається з F, Сl, СF3, ОСF3, CN, СОСН3, метиR11 означає феніл, нафтил, піридил, піразиніл, лу, метоксигрупи, етоксигрупи, диметиламіногрупіримідиніл, піридазиніл, індоліл, індазоліл, хінопи, сульфамоїлу і метилсульфонілу; ліл, ізохіноліл, фталазиніл, хіноксалініл, хіназолініл R12 означає алкіл з 1, 2 або 3 атомами вуглецю, або цинолініл, причому феніл, нафтил, піридил, етиніл, циклопропіл, феніл, нафтил або гетероапіразиніл, піримідиніл, піридазиніл, індоліл, індарил, причому феніл, нафтил і гетероарил незамізоліл, хіноліл, ізохіноліл, фталазиніл, хіноксалініл, щені або заміщені 1 або 2 замісниками, які вибихіназолініл або цинолініл незаміщені або заміщені рають з групи, що складається з F, Сl, СF3, ОСF3, 1 або 2 замісниками, які вибирають з групи, що CN, СОСН3, метилу, метоксигрупи, етоксигрупи, складається з F, Сl, СF3, ОСF3, CN, СОСН3, алкілу диметиламіногрупи, сульфамоїлу, метилсульфоз 1, 2, 3 або 4 атомами вуглецю, метоксигрупи, нілу і метилсульфоніламіногрупи; етоксигрупи, диметиламіногрупи, сульфамоїлу, R2 означає атом водню; метилсульфонілу і метилсульфоніламіногрупи; R3 означає гетероарил, причому гетероарил неR12 означає алкіл з 1, 2 або 3 атомами вуглецю, заміщений або заміщений 1 або 2 замісниками, які етиніл, циклопропіл, феніл, нафтил або гетероавибирають з групи, що складається з F, Сl, СF3, рил, причому феніл, нафтил і гетероарил незаміОСF3, CN, СОСН3, метилу, метоксигрупи, етоксигщені або заміщені 1 або 2 замісниками, які вибирупи, диметиламіногрупи, сульфамоїлу і метилсурають з групи, що складається з F, Сl, СF3, ОСF3, льфонілу; CN, СОСН3, алкілу з 1, 2, 3 або 4 атомами вуглеR4 означає атом водню, F, Сl, СF3, метил або мецю, метоксигрупи, етоксигрупи, диметиламіногрутоксигрупу; пи, сульфамоїлу, метилсульфонілу і метилсульR5 означає атом водню, F, Сl, СF3, метил, метокфоніламіногрупи; сигрупу, СОСН3, ОСF3, CN або ОН; R2 означає атом водню, метил або етил; R6 означає атом водню, F, Сl, СF3, метил або меR3 означає гетероарил, причому гетероарил нетоксигрупу; заміщений або заміщений 1 або 2 замісниками, які R7 означає атом водню, F, Сl, СF3, метил, метоквибирають з групи, що складається з F, Сl, СF3, сигрупу або ОН; ОСF3, CN, СОСН3, алкілу з 1, 2, 3 або 4 атомами і її фармакологічно прийнятні солі. вуглецю, метоксигрупи, етоксигрупи, диметиламі8. Сполука формули (І) за п. 1, де: ногрупи, сульфамоїлу, метилсульфонілу і метилR1 означає сульфоніламіногрупи; R9 R10 R4, R5, R6 і R7, незалежно один від одного, ознаR11 D R13 чають атом водню, F, Сl, СF3, ОСF3, CN, СОСН3, E A N ; ОН, алкіл з 1, 2, 3 або 4 атомами вуглецю, меток 9 75412 10 А означає -СnН2n-; D означає зв'язок або -O-; n означає 0, 1, 2 або 3; Е означає –СmН2m-; D означає зв'язок або -O-; m означає 0 або 1; Е означає –СmH2m-; R9 означає атом водню, метил або етил; m означає 0, 1, 2 або 3; R10 означає атом водню, алкіл з 1, 2 або 3 атомаR9 означає атом водню або алкіл з 1, 2, 3 або 4 ми вуглецю, феніл, нафтил або гетероарил, приатомами вуглецю; чому феніл, нафтил і гетероарил незаміщені або R10 означає атом водню, алкіл з 1, 2 або 3 атомазаміщені 1 або 2 замісниками, які вибирають з груми вуглецю, феніл, нафтил або гетероарил, припи, що складається з F, Сl, СF3, ОСF3, CN, СОСН3, чому феніл, нафтил і гетероарил незаміщені або NH2, ОН, алкілу з 1, 2, 3 або 4 атомами вуглецю, заміщені 1, 2 або 3 замісниками, які вибирають з метоксигрупи, етоксигрупи, диметиламіногрупи, групи, що складається з F, Сl, СF3, ОСF3, CN, СОсульфамоїлу, метилсульфонілу і метилсульфоніОСН3, CONH2, СОСН3, NН2, ОН, алкілу з 1, 2, 3 ламіногрупи; або 4 атомами вуглецю, алкоксилу з 1, 2, 3 або 4 R11 означає феніл, нафтил, піридил, піразиніл, атомами вуглецю, диметиламіногрупи, сульфамопіримідиніл, піридазиніл, індоліл, індазоліл, хіноїлу, метилсульфонілу і метилсульфоніламіногруліл, ізохіноліл, фталазиніл, хіноксалініл, хіназолініл пи; або цинолініл, причому феніл, нафтил, піридил, R11 означає феніл, нафтил, тієніл, фураніл, пірипіразиніл, піримідиніл, піридазиніл, індоліл, індадил, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, індоліл, золіл, хіноліл, ізохіноліл, фталазиніл, хіноксалініл, індазоліл, хіноліл, ізохіноліл, фталазиніл, хіноксахіназолініл або цинолініл незаміщені або заміщені лініл, хіназолініл або цинолініл, причому феніл, 1 або 2 замісниками, які вибирають з групи, що нафтил, тієніл, фураніл, піридил, піразиніл, піриміскладається з F, Сl, СF3, ОСF3, CN, СОСН3, алкілу диніл, піридазиніл, індоліл, індазоліл, хіноліл, ізоз 1, 2, 3 або 4 атомами вуглецю, метоксигрупи, хіноліл, фталазиніл, хіноксалініл, хіназолініл або етоксигрупи, диметиламіногрупи, сульфамоїлу, цинолініл незаміщені або заміщені 1, 2 або 3 заміметилсульфонілу і метилсульфоніламіногрупи; сниками, які вибирають з групи, що складається з R13 означає CpH2p-R14; F, Сl, СF3, ОСF3, CN, СОСН3, NH2, ОН, алкілу з 1, р означає 0 або 1; 2, 3 або 4 атомами вуглецю, алкоксилу з 1, 2, 3 R14 означає феніл, нафтил або гетероарил, приабо 4 атомами вуглецю, диметиламіногрупи, сучому феніл, нафтил і гетероарил незаміщені або льфамоїлу, метилсульфонілу і метилсульфонілазаміщені 1 або 2 замісниками, які вибирають з груміногрупи; пи, що складається з F, СІ, СF3, ОСF3, CN, СОСН3, R13 означає CpH2p-R14; алкілу з 1, 2, 3 або 4 атомами вуглецю, метоксигр означає 0, 1, 2 або 3; рупи, етоксигрупи, диметиламіногрупи, сульфамоR14 означає феніл, нафтил або гетероарил, приїлу, метилсульфонілу і метилсульфоніламіногручому феніл, нафтил і гетероарил незаміщені або пи; заміщені 1, 2 або 3 замісниками, які вибирають з R2 означає атом водню, метил або етил; групи, що складається з F, Сl, СF3, ОСF3, CN, СОR3 означає гетероарил, причому гетероарил неОСН3, CONH2, СОСН3, NH2, OH, алкілу з 1, 2, 3 заміщений або заміщений 1 або 2 замісниками, які або 4 атомами вуглецю, алкоксилу з 1, 2, 3 або 4 вибирають з групи, що складається з F, Сl, СF3, атомами вуглецю, диметиламіногрупи, сульфамоОСF3, CN, СОСН3, алкілу з 1, 2, 3 або 4 атомами їлу, метилсульфонілу і метилсульфоніламіногрувуглецю, метоксигрупи, етоксигрупи, диметиламіпи; ногрупи, сульфамоїлу, метилсульфонілу і метилR2 означає атом водню або алкіл з 1, 2 або 3 атосульфоніламіногрупи; мами вуглецю; R4, R5, R6 і R7, незалежно один від одного, ознаR3 означає гетероарил, причому гетероарил нечають атом водню, F, Сl, СF3, ОСF3, CN, СОСН3, заміщений або заміщений 1, 2 або 3 замісниками, ОН, алкіл з 1, 2, 3 або 4 атомами вуглецю, метокякі вибирають з групи, що складається з F, Сl, СF3, сигрупу, етоксигрупу, диметиламіногрупу, сульфаОСF3, CN, СООСН3, CONH2, СОСН3, NH2, ОН, алмоїл, метилсульфоніл і метилсульфоніламіногрукілу з 1, 2, 3 або 4 атомами вуглецю, алкоксилу з 1, пу; 2, 3 або 4 атомами вуглецю, диметиламіногрупи, а також її фармацевтично прийнятні солі. сульфамоїлу, метилсульфонілу і метилсульфоні10. Сполука формули (І) за будь-яким із пп.1, 8, 9, ламіногрупи; де: R4, R5, R6 і R7, незалежно один від одного, ознаR1 означає R9 R10 чають атом водню, F, Сl, СF3, ОСF3, CN, СОСН3, ОН, алкіл з 1, 2, 3 або 4 атомами вуглецю, метокR11 D R13 E A N сигрупу, етоксигрупу, диметиламіногрупу, сульфа; моїл, метилсульфоніл і метилсульфоніламіногруА означає -СnН2n-; пу; n означає 0 або 1; а також її фармацевтично прийнятні солі. D означає зв'язок або -O-; 9. Сполука формули (І) за п.1 або 8, де: Е означає -СmH2m-, R1 означає m означає 0 або 1; R9 R10 R9 означає атом водню, метил або етил; R11 D R13 R10 означає атом водню, алкіл з 1, 2 або 3 атомаE A N ; ми вуглецю, феніл, нафтил або гетероарил, приА означає –СnН2n-; чому феніл, нафтил і гетероарил незаміщені або n означає 0 або 1; заміщені 1 або 2 замісниками, які вибирають з гру 11 75412 12 пи, що складається з F, Сl, СF3, ОСF3, CN, СОСН3, сульфамоїлу, метилсульфонілу і метилсульфоніметилу, метоксигрупи, етоксигрупи, диметиламіноламіногрупи; групи, сульфамоїлу, метилсульфонілу і метилсуR4, R5, R6 і R7, незалежно один від одного, ознальфоніламіногрупи; чають атом водню, F, Сl, СF3, ОСF3, CN, СОСН3, R11 означає феніл, нафтил, піридил, піразиніл, ОН, алкіл з 1, 2, 3 або 4 атомами вуглецю, метокпіримідиніл, піридазиніл, індоліл, індазоліл, хіносигрупу, етоксигрупу, диметиламіногрупу, сульфаліл, ізохіноліл, фталазиніл, хіноксалініл, хіназолініл моїл, метилсульфоніл і метилсульфоніламіногруабо цинолініл, причому феніл, нафтил, піридил, пу; піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, індоліл, індаR15 означає циклоалкіл з 3, 4, 5, 6 або 7 атомами золіл, хіноліл, ізохіноліл, фталазиніл, хіноксалініл, вуглецю; хіназолініл або цинолініл незаміщені або заміщені а також її фармацевтично прийнятні солі. 1 або 2 замісниками, які вибирають з групи, що 12. Сполука формули (І) за п. 1 або 11, де: складається з F, Сl, СF3, ОСF3, CN, СОСН3, метиR1 означає A R8 лу, метоксигрупи, етоксигрупи, диметиламіногруR15 ; N пи, сульфамоїлу і метилсульфонілу; R13 означає CpH2p-R14; А означає -CnH2n-; р означає 0 або 1; n означає 0 або 1; R14 означає феніл, нафтил або гетероарил, приR8 означає атом водню, алкіл з 1, 2 або 3 атомами чому феніл, нафтил і гетероарил незаміщені або вуглецю або СрН2р-R14; заміщені 1 або 2 замісниками, які вибирають з грур означає 0 або 1; пи, що складається з F, Сl, СF3, ОСF3, CN, СОСН3, R14 означає феніл, нафтил або гетероарил, приметилу, метоксигрупи, етоксигрупи, диметиламіночому феніл, нафтил і гетероарил незаміщені або групи, сульфамоїлу і метилсульфонілу; заміщені 1 або 2 замісниками, які вибирають з груR2 означає атом водню; пи, що складається з F, Сl, СF3, ОСF3, CN, СОСН3, R3 означає гетероарил, причому гетероарил неалкілу з 1, 2, 3 або 4 атомами вуглецю, метоксигзаміщений або рупи, етоксигрупи, диметиламіногрупи, сульфамозаміщений 1, 2 або 3 замісниками, які вибирають з їлу, метилсульфонілу і метилсульфоніламіногругрупи, що складається з F, Сl, СF3, ОСF3, CN, пи; СОСН3, метилу, метоксигрупи, етоксигрупи, димеR2 означає атом водню, метил або етил; тиламіногрупи, сульфамоїлу, метилсульфонілу; R3 означає гетероарил, причому гетероарил неR4 означає атом водню, F, Сl, СF3, метил або мезаміщений або заміщений 1 або 2 замісниками, які токсигрупу; вибирають з групи, що складається з F, Сl, СF3, R5 означає атом водню, F, Сl, СF3, метил, метокОСF3, CN, СОСН3, алкілу з 1, 2, 3 або 4 атомами сигрупу, СОСН3, ОСF3, CN або ОН; вуглецю, метоксигрупи, етоксигрупи, диметиламіR6 означає атом водню, F, Сl, СF3, метил, метокногрупи, сульфамоїлу, метилсульфонілу і метилсигрупу або ОН; сульфоніламіногрупи; R7 означає атом водню, F, СІ, СF3, метил, етил, R4, R5, R6 і R7, незалежно один від одного, ознаметоксигрупу або ОН; чають атом водню, F, Сl, СF3, ОСF3, CN, СОСН3, а також її фармацевтично прийнятні солі. ОН, алкіл з 1, 2, 3 або 4 атомами вуглецю, меток11. Сполука формули (І) за п. 1, де: сигрупу, етоксигрупу, диметиламіногрупу, сульфаR1 означає моїл, метилсульфоніл і метилсульфоніламіногруA R8 пу; R15 ; N R15 означає циклоалкіл з 3, 4, 5, 6 або 7 атомами вуглецю; А означає -CnH2n-; а також її фармацевтично прийнятні солі, n означає 0, 1, 2 або 3; 13. Сполука формули (І) за будь-яким із пп.1, 11, R8 означає атом водню, алкіл з 1, 2 або 3 атомами 12, де: вуглецю або CpH2p-R14; R1 означає р означає 0, 1, 2 або 3; R14 означає феніл, нафтил або гетероарил, приA R8 R15 ; N чому феніл, нафтил і гетероарил незаміщені або заміщені 1, 2 або 3 замісниками, які вибирають з А означає -СnН2n-; групи, що складається з F, Сl, СF3, ОСF3, CN, СОn означає 0 або 1; ОСН3, CONH2, СОСН3, NH2, ОН, алкілу з 1, 2, 3 R8 означає атом водню, алкіл з 1, 2 або 3 атомами або 4 атомами вуглецю, алкоксилу з 1, 2, 3 або 4 вуглецю або СрН2р-R14; атомами вуглецю, диметиламіногрупи, сульфамор означає 0 або 1; їлу, метилсульфонілу і метилсульфоніламіногруR14 означає феніл, нафтил або гетероарил, припи; чому феніл, нафтил і гетероарил незаміщені або R2 означає атом водню або алкіл з 1, 2 або 3 атозаміщені 1 або 2 замісниками, які вибирають з грумами вуглецю; пи, що складається з F, Сl, СF3, ОСF3, CN, СОСН3, R3 означає гетероарил, причому гетероарил неметилу, метоксигрупи, етоксигрупи, диметиламінозаміщений або заміщений 1, 2 або 3 замісниками, групи, сульфамоїлу і метилсульфонілу; які вибирають з групи, що складається з F, Сl, СF3, R2 означає атом водню; ОСF3, CN, СООСН3, CONH2, СОСН3, NH2, ОН, алR3 означає гетероарил, причому гетероарил некілу з 1, 2, 3 або 4 атомами вуглецю, алкоксилу з 1, заміщений або заміщений 1 або 2 замісниками, які 2, 3 або 4 атомами вуглецю, диметиламіногрупи, вибирають з групи, що складається з F, Сl, СF3, ОСF3, CN, СОСН3, метилу, метоксигрупи, етоксиг 13 75412 14 рупи, диметиламіногрупи, сульфамоїлу або мети17. Сполука формули (І) за будь-яким із пп.1-13 лсульфонілу; і/або її фізіологічно прийнятні солі придатні для R4 означає атом водню, F, Сl, СF3, метил або меодержання лікарського засобу для лікування або токсигрупу; профілактики зворотних аритмій. R5 означає атом водню, F, Сl, СF3, метил, меток18. Сполука формули (І) за будь-яким із пп.1-13 сигрупу, СОСН3, ОСF3, CN або ОН; і/або її фізіологічно прийнятні солі придатні для R6 означає атом водню, F, Сl, СF3, метил, метокодержання лікарського засобу для лікування або сигрупу або ОН; профілактики надшлуночкових аритмій. R7 означає атом водню, F, Сl, СF3, метил, етил, 19. Сполука формули (І) за будь-яким із пп.1-13 метоксигрупу або ОН; і/або її фізіологічно прийнятні солі придатні для R15 означає циклоалкіл з 3, 4, 5, 6 або 7 атомами одержання лікарського засобу для лікування або вуглецю; профілактики передсердної фібриляції або переда також її фармацевтично прийнятні солі. сердного тріпотіння. 14. Сполука формули (І) за будь-яким із пп.1-13 і її 20. Фармацевтична композиція, що містить ефекфізіологічно прийнятні солі, придатні для застосутивну кількість щонайменше однієї сполуки форвання як лікарські засоби. мули (І) за одним або декількома з пп.1-13 і/або її 15. Сполука формули (І) за будь-яким із пп.1-13 фізіологічно прийнятної солі як біологічно активну і/або її фізіологічно прийнятні солі для одержання речовину разом з фармацевтично прийнятними лікарського засобу з дією, що блокує К+-канал, для носіями і домішками і, у разі необхідності, ще однілікування і профілактики опосередкованих К+ єю або декількома іншими фармакологічно активканалом захворювань. ними речовинами. 16. Сполука формули (І) за будь-яким із пп.1-13 21. Фармацевтична композиція за п. 20, яка відрізі/або її фізіологічно прийнятні солі придатні для няється тим, що додатково містить бета-блокатор одержання лікарського засобу для лікування або як біологічно активну речовину. профілактики порушень серцевого ритму, які можна усувати за рахунок подовження потенціалу дії. Винахід відноситься до сполук формули (І): де R(l), R(2), R(3), R(4), R(5), R(6) і R(7) мають нижчевказані значення: R (1) означає А означає -CnH2n-; n означає 0, 1, 2, 3, 4 або 5; D означає зв'язок або -О-; Ε означає -CmH2m-; m означає 0, 1, 2, 3, 4 або 5; R(8) означає атом водню, алкіл з 1, 2, 3 або 4 атомами вуглецю або CpH2p-R (14); p означає 0, 1, 2, 3, 4 або 5; R(14) означає феніл, нафтил або гетероарил, причому феніл, нафтил і гетероарил незаміщені або заміщені 1, 2 або 3 замісниками, вибираними з групи, що складається з F, СІ, Br, I, CF3, OCF3, NO2, CN, COOCH3, CONH2, COCH3, NH2, OH, алкілу з 1, 2, 3 або 4 атомами вуглецю, алкоксилу з 1, 2, 3 або 4 атомами вуглецю, диметиламіногрупи, сульфамоїлу, метилсульфонілу і метилсульфоні ламіногрупи; R(9) означає атом водню або алкіл з 1, 2, 3, 4, 5 або 6 атомами вуглецю; R(10) означає атом водню, алкіл з 1, 2, 3 або 4 атомами вуглецю, феніл, нафтил або гетероарил, причому феніл, нафтил і гетероарил незаміщені або заміщені 1, 2 або 3 замісниками, вибираними з групи, що складається з F, СІ, Вr, І, CF3, OCF3, NO2, CN, COOCH3, CONH2, COCH3, NH2, OH, алкілу з 1, 2, 3 або 4 атомами вуглецю, алкоксилу з 1, 2, 3 або 4 атомами вуглецю, диметиламіногрупи, сульфамоїлу, метилсульфонілу і метилсульфоніламіногрупи; R(11) означає циклоалкіл з 3, 4, 5 або 6 атомами вуглецю, феніл, нафтил, тієніл, фурил, піридил, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, індоліл, індазоліл, хіноліл, ізохіноліл, фталазиніл, хіноксалініл, хіназолініл або цинолініл, причому феніл, нафтил, тієніл, фурил, піридил, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, індоліл, індазоліл, хіноліл, ізохіноліл, фталазиніл, хіноксалініл, хіназолініл або цинолініл незаміщені або заміщені 1, 2 або 3 замісниками, які вибирають з групи, що складається з F, СІ, Вr, І, CF3, OCF3, NO2, CN, СОСН3, NH2, OH, алкілу з 1, 2, 3 або 4 атомами вуглецю, алкоксилу з 1, 2, 3 або 4 атомами вуглецю, диметиламіногрупи, сульфамоїлу, метилсульфонілу і метилсульфоніламіногрупи; R(12) означає алкіл з 1, 2, 3 або 4 атомами вуглецю, алкініл з 1,2, 3 або 4 атомами вуглецю, циклоалкіл з 3, 4, 5 або 6 атомами вуглецю, феніл, нафтил або гетероарил, причому феніл, нафтил і гетероарил незаміщені або заміщені 1, 2 або 3 замісниками, які вибирають з групи, що складається з F, СІ, Вr, І, CF3, OCF3, NO2, CN, COOCH3, 15 75412 16 CONH2, COCH3, NH2, OH, алкілу з 1, 2, 3 або 4 ксалініл, хіназолініл або цинолініл, причому феніл, атомами вуглецю, алкоксилу з 1, 2, 3 або 4 атоманафтил, тієніл, фурил, піридил, піразиніл, піриміми вуглецю, диметиламіногрупи, сульфамоїлу, диніл, піридазиніл, індоліл, індазоліл, хіноліл, ізометилсульфонілу і метилсульфоніламіногрупи; хіноліл, фталазиніл, хіноксалініл, хіназолініл або R(13) означає CpH2p-R (14 ); цинолініл незаміщені або заміщені 1, 2 або 3 заміp означає 0, 1, 2, 3, 4 або 5; сниками, які вибирають з групи, що складається з R(15) означає циклоалкіл з 3, 4, 5, 6, 7 або 8 F, СІ, CF3, OCF3, CN, СОСН3, NH2, OH, алкілу з 1, атомами вуглецю; 2, 3 або 4 атомами вуглецю, алкоксилу з 1, 2, 3 R(2) означає атом водню або алкіл з 1, 2, 3 або 4 атомами вуглецю, диметиламіногрупи, суабо 4 атомами вуглецю; льфамоїлу, метилсульфонілу і метилсульфонілаR(3) означає гетероарил, причому гетероарил міногрупи; незаміщений або заміщений 1, 2 або 3 замісникаR(2) означає атом водню або алкіл з 1, 2 або 3 ми, які вибирають з групи, що складається з F, СІ, атомами вуглецю; Вr, І, CF3, OCF3, NO2, CN, СООСН3, CONH2, R(3) означає гетероарил, причому гетероарил COCH3, NH2, ОН, алкілу з 1, 2, 3 або 4 атомами незаміщений або заміщений 1, 2 або 3 замісникавуглецю, алкоксилу з 1, 2, 3 або 4 атомами вуглеми, які вибирають з групи, що складається з F, СІ, цю, диметиламіногрупи, сульфамоїлу, метилсульCF3, OCF3, CN, СООСН3, CONH2, COCH3, NH2, ОН, фонілу і метилсульфоніламіногрупи; алкілу з 1, 2, 3 або 4 атомами вуглецю, алкоксилу R(4), R(5), R(6) і R(7), незалежно один від одз 1, 2, 3 або 4 атомами вуглецю, диметиламіногруного, означають атом водню, F, СІ, Br, I, CF3, пи, сульфамоїлу, метилсульфонілу і метилсульOCF3, NO2, ON, COOCH3, CONH2, COCH3, NH2, фоніламіногрупи; OH, алкіл з 1, 2, 3 або 4 атомами вуглецю, алкокR(4), R(5), R(6) і R(7), незалежно один від одсил з 1, 2, 3 або 4 атомами вуглецю, диметиламіного, означають атом водню, F, СІ, CF3, OCF3, CN, ногрупу, сульфамоїл, метилсульфоніл і метилсуCOCH3, ОН, алкіл з 1, 2, 3 або 4 атомами вуглецю, льфоніламіногрупу; метоксигрупу, етоксигрупу, диметиламіногрупу, а також до їх фармацевтично прийнятних сосульфамоїл, метилсульфоніл і метилсульфонілалей; міногрупу; і до їх застосування, особливо в лікарських заа також їх фармацевтично прийнятні солі. собах. Переважні сполуки формули (І), де: R(1) Особливо переважні сполуки формули (І), де: означає R(l) означає А означає -СпН2п-; n означає 0, 1, 2 або 3; Ε означає -CmH2m-; m означає 0,1,2 або 3; R(8) означає атом водню, алкіл з 1, 2 або 3 атомами вуглецю або CpH2p-R(14); p означає 0, 1, 2 або 3; R(14) означає феніл, нафтил або гетероарил, причому феніл, нафтил і гетероарил незаміщені або заміщені 1, 2 або 3 замісниками, які вибирають з групи, що складається з F, СІ, CF3, OCF3, CN, СООСН3, CONH2, СОСН3, NH2, OH, алкілу з 1, 2, 3 або 4 атомами вуглецю, алкоксилу з 1, 2, 3 або 4 атомами вуглецю, диметиламіногрупи, сульфамоїлу, метилсульфонілу і метилсульфоніламіногрупи; R(9) означає атом водню або алкіл з 1, 2, 3 або 4 атомами вуглецю; R(10) означає атом водню, алкіл з 1, 2 або 3 атомами вуглецю, феніл, нафтил або гетероарил, причому феніл, нафтил і гетероарил незаміщені або заміщені 1, 2 або 3 замісниками, які вибирають з групи, що складається з F, СІ, CF3, OCF3, CN, СООСН3, CONH2, COCH3, NH2, OH, алкілу з 1, 2, 3 або 4 атомами вуглецю, алкоксилу з 1, 2, 3 або 4 атомами вуглецю, диметиламіногрупи, сульфамоїлу, метилсульфонілу і метилсульфоніламіногрупи; R(11) означає феніл, нафтил, тієніл, фурил, піридил, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, індоліл, індазоліл, хіноліл, ізохіноліл, фталазиніл, хіно А означає -CnH2n-; n означає 0 або 1; Ε означає -CmH2m-; m означає 0 або 1; R(8) означає атом водню, алкіл з 1, 2 або 3 атомами вуглецю або СрН2р-R(14); p означає 0 або 1; R(14) означає феніл, нафтил або гетероарил, причому феніл, нафтил і гетероарил незаміщені або заміщені 1 або 2 замісниками, які вибирають з групи, що складається з F, СІ, CF3, OCF3, CN, СОСН3, алкілу з 1, 2, 3 або 4 атомами вуглецю, метоксигрупи, етоксигрупи, диметиламіногрупи, сульфамоїлу, метилсульфонілу і метилсульфоніламіногрупи; R(9) означає атом водню, метил або етил; R(10) означає атом водню, алкіл з 1, 2 або 3 атомами вуглецю, феніл, нафтил або гетероарил, причому феніл, нафтил і гетероарил незаміщені або заміщені 1 або 2 замісниками, які вибирають з групи, що складається з F, СІ, CF3, OCF3, CN, СОСН3, алкілу з 1, 2, 3 або 4 атомами вуглецю, метоксигрупи, етоксигрупи, диметиламіногрупи, сульфамоїлу, метилсульфонілу і метилсульфоніламіногрупи; R(11) означає феніл, нафтил, піридил, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, індоліл, індазоліл, хіноліл, ізохіноліл, фталазиніл, хіноксалініл, хіназолініл або цинолініл, причому феніл, нафтил, піридил, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, індоліл, індазоліл, хіноліл, ізохіноліл, фталазиніл, хіно 17 75412 18 ксалініл, хіназолініл або цинолініл незаміщені або які вибирають з групи, що складається з F, СІ, CF3, заміщені 1 або 2 замісниками, які вибирають з груOCF3, CN, СОСН3, метилу, метоксигрупи, етоксигпи, що складається з F, СІ, CF3, OCF3, CN, СОСН3, рупи, диметиламіногрупи, сульфамоїлу або метиалкілу з 1, 2, 3 або 4 атомами вуглецю, метоксиглсульфонілу; рупи, етоксигрупи, диметиламіногрупи, сульфамоR(4) означає атом водню, F, СІ, CF3, метил їлу, метилсульфонілу і метилсульфоніламіногруабо метоксигрупу; пи; R(5) означає атом водню, F, СІ, CF3, метил, R(2) означає атом водню, метил або етил; метоксигрупу, СОСН3, OCF3, CN або ОН; R(3) означає гетероарил, причому гетероарил R(6) означає атом водню, F, СІ, CF3, метил, незаміщений або заміщений 1 або 2 замісниками, метоксигрупу або ОН; які вибирають з групи, що складається з F, СІ, CF3, R(7) означає атом водню, F, СІ, CF3, метил, OCF3, CN, СОСН3, алкілу з 1, 2, 3 або 4 атомами етил, метоксигрупу або ОН; вуглецю, метоксигрупи, етоксигрупи, диметиламіа також їх фармацевтично прийнятні солі. ногрупи, сульфамоїлу, метилсульфонілу і метилТакож переважні сполуки формули (І), де: сульфоніламіногрупи; R(1) означає R(4), R(5), R(6) і R(7), незалежно один від одного, означають атом водню, F, СІ, CF3, OCF3, CN, COCH3, ОН, алкіл з 1, 2, 3 або 4 атомами вуглецю, метоксигрупу, етоксигрупу, диметиламіногрупу, сульфамоїл, метилсульфоніл і метилсульфонілаА означає -CnH2n-; міногрупу; n означає 0, 1, 2 або 3; а також їх фармацевтично прийнятні солі. D означає зв'язок або -О-; Найбільш переважні сполуки формули (І), де: Ε означає -CmH2m-; R(1) означає m означає 0, 1, 2 або 3; R(8) означає атом водню, алкіл з 1, 2 або 3 атомами вуглецю або CpH2p-R(14); p означає 0, 1, 2 або 3; R(14) означає феніл, нафтил або гетероарил, А означає -СпН2п-; причому феніл, нафтил і гетероарил незаміщені n означає 0 або 1; або заміщені 1, 2 або 3 замісниками, які вибирають Ε означає -CmH2m-; з групи, що складається з F, СІ, CF3, OCF3, CN, m означає 0 або 1; COOCH3, CONH2, COCH3, NH2, OH, алкілу з 1, 2, 3 R(8) означає атом водню, алкіл з 1, 2 або 3 або 4 атомами вуглецю, алкоксилу з 1, 2, 3 або 4 атомами вуглецю або CpH2p-R(14); атомами вуглецю, диметиламіногрупи, сульфамоp означає 0 або 1; їлу, метилсульфонілу і метилсульфоніламіногруR(14) означає феніл, нафтил або гетероарил, пи; причому феніл, нафтил і гетероарил незаміщені R(9) означає атом водню або алкіл з 1, 2, 3 або заміщені 1 або 2 замісниками, які вибирають з або 4 атомами вуглецю; групи, що складається з F, СІ, CF3, OCF3, CN, R(11) означає феніл, нафтил, піридил, піразиСОСН3, метилу, метоксигрупи, етоксигрупи, дименіл, піримідиніл, піридазиніл, індоліл, індазоліл, тиламіногрупи, сульфамоїлу або метилсульфоніхіноліл, ізохіноліл, фталазиніл, хіноксалініл, хіналу; золініл або цинолініл, причому феніл, нафтил, R(9) означає атом водню, метил або етил; піридил, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, індоR(10) означає атом водню, алкіл з 1, 2 або 3 ліл, індазоліл, хіноліл, ізохіноліл, фталазиніл, хіноатомами вуглецю, феніл, нафтил або гетероарил, ксалініл, хіназолініл або цинолініл незаміщені або причому феніл, нафтил і гетероарил незаміщені заміщені 1, 2 або 3 замісниками, які вибирають з або заміщені 1 або 2 замісниками, які вибирають з групи, що складається з F, СІ, CF3, OCF3, CN, групи, що складається з F, СІ, CF3, OCF3, CN, COCH3, NH2, ОН, алкілу з 1, 2, 3 або 4 атомами СОСН3, метилу, метоксигрупи, етоксигрупи, димевуглецю, алкоксилу з 1, 2, 3 або 4 атомами вуглетиламіногрупи, сульфамоїлу або метилсульфоніцю, диметиламіногрупи, сульфамоїлу, метилсульлу; фонілу і метилсульфоніламіногрупи; R(11) означає феніл, нафтил, піридил, піразиR(12) означає алкіл з 1, 2 або 3 атомами вугніл, піримідиніл, піридазиніл, індоліл, індазоліл, лецю, алкініл з 1, 2 або 3 атомами вуглецю, цикхіноліл, ізохіноліл, фталазиніл, хіноксалініл, хіналоалкіл з 3, 4, 5 або 6 атомами вуглецю, феніл, золініл або цинолініл, причому феніл, нафтил, нафтил або гетероарил, причому феніл, нафтил і піридил, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, індогетероарил незаміщені або заміщені 1, 2 або 3 ліл, індазоліл, хіноліл, ізохіноліл, фталазиніл, хінозамісниками, які вибирають з групи, що складаєтьксалініл, хіназолініл або цинолініл незаміщені або ся з F, СІ, CF3, OCF3, CN, СООСН3, CONH2, заміщені 1 або 2 замісниками, які вибирають з груCOCH3, NH2, OH, алкілу з 1, 2, 3 або 4 атомами пи, що складається з F, СІ, CF3, OCF3, CN, COCH3, вуглецю, алкоксилу з 1, 2, 3 або 4 атомами вуглеметилу, метоксигрупи, етоксигрупи, диметиламіноцю, диметиламіногрупи, сульфамоїлу, метилсульгрупи, сульфамоїлу або метилсульфонілу; фонілу і метилсульфоніламіногрупи; R(2) означає атом водню; R(2) означає атом водню або алкіл з 1, 2 або 3 R(3) означає гетероарил, причому гетероарил атомами вуглецю; незаміщений або заміщений 1 або 2 замісниками, R(3) означає гетероарил, причому гетероарил 19 75412 20 незаміщений або заміщений 1, 2 або 3 замісникавуглецю, метоксигрупи, етоксигрупи, диметиламіми, які вибирають з групи, що складається з F, СІ, ногрупи, сульфамоїлу, метилсульфонілу і метилCF3, OCF3, CN, СООСН3, CONH2, СОСН3, NH2, ОН, сульфоніламіногрупи; алкілу з 1, 2, 3 або 4 атомами вуглецю, алкоксилу R(4), R(5), R(6) і R(7), незалежно один від одз 1, 2, 3 або 4 атомами вуглецю, диметиламіногруного, означають атом водню, F, СІ, CF3, OCF3, CN, пи, сульфамоїлу, метилсульфонілу і метилсульСОСН3, ОН, алкіл з 1, 2, 3 або 4 атомами вуглецю, фоніламіногрупи; метоксигрупу, етоксигрупу, диметиламіногрупу, R(4), R(5), R(6) і R(7), незалежно один від одсульфамоїл, метилсульфоніл і метилсульфоніланого, означають атом водню, F, СІ, CF3, OCF3, CN, міногрупу; COCH3, ОН, алкіл з 1, 2, 3 або 4 атомами вуглецю, і їх фармакологічно прийнятні солі. метоксигрупу, етоксигрупу, диметиламіногрупу, Також найбільш переважні сполуки формули сульфамоїл, метилсульфоніл і метилсульфоніл (І), де: аміногрупу; R(1) означає і їх фармакологічно прийнятні солі. Також особливо переважні сполуки формули (І), де: R(1) означає А означає -СпН2п-; n означає 0 або 1; D означає зв'язок або -О-; Ε означає -CmH2m-; m означає 0 або 1; R(8) означає атом водню, алкіл з 1, 2 або 3 атомами вуглецю або СрН2р-R(14); p означає 0 або 1; R(14) означає феніл, нафтил або гетероарил, причому феніл, нафтил і гетероарил незаміщені або заміщені 1 або 2 замісниками, які вибирають з групи, що складається з F, СІ, CF3, OCF3, CN, СОСН3, алкілу з 1, 2, 3 або 4 атомами вуглецю, метоксигрупи, етоксигрупи, диметиламіногрупи, сульфамоїлу, метилсульфонілу і метилсульфоніламіногрупи; R(9) означає атом водню, метил або етил; R(11) означає феніл, нафтил, піридил, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, індоліл, індазоліл, хіноліл, ізохіноліл, фталазиніл, хіноксалініл, хіназолініл або цинолініл, причому феніл, нафтил, піридил, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, індоліл, індазоліл, хіноліл, ізохіноліл, фталазиніл, хіноксалініл, хіназолініл або цинолініл незаміщені або заміщені 1 або 2 замісниками, які вибирають з групи, що складається з F, СІ, CF3, OCF3, CN, СОСН3, алкілу з 1, 2, 3 або 4 атомами вуглецю, метоксигрупи, етоксигрупи, диметиламіногрупи, сульфамоїлу, метилсульфонілу і метилсульфоніламіногрупи; R(12) означає алкіл з 1, 2 або 3 атомами вуглецю, етиніл, циклопропіл, феніл, нафтил або гетероарил, причому феніл, нафтил і гетероарил незаміщені або заміщені 1 або 2 замісниками, які вибирають з групи, що складається з F, СІ, CF3, OCF3, CN, COCH3, алкілу з 1, 2, 3 або 4 атомами вуглецю, метоксигрупи, етоксигрупи, диметиламіногрупи, сульфамоїлу, метилсульфонілу і метилсульфоніламіногрупи; R(2) означає атом водню, метил або етил; R(3) означає гетероарил, причому гетероарил незаміщений або заміщений 1 або 2 замісниками, які вибирають з групи, що складається з F, СІ, CF3, OCF3, CN, СОСН3, алкілу з 1, 2, 3 або 4 атомами А означає -СпН2п-; n означає 0 або 1; D означає зв'язок або -О-; Ε означає -CmH2m-; m означає 0 або 1; R(8) означає атом водню, алкіл з 1, 2 або 3 атомами вуглецю або СрН2р-R(14); p означає 0 або 1; R(14) означає феніл, нафтил або гетероарил, причому феніл, нафтил і гетероарил незаміщені або заміщені 1 або 2 замісниками, які вибирають з групи, що складається з F, СІ, CF3, OCF3, CN, СОСН3, метилу, метоксигрупи, етоксигрупи, диметиламіногрупи, сульфамоїлу, метилсульфонілу і метилсульфоніл аміногрупи; R(9) означає атом водню, етил або метил; R(11) означає феніл, нафтил, піридил, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, індоліл, індазоліл, хіноліл, ізохіноліл, фталазиніл, хіноксалініл, хіназолініл або цинолініл, причому феніл, нафтил, піридил, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, індоліл, індазоліл, хіноліл, ізохіноліл, фталазиніл, хіноксалініл, хіназолініл або цинолініл незаміщені або заміщені 1 або 2 замісниками, які вибирають з групи, що складається з F, СІ, CF3, OCF3, CN, COCH3, метилу, метоксигрупи, етоксигрупи, диметиламіногрупи, сульфамоїлу і метилсульфонілу; R(12) означає алкіл з 1, 2 або 3 атомами вуглецю, етиніл, циклопропіл, феніл, нафтил або гетероарил, причому феніл, нафтил і гетероарил незаміщені або заміщені 1 або 2 замісниками, які вибирають з групи, що складається з F, СІ, CF3, OCF3, CN, COCH3, метилу, метоксигрупи, етоксигрупи, диметиламіногрупи, сульфамоїлу, метилсульфонілу і метилсульфоніламіногрупи; R(2) означає атом водню; R(3) означає гетероарил, причому гетероарил незаміщений або заміщений 1 або 2 замісниками, які вибирають з групи, що складається з F, СІ, CF3, OCF3, CN, СОСН3, метилу, метоксигрупи, етоксигрупи, диметиламіногрупи, сульфамоїлу і метилсульфонілу; R(4) означає атом водню, F, СІ, CF3, метил або метоксигрупу; R(5) означає атом водню, F, СІ, CF3, метил, метоксигрупу, СОСН3, OCF3, ON або ОН; R(6) означає атом водню, F, СІ, CF3, метил або метоксигрупу або ОН; R(7) означає атом водню, F, СІ, CF3, метил, 21 етил, метоксигрупу або ОН; і їх фармакологічно прийнятні солі. Переважні також сполуки формули (І), де: R(1) означає А означає -CnH2n-; n означає 0, 1,2 або 3; D означає зв'язок або -О-; Ε означає -CmH2m-; m означає 0, 1, 2 або 3; R(9) означає атом водню або алкіл з 1, 2, 3 або 4 атомами вуглецю; R(10) означає атом водню, алкіл з 1, 2 або 3 атомами вуглецю, феніл, нафтил або гетероарил, причому феніл, нафтил і гетероарил незаміщені або заміщені 1, 2 або 3 замісниками, які вибирають з групи, що складається з F, СІ, CF3, OCF3, CN, СООСН3, CONH2, COCH3, NH2, ОН, алкілу з 1, 2, 3 або 4 атомами вуглецю, алкоксилу з 1, 2, 3 або 4 атомами вуглецю, диметиламіногрупи, сульфамоїлу, метилсульфонілу і метилсульфоніламіногрупи; R(11) означає феніл, нафтил, тієніл, фураніл, піридил, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, індоліл, індазоліл, хіноліл, ізохіноліл, фталазиніл, хіноксалініл, хіназолініл або цинолініл, причому феніл, нафтил, тієніл, фуранил, піридил, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, індоліл, індазоліл, хіноліл, ізохіноліл, фталазиніл, хіноксалініл, хіназолініл або цинолініл незаміщені або заміщені 1, 2 або 3 замісниками, які вибирають з групи, що складається з F, СІ, CF3, OCF3, CN, COCH3, NH2, ОН, алкілу з 1, 2, 3 або 4 атомами вуглецю, алкоксилу з 1, 2, 3 або 4 атомами вуглецю, диметиламіногрупи, сульфамоїлу, метилсульфонілу і метилсульфоніламіногрупи; R(13) означає CpH2p-R(14); p означає 0,1,2 або 3; R(14) означає феніл, нафтил або гетероарил, причому феніл, нафтил і гетероарил незаміщені або заміщені 1, 2 або 3 замісниками, які вибирають з групи, що складається з F, СІ, CF3, OCF3, CN, СООСН3, CONH2, СОСН3, NH2, OH, алкілу з 1, 2, 3 або 4 атомами вуглецю, алкоксилу з 1, 2, 3 або 4 атомами вуглецю, диметиламіногрупи, сульфамоїлу, метилсульфонілу і метилсульфоніламіногрупи; R(2) означає атом водню або алкіл з 1, 2 або 3 атомами вуглецю; R(3) означає гетероарил, причому гетероарил незаміщений або заміщений 1, 2 або 3 замісниками, які вибирають з групи, що складається з F, СІ, CF3, OCF3, CN, СООСН3, CONH2, COCH3, NH2, OH, алкілу з 1, 2, 3 або 4 атомами вуглецю, алкоксилу з 1, 2, 3 або 4 атомами вуглецю, диметиламіногрупи, сульфамоїлу, метилсульфонілу і метилсульфоніламіногрупи; R(4), R(5), R(6) і R(7), незалежно один від одного, означають атом водню, F, СІ, CF3, OCF3, CN, COCH3, ОН, алкіл з 1, 2, 3 або 4 атомами вуглецю, метоксигрупу, етоксигрупу, диметиламіногрупу, сульфамоїл, метилсульфоніл і метилсульфоніла 75412 22 міногрупу; а також їх фармацевтично прийнятні солі. Особливо переважні сполуки формули (І), де: R(1) означає А означає -CnH2n-; n означає 0 або 1; D означає зв'язок або -О-; Ε означає -CmH2m-; m означає 0 або 1; R(9) означає атом водню, метил або етил; R(10) означає атом водню, алкіл з 1, 2 або 3 атомами вуглецю, феніл, нафтил або гетероарил, причому феніл, нафтил і гетероарил незаміщені або заміщені 1 або 2 замісниками, які вибирають з групи, що складається з F, СІ, CF3, OCF3, CN, СОСН3, алкілу з 1, 2, 3 або 4 атомами вуглецю, NH2, OH, метоксигрупи, етоксигрупи, диметиламіногрупи, сульфамоїлу, метилсульфонілу і метилсульфоніламіногрупи; R(11) означає феніл, нафтил, піридил, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, індоліл, індазоліл, хіноліл, ізохіноліл, фталазиніл, хіноксалініл, хіназолініл або цинолініл, причому феніл, нафтил, піридил, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, індоліл, індазоліл, хіноліл, ізохіноліл, фталазиніл, хіноксалініл, хіназолініл або цинолініл незаміщені або заміщені 1 або 2 замісниками, які вибирають з групи, що складається з F, СІ, CF3, OCF3, CN, СОСН3, алкілу з 1, 2, 3 або 4 атомами вуглецю, метоксигрупи, етоксигрупи, диметиламіногрупи, сульфамоїлу, метилсульфонілу і метилсульфоніламіногрупи; R(13) означає CpH2p-R(14); p означає 0 або 1; R(14) означає феніл, нафтил або гетероарил, причому феніл, нафтил і гетероарил незаміщені або заміщені 1 або 2 замісниками, які вибирають з групи, що складається з F, СІ, CF3, OCF3, CN, СОСН3, алкілу з 1, 2, 3 або 4 атомами вуглецю, метоксигрупи, етоксигрупи, диметиламіногрупи, сульфамоїлу, метилсульфонілу і метилсульфоніламіногрупи; R(2) означає атом водню, метил або етил; R(3) означає гетероарил, причому гетероарил незаміщений або заміщений 1 або 2 замісниками, які вибирають з групи, що складається з F, СІ, CF3, OCF3, CN, СОСН3, алкілу з 1, 2, 3 або 4 атомами вуглецю, метоксигрупи, етоксигрупи, диметиламіногрупи, сульфамоїлу, метилсульфонілу і метилсульфоніламіногрупи; R(4), R(5), R(6) і R(7), незалежно один від одного, означають атом водню, F, СІ, CF3, OCF3, CN, СОСН3, ОН, алкіл з 1, 2, 3 або 4 атомами вуглецю, метоксигрупу, етоксигрупу, диметиламіногрупу, сульфамоїл, метилсульфоніл і метилсульфоніламіногрупу; а також їх фармацевтично прийнятні солі. Найбільш переважні сполуки формули (І), де: R(1) означає 23 75412 24 або заміщені 1, 2 або 3 замісниками, які вибирають з групи, що складається з F, СІ, CF3, OCF3, CN, COOCH3, CONH2, COCH3, NH2, OH, алкілу з 1, 2, 3 або 4 атомами вуглецю, алкоксилу з 1, 2, 3 або 4 А означає -CnH2n-; атомами вуглецю, диметиламіногрупи, сульфамоn означає 0 або 1; їлу, метилсульфонілу і метилсульфоніламіногруD означає зв'язок або -О-; пи, Ε означає -CmH2m-; R(15) означає циклоалкіл з 3, 4, 5, 6 або 7 m означає 0 або 1; атомами вуглецю; R(9) означає атом водню, метил або етил; R(2) означає атом водню або алкіл з 1, 2 або 3 R(10) означає атом водню, алкіл з 1, 2 або 3 атомами вуглецю; атомами вуглецю, феніл, нафтил або гетероарил, R(3) означає гетероарил, причому гетероарил причому феніл, нафтил і гетероарил незаміщені незаміщений або заміщений 1, 2 або 3 замісникаабо заміщені 1 або 2 замісниками, які вибирають з ми, які вибирають з групи, що складається з F, СІ, групи, що складається з F, СІ, CF3, OCF3, CN, CF3, OCF3, CN, СООСН3, CONH2, COCH3, NH2, ОН, СОСН3, метилу, метоксигрупи, етоксигрупи, димеалкілу з 1, 2, 3 або 4 атомами вуглецю, алкоксилу тиламіногрупи, сульфамоїлу, метилсульфонілу, з 1, 2, 3 або 4 атомами вуглецю, диметиламіногруметилсульфоніламіногрупи; пи, сульфамоїлу, метилсульфонілу і метилсульR(11) означає феніл, нафтил, піридил, піразифоніламіногрупи; ніл, піримідиніл, піридазиніл, індоліл, індазоліл, R(4), R(5), R(6) і R(7), незалежно один від одхіноліл, ізохіноліл, фталазиніл, хіноксалініл, хінаного, означають атом водню, F, СІ, CF3, OCF3, CN, золініл або цинолініл, причому феніл, нафтил, COCH3, ОН, алкіл з 1, 2, 3 або 4 атомами вуглецю, піридил, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, індометоксигрупу, етоксигрупу, диметиламіногрупу, ліл, індазоліл, хіноліл, ізохіноліл, фталазиніл, хіносульфамоїл, метилсульфоніл і метилсульфоніл ксалініл, хіназолініл або цинолініл незаміщені або аміногрупу; заміщені 1 або 2 замісниками, які вибирають з груа також їх фармацевтично прийнятні солі. пи, що складається з F, СІ, CF3, OCF3, CN, СОСН3, Також особливо переважні сполуки формули метилу, метоксигрупи, етоксигрупи, диметиламіно(І), де: групи, сульфамоїлу, метилсульфонілу; R(1) означає R(13) означає CpH2p-R(14); p означає 0 або 1; R(14) означає феніл, нафтил або гетероарил, причому феніл, нафтил і гетероарил незаміщені А означає -СпН2п-; або заміщені 1 або 2 замісниками, які вибирають з n означає 0 або 1; групи, що складається з F, СІ, CF3, OCF3, CN, R(8) означає атом водню, алкіл з 1, 2 або 3 COCH3, метилу, метоксигрупи, етоксигрупи, димеатомами вуглецю або СрН2р-R(14); тиламіногрупи, сульфамоїлу, метилсульфонілу; p означає 0 або 1; R(2) означає атом водню; R(14) означає феніл, нафтил або гетероарил, R(3) означає гетероарил, причому гетероарил причому феніл, нафтил і гетероарил незаміщені незаміщений або заміщений 1, 2 або 3 замісникаабо заміщені 1 або 2 замісниками, які вибирають з ми, які вибирають з групи, що складається з F, СІ, групи, що складається з F, СІ, CF3, OCF3, CN, CF3, OCF3, CN, СОСН3, метилу, метоксигрупи, етоСОСН3, алкілу з 1, 2, 3 або 4 атомами вуглецю, ксигрупи, диметиламіногрупи, сульфамоїлу, метиметоксигрупи, етоксигрупи, диметиламіногрупи, лсульфонілу; сульфамоїлу, метилсульфонілу і метилсульфоніR(4) означає атом водню, F, СІ, CF3, метил, ламіногрупи; метоксигрупу; R(15) означає циклоалкіл з 3, 4, 5, 6 або 7 R(5) означає атом водню, F, СІ, CF3, метил, атомами вуглецю; метоксигрупу, СОСН3, OCF3, CN, ОН; R(2) означає атом водню, метил або етил; R(6) означає атом водню, F, СІ, CF3, метил, R(3) означає гетероарил, причому гетероарил метоксигрупу, ОН; незаміщений або заміщений 1 або 2 замісниками, R(7) означає атом водню, F, СІ, CF3, метил, які вибирають з групи, що складається з F, СІ, CF3, етил, метоксигрупу, ОН; OCF3, CN, СОСН3, алкілу з 1, 2, 3 або 4 атомами а також їх фармацевтично прийнятні солі. вуглецю, метоксигрупи, етоксигрупи, диметиламіТакож переважні сполуки формули (І), де: ногрупи, сульфамоїлу, метилсульфонілу і метилR(1) означає сульфоніламіногрупи; R(4), R(5), R(6) і R(7), незалежно один від одного, означають атом водню, F, СІ, CF3, OCF3, CN, COCH3, ОН, алкіл з 1, 2, 3 або 4 атомами вуглецю, метоксигрупу, етоксигрупу, диметиламіногрупу, А означає -CnH2n-; сульфамоїл, метилсульфоніл і метилсульфонілаn означає 0, 1, 2 або 3; міногрупу; R(8) означає атом водню, алкіл з 1, 2 або 3 а також їх фармацевтично прийнятні солі. атомами вуглецю або СрН2р-R(14); Також найбільш переважні сполуки формули p означає 0, 1, 2 або 3; (І), де: R(14) означає феніл, нафтил або гетероарил, R(1) означає причому феніл, нафтил і гетероарил незаміщені 25 75412 26 лишків. Якщо сполуки формули (І) містять одну або декілька кислотних або основних груп, відповідно, один або декілька основних гетероциклів або геА означає -СпН2п-; тероциклів кислотного характеру, то до винаходу n означає 0 або 1; відносяться також відповідні фізіологічно або токR(8) означає атом водню, алкіл з І, 2 або 3 сикологічно прийнятні солі, особливо фармацеватомами вуглецю або CpH2p-R(14); тично прийнятні солі. Так, сполуки формули (І), що p означає 0 або 1; включають кислотні групи, наприклад, одну або R(14) означає феніл, нафтил або гетероарил, декілька СООН-груп, можна використати, наприпричому феніл, нафтил і гетероарил незаміщені клад, у вигляді солей лужних металів, переважно у або заміщені 1 або 2 замісниками, які вибирають з вигляді натрієвих або калієвих солей, або у виглягрупи, що складається з F, СІ, CF3, OCF3, CN, ді солей лужноземельних металів, наприклад, у СОСН3, метилу, метоксигрупи, етоксигрупи, димевигляді кальцієвих або магнієвих солей, або у витиламіногрупи, сульфамоїлу і метилсульфонілу; гляді амонієвих солей, наприклад, у вигляді солей R(15) означає циклоалкіл з 3, 4, 5, 6 або 7 з аміаком або органічними амінами або амінокисатомами вуглецю; лотами. Сполуки формули (І), що включають одну R(2) означає атом водню; або декілька основних, тобто груп, що можна проR(3) означає гетероарил, причому гетероарил тонувати, або один або декілька основних гетеронезаміщений або заміщений 1 або 2 замісниками, циклів, можна використати також у вигляді їх фізіякі вибирають з групи, що складається з F, СІ, CF3, ологічно прийнятних адитивних солей з OCF3, CN, СОСН3, метилу, метоксигрупи, етоксигнеорганічними або органічними кислотами, наприрупи, диметиламіногрупи, сульфамоїлу або метиклад, у вигляді гідрохлоридів, фосфатів, сульфалсульфонілу; тів, метансульфонатів, ацетатів, лактатів, малеїR(4) означає атом водню, F, СІ, CF3, метил натів, фумаратів, малатів, глюконатів і т.д. Якщо або метоксигрупу; сполуки формули (І) містять в молекулі одночасно R(5) означає атом водню, F, СІ, CF3, метил, кислотні і основні групи, то до винаходу відносятьметоксигрупу, СОСН3, OCF3, CN або ОН; ся, нарівні з вказаними сольовими формами, таR(6) означає атом водню, F, СІ, CF3, метил, кож внутрішні солі, так звані бетаїни. Солі сполук метоксигрупу або ОН; формули (І) можна одержувати звичайними спосоR(7) означає атом водню, F, СІ, CF3, метил, бами, наприклад, шляхом поєднання з кислотою етил, метоксигрупу або ОН; або відповідно, основою в розчиннику або диспера також їх фармацевтично прийнятні солі. гаторі або шляхом аніонного обміну з інших солей. Під терміном "гетероарил" розуміють особлиСполуки формули (І) при відповідному заміво залишки фенілу або нафтилу, в яких щонаймещенні можуть знаходитися в стереоізомерних фонше дві сусідні СН-групи замінені на N і/або в яких рмах. Якщо сполуки формули (І) містять один або щонайменше дві сусідні СН-групи (при утворенні декілька центрів асиметрії, то вони можуть мати, п'ятичленного ароматичного циклу) замінені на S, незалежно одна від одної, S- або R-конфігурацію. NH або О. Далі, також один або обидва атоми на До винаходу відносяться всі можливі стереоізомемісці конденсації біциклічних залишків (як в індоліри, наприклад, енантіомери або діастереомери, і зинілі) можуть бути атомами азоту. суміші двох або більше стереоізомерних форм, Як гетероарил мають значення особливо фунаприклад, енантіомерів і/або діастереомерів, в раніл, тієніл, піроліл, імідазоліл, піразоліл, триазобудь-яких співвідношеннях. Енантіомери, наприліл, тетразоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, клад, відносяться до винаходу в індивідуальній ізотіазоліл, піридил, піразиніл, піримідиніл, піридаенантіомерній формі, як у вигляді ліво-, так і у визиніл, індоліл, індазоліл, хіноліл, ізохіноліл, фталагляді правообертальних антиподів, а також в форзиніл, хіноксалініл, хіназолініл, цинолініл. мі сумішей обох енантіомерів в різних співвідноАлкільні і алкіленові залишки можуть бути лішеннях або в формі рацематів. Одержання нійними або розгалуженими. Це відноситься також індивідуальних стереоізомерів можна здійснювати, до алкіленових залишків формул CmH2m, CnH2n і в бажаному випадку, шляхом розділення суміші СрН2р. Алкільні і алкіленові залишки також можуть звичайними способами або, наприклад, шляхом бути лінійними або розгалуженими, якщо вони застереоселективного синтезу. При наявності рухоміщені або містяться в інших залишках, напримих атомів водню даний винахід включає також всі клад, в алкоксильному залишку або у фторованотаутомерні форми сполук формули (І). му алкільному залишку. Прикладами алкільних Сполуки формули (І), що пропонуються згідно залишків є метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, нз винаходом, і їх фізіологічно прийнятні солі можна бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, використати у випадку тварини, переважно ссавця, ізопентил, неопентил, н-гексил, 3,3-диметилбутил, і особливо у випадку людини, як лікарські засоби гептил, октил, ноніл, децил, ундецил, додецил, індивідуально, в сумішах одна з одною або у витридецил, тетрадецил, пентадецил, гексадецил, гляді фармацевтичних композицій. Об'єктом даногептадецил, октадецил, нонадецил, ейкозил. Похіго винаходу є також сполуки формули (І) і їх фізіодні від цих залишків двовалентні залишки, наприлогічно прийнятні солі для застосування як клад, метилен, 1,1-етилен, 1,2-етилен, 1,1-пропіл, лікарські засоби, їх застосування у разі терапії і 1,2-пропіл, 2,2-пропіл, 1,3-пропілен, 1,1-бутилен, профілактики вказаних картин захворювань і їх 1,4-бутилен, 1,5-пектилен, 2,2-диметил-1,3-пропіл, застосування для одержання лікарських засобів 1,6-гексилен і т.д. є прикладами алкіленових задля цих цілей і лікарських засобів з дією, що бло 27 75412 28 кує К+-канал. Далі, об'єктом даного винаходу є ристати, наприклад, гуміарабік, магнезію, карбонат фармацевтичні композиції, які як активні компонемагнію, фосфат калію, молочний цукор, глюкозу нти містять ефективну дозу щонайменше однієї або крохмаль, особливо кукурудзяний крохмаль. сполуки формули (І) і/або її фізіологічно прийнятПри цьому приготування можна здійснювати як у ної солі нарівні із звичайними, фармацевтично вигляді сухого, так і також у вигляді мокрого грануприйнятними носіями і допоміжними речовинами. ляту. Як масляні носії або як розчинники викорисФармацевтичні композиції звичайно містять 0,1товують, наприклад, рослинні або тваринні олії і 90мас.% сполук формули (І) і/або їх фізіологічно масла такі, як соняшникову олію або риб'ячий жир. прийнятних солей. Фармацевтичні композиції моЯк розчинники для водних або спиртових розчинів жна одержувати самі по собі відомим чином. Для використовують, наприклад, воду, етанол або розцього сполуки формули (І) і/або їх фізіологічно чини цукрів або їх суміші. Іншими допоміжними прийнятні солі разом з одним або декількома тверечовинами, також для інших форм застосування, рдими або рідкими галеновими носіями і/або доє, наприклад, поліетиленгліколі і поліпропіленгліпоміжними речовинами і, якщо бажано, в комбінаколі. ції з іншими біологічно активними речовинами Для підшкірного або внутрішньовенного ввелікарських засобів переводять в придатну форму дення активні сполуки, в бажаному випадку із звивведення, відповідно, дозовану форму, яку потім чайними для такого вигляду введення речовинаможна застосовувати в медицині людини або твами, такими як сприяючі розчиненню речовини, рини як лікарський засіб. емульгатори або інші допоміжні речовини, розчиЛікарські засоби, що містять сполуки формули няють, суспендують або емульгують. Сполуки фо(І), які пропонуються згідно з винаходом і/або їх рмули (І) і їх фізіологічно прийнятні солі можна фізіологічно прийнятні солі, можна вводити оральтакож ліофілізувати і одержані ліофілізати викорино, парентерально, наприклад, внутрішньовенно, стати, наприклад, для приготування препаратів ректально, шляхом інгаляції або локально, причодля ін'єкції або інфузії. Як розчинники використому переважне введення залежить від конкретного вують, наприклад, воду, фізіологічний розчин хловипадку, наприклад, відповідної картини вияву риду натрію або спирти, наприклад, етанол, прозахворювання, що лікується. панол, гліцерин, нарівні з ними також розчини Які допоміжні речовини придатні для бажаної цукрів такі, як розчини глюкози або маніту або сулікарської форми, фахівцеві відомо на основі його міші різних вказаних розчинників. спеціального знання. Нарівні з розчинниками, геЯк фармацевтичний препарат для введення в леутворювачами, основами супозиторіїв, допоміжформі аерозолів або спреїв придатні, наприклад, ними речовинами для таблеток і іншими носіями розчини, суспензії або емульсії біологічно активних біологічно активних речовин можна застосовувати, речовин формули (І) або їх фізіологічно прийнятнаприклад, антиоксиданти, диспергатори, емульних солей в фармацевтично прийнятному розчингатори, протипінні агенти, поліпшуючі смак речонику такому, як, особливо, етанол або вода, або вини, консерванти, сприяючі розчиненню речовисуміші таких розчинників. При необхідності препани, засоби для досягнення депо-ефекту, буферні рат може також містити ще інші фармацевтичні речовини або барвники. допоміжні речовини, як поверхнево-активні речоДля досягнення корисної терапевтичної дії вини, емульгатори і стабілізатори, а також пропесполуки формули (І) можна також комбінувати з лент. Така композиція містить біологічно активну іншими лікарськими біологічно активними речовиречовину звичайно в концентрації від приблизно нами. Так, при лікуванні серцево-судинних захво0,1мас.% до 10мас.%, особливо від приблизно рювань можливі комбінації з активними відносно 0,3мас.% до 3мас.%. серцево-судинної системи речовинами. Як такі, які Дозування біологічно активної речовини форкорисні відносно серцево-судинних захворювань мули (І), що вводиться, або її фізіологічно прийнякомпоненти комбінацій використовують, напритних солей, залежить від конкретного випадку і, клад, інші антиаритмічні засоби, а саме, антиаритзвичайно, повинна бути пристосована до оптимамічні засоби класу І, класу II або класу III, як, нальної дії в умовах конкретного випадку. Так, вона приклад, блокатори каналу IKs або ІKr, наприклад, залежить, природно, від частоти введення і від дофетилід, або, далі, знижуючі кров'яний тиск реінтенсивності і тривалості дії, використовуваних в човини, як інгібітори АСЕ (наприклад, еналаприл, кожному випадку для лікування або профілактики каптоприл, рамприл), антагоністи ангіотензину, сполук, а також від роду і інтенсивності захворюактиватори К+-каналу, а також блокатори альфа- і вання, що лікується, від статі, віку, маси і індивідубетарецепторів, а також симпатоміметичні і адреальної чутливості людини, що піддається лікуваннергічно діючі сполуки, інгібітори Ка+/Н+-обміну, ню або тварини і від того, чи лікують в гострих антагоністи кальцієвого каналу, інгібітори фосфовипадках захворювання або профілактично. Дободіестерази і інші, діючі позитивно інотропно речова доза сполуки формули (І) при введенні пацієнту вини, як, наприклад, глікозиди дигіталісу, або діумасою приблизно 75кг складає звичайно від ретичні засоби. 0,001мг/кг маси тіла до 100мг/кг маси тіла, переУ випадку оральної форми застосування, акважно від 0,01мг/кг маси тіла до 20мг/кг маси тіла. тивні сполуки змішують з придатними для цього Дозу можна вводити у вигляді разової дози або домішками такими, як носії, стабілізатори або інерозділяти на декілька, наприклад, на дві, три або ртні розріджувачі, і звичайними способами довочотири разові дози. Особливо при лікуванні гостдять до придатних форм застосування таких, як рих випадків порушень серцевого ритму, напритаблетки, драже, рознімні капсули, водні, спиртові клад, у відділенні інтенсивної терапії, може виявиабо масляні розчини. Як інертні носії можна викотися корисним також парентеральне введення 29 75412 30 шляхом ін'єкції або інфузії, наприклад, шляхом ного активованого компонента (IKs), їх ефективтривалого внутрішньовенного вливання. ність досі не доведена, оскільки невідомі клінічні Сполуки формули (І), що пропонуються згідно дослідження з блокаторами IKs-каналу. з винаходом, впливають на так званий Kvl-5"Особливо швидко" активований і дуже повікалієвий канал і інгібують позначений як "надшвильно інактивований компонент очищувача уповідко активований очищувач уповільненої дії" калієльненої дії IKur (=надшвидко активований очищувий потік в людському передсерді. Сполуки тому вач уповільненої дії), який відповідає Kvl.5-каналу, найбільш придатні як новий тип антиаритмічних грає особливо велику роль відносно тривалості біологічно активних речовин, особливо для лікуреполяризації в людському передсерді. Інгібуванвання і профілактики передсердних аритмій, як, ня вихідного калієвого потоку IKur, в порівнянні з наприклад, мерехтіння передсердь (передсердна інгібуванням IKr, відповідно, IKs, являє собою, тафібриляція, AF) або трепетання передсердь (пеким чином, особливо ефективний спосіб подовредсердне трепетання). ження передсердного потенціалу дії і разом з тим Мерехтіння передсердь (AF) і трепетання пеприпинення, відповідно, запобігання передсердредсердь являють собою частіше за все тривалі ним аритміям. Математична модель людського мерехтливі аритмії. Виникнення їх підвищується із потенціалу дії дозволяє зрозуміти, що позитивний зібльшенням віку і часто призводить до фатальних ефект блокади IKur особливо повинен виявлятися наслідків як, наприклад, крововилив в мозок. AF саме в патологічних умовах хронічної передсердвражає приблизно 1 мільйон американців щорічно ної фібриляції [М. Courtemanche, RJ. Ramirez, S. і приводить до більш ніж 80000 інсультів кожного Mattel, "Ionic targets for drug therapy and atrial року в США. Прийняті в цей час антиаритмічні заfibrillation-induced electrical remodeling: insights from соби класу І і класу III зменшують швидкість поa mathematical model", Cardiovascular Research, 42, вторного виникнення AF, однак, через їх потенційні 477-489 (1999)]. проаритмічні побічні дії знаходять тільки обмежене У протилежність IKr і IKs, які також існують в застосування. Внаслідок цього в медицині існує людському шлуночку, IKur, правда, грає значну велика необхідність в створенні кращих лікарських роль в людському передсерді, але не в шлуночку. засобів для лікування передсердних аритмій [S. На цій основі при інгібуванні IKur-потоку, в протиNattel "Newer developments in the management of лежність блокаді IKr або IKs, з самого початку виatrial fibrillation", Am. Heart. J., 130, 1094-1106 ключається ризик проаритмічного впливу на шлу(1995)]. ночок [Z. Wang і інш., "Sustained depolarisationВиявлено, що більшість надшлуночкових ариinduced outward current in Human atrial myocytes", тмій зобов'язана так званим "зворотним" хвилям Circ. Res., 73, 1061-1076 (1993); G.-R. Li і інш., +збудження. Таке повернення настає, коли серцева "Evidence for two components of delayed rectifier K тканина володіє повільною провідністю і одночасecurrent in human ventricular myocytes", Circ. Res., но дуже короткими рефрактерними періодами. 78, 689-696 (1996); G.J. Amos і інш., "Differences Збільшення міокардіального рефрактерного часу between outward currents of human atrial and шляхом подовження потенціалу дії являє собою subepicardial ventricular myocytes", J. Physiol., 491, визнаний механізм припинення аритмій, відповід31-50 (1996)]. но, запобігання їх виникненню [T.J. Colatsky і інш., Антиаритмічні засоби, які діють шляхом селек"Potassium channels as targets for antiarrhythmic тивної блокади IKur-потоку, відповідно, Kvl.5drug action", Drug Dev. Res., 19, 129-140 (1990)]. каналу, досі, однак, відсутні в продажу. Для чисТривалість потенціалу дії по суті визначається ленних фармацевтичних біологічно активних реоб'ємом реполяризуючих К+-потоків, які витікають з човин (як, наприклад, тедисаміл, бупивакаїн або клітини через різні К+-канали. При цьому особливо сертиндол), правда, описано блокуючий вплив на велике значення приписують так званому "очищуKvl.S-канал, однак блокада Kvl.5 тут являє собою вачу уповільненої дії" ІК, який складається з трьох тільки побічну дію нарівні з іншими основними діярізних компонентів: IKr, IKs і IKur. ми речовин. Більшість відомих антиаритмічних засобів клаУ заявці WO 98/04521 описані аміноіндани як су III (наприклад, дофетилід, Е4031 і d-соталол) блокатори калієвого каналу, які блокують Kvl.5переважно або виключно блокують калієвий канал канал. У заявках WO 98/18475 і WO 98/18476 опиIKr, що швидко активується, який можна виявити як сано застосування різних піридазинонів і фосфінов клітинах людського шлуночка, так і також в пексидів як антиаритмічних засобів, які повинні діяти редсерді. Однак, виявлено, що ці сполуки при нечерез блокаду IKur. Також описані подібні сполуки значних або нормальних частотах серцевих скоспочатку, однак як імукосупресанти (заявка WO рочень володіють підвищеним проаритмічним 96/25936). Описані в цих вказаних заявках сполуки фактором ризику, причому спостерігають особлимають структуру абсолютно іншого роду, ніж спово аритмії, що позначаються як піруетна тахікардія луки, що пропонуються у винаході згідно з даною [D.M. Roden "Current status of class III antiarrhythmic заявкою. drug therapy", Am. J. Cardiol, 72, 44B-49B (1993)]. Несподівано було показано, що описані в даНарівні з цим високим, частково смертельним фаний заявці аміди гетероарилсульфонілантранілоктором ризику при низькій частоті, для IKrвої кислоти є сильнодіючими блокаторами людсьблокаторів встановлено зменшення ефективності кого Kvl.5-каналу. Тому їх можна застосовувати як в умовах тахікардії, при якій якраз необхідний новий рід антиаритмічних засобів з особливо ковплив ("негативна залежність від використання"). рисним профілем безпеки. Сполуки особливо приУ той час як деякі з цих недоліків по можливодатні для лікування надшлуночкових аритмій, насті можна подолати за рахунок блокаторів повільприклад, мерехтіння або трепетання передсердь. 31 75412 32 Сполуки, що пропонуються згідно з винахоТ.пл. - температура плавлення (якщо не вкадом, досі не були відомі. Деякі структурно родинні зано нічого іншого, приведені температури плавсполуки описуються в заявці WO 00/02851, заявлення неочищених сирих продуктів; температури ках ЕР 0686625-А1 і ЕР 0947500-А1. Для описаних плавлення відповідних чистих речовин цілком мотам похідних антранілової кислоти, однак, невідожуть бути явно вищими); ма блокуюча калієвий канал активність. НОВТ - 1-гідрокси-1Н-бензотриазол; Згідно з схемою 1 сполуки, що пропонуються МТВ - трет-бутилметиловий ефір; згідно з винаходом, можна одержувати, наприTHF - тетрагідрофуран; клад, тим, що спочатку амінокарбонову кислоту 26 формули (VI) в розчиннику, як вода, піридин або TOTU Опростий ефір, в присутності основи вводять у вза[(ціано(етоксикарбоніл)метилен)аміно]-1,1,3,3ємодію з сульфонілхлоридом формули R(3)-SO2тетраметилуроній-тетрафторборат; Cl або ангідридом сульфокислоти. Як основу викоMS - мас-спектр; ристовують неорганічні основи, як, наприклад, ES, ESI - іонізація електронним розпиленням. карбонат натрію, або органічні основи як, наприЗагальна методика 1 клад, піридин або триетиламін. Одержану сульфоВзаємодія антранілових кислот з сульфонілхніламінокарбонову кислоту формули (VII) потім, лоридами з утворенням онаприклад, шляхом введення у взаємодію з хлосульфоніламінобензойних кислот [аналогічно руючим агентом, як, наприклад, пентахлорид фоOrganic Syntheses, 32, 8 (1952)] сфору, оксихлорид фосфору або тіонілхлорид, в До розчину 260г (2,4моль) карбонату натрію і 1 інертному розчиннику можна активувати до одермоль відповідної антранілової кислоти в 1,5л води жання хлорангідриду кислоти формули (VIII) і після при температурі 60°С порціями додають 1,2моль цього вводити у взаємодію з аміном формули Hвідповідного хлорангідриду сульфокислоти. РеакR(1), одержуючи цільові сполуки формули (І). Акційну суміш нагрівають аж до повного перетворентивування карбоксильної групи в сполуці формули ня (приблизно 1-6 годин) при температурі 60-80°С, (VII), однак, можна здійснювати також іншим чипричому, якщо необхідно, додатково вводять поном, наприклад, одним з численних, відомих фахідальшу кількість хлорангідриду сульфокислоти. вцеві способів, які використовують в хімії пептидів Після охолоджування реакційну суміш виливають для утворення амідних зв'язків, наприклад, шляв 500мл 6Μ соляної кислоти, осад, що випав, відхом переведення в змішаний ангідрид або активофільтровують під вакуумом і висушують в сушильваний складний ефір або шляхом використання ній шафі при температурі 45°С. Якщо продукт осакарбодііміду такого, як дициклогексилкарбодіімід. джується не кристалічним, його виділяють шляхом Реакцію активованої сульфоніламінокарбоноекстракції за допомогою етилацетату. вої кислоти з аміном формули H-R(1) проводять Попередник 1а: 4-фтор-2-(хінолін-8переважно в інертному розчиннику, як, наприклад, сульфоніламіно)бензойна кислота піридин, тетрагідрофуран або толуол, без додавання або при додаванні інертної допоміжної основи, наприклад, третинного аміну або піридину. Згідно із загальною методикою 1, з 5,0г 2аміно-4-фторбензойної кислоти і 8,8г 8хінолінсульфонілхлориду одержують 7,6г цільової сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору. Т.пл.: 248°С; MS (ES): 347 (M+1). Попередник 1b: 6-хлор-2-(хінолін-8сульфоніламіно)бензойна кислота Список скорочень: BuLi - бутиллітій; GDI - карбонілдіімідазол; DIC - діізопропілкарбодіімід; DIP - діізопропіловий ефір; DIPEA - діізопропілетиламін; DMAP - 4-диметиламінопіридин; DMF - N,N-диметилформамід; EDAC N-етил-N'-(3диметиламінопропіл)карбодіімідгідрохлорид; ЕЕ - етилацетат; Згідно із загальною методикою 1, з 5,0г 2аміно-6-хлорбензойної кислоти і 8,0г 8 33 75412 34 хінолінсульфонілхлориду одержують 8,3г цільової двічі випаровують спільно з толуолом. сполуки у вигляді твердої речовини. Загальна методика 3А Т.пл.: 88°С; MS (ES): 363 (М+1). Одержання вторинних амінів шляхом відновПопередник 1с: 3хлор-2-(хінолін-8ного амінування сульфоніламіно)бензойна кислота 0,18моль первинного аміну розчиняють в 200 мл метанолу, змішують з 0,09моль альдегіду, 0,18моль ціаноборгідриду натрію, а також 0,18моль крижаної оцтової кислоти і перемішують при кімнатній температурі протягом 6 годин. Розчин концентрують, обробляють етилацетатом і двічі промивають розчином NaHCO3. Органічну фазу концентрують і залишок переганяють у високому вакуумі. У випадку складнолетких вторинних амінів відганяють леткі компоненти, залишок розчиняють в діетиловому ефірі/тетрагідрофурані, Згідно із загальною методикою 1, з 5,0г 2змішують з розчином НСl в діетиловому ефірі і аміно-6-хлорбензойної кислоти і 8,0г 8гідрохлорид, що випав в осад, відфільтровують під хінолінсульфонілхлориду одержують 4,1г цільової вакуумом, промивають діетиловим ефіром і висусполуки. шують. Одержані вторинні аміни без подальшого MS (ES): 363 (М+1). очищення використовують в реакціях з сульфоніЗгідно із загальною методикою 1 синтезують, ламінобензоїлхлоридами або сульфоніламінобензокрема, наступні попередники: зойними кислотами. Попередник 3а: бензил-(1-метил-1Н-імідазол2-ілметил)амін Згідно із загальною методикою роботи 3А, з 19,4г бензиламіну і 10г 2-форміл-1-метилімідазолу одержують 20,5г гідрохлориду. MS(ES+): m/z=202 (M+1). Попередник 3b: бензилпіридин-3-ілметиламін Згідно із загальною методикою роботи 3А, з 4,32г 3-піридил метил аміну і 2,12г бензальдегіду, після перегонки в трубці з кульовим розширенням при тиску 0,1мбар і температурі 130°С, одержують 2,8г вторинного аміну. MS(ES+): m/z-199 (M+1). Попередник 3с: бензил-(3-імідазол-1ілпропіл)амін Загальна методика 2 Перетворення сульфоніламінобензойних кислот у відповідні хлорангідриди кислот А) за допомогою пентахлориду фосфору: 8ммоль сульфоніламінобензойної кислоти суспендують в 15мл безводного толуолу і при кімнатній температурі повільно вносять 9,6ммоль пентахлориду фосфору. Суміш перемішують протягом 3 годин при температурі 50°С, охолоджують до температури 0°С, хлорангідрид кислоти відфільтровують під вакуумом, промивають невеликою кількістю толуолу і висушують у вакуумній сушильній шафі при температурі 45°С. В) за допомогою тіонілхлориду: 8ммоль сульфоніламінобензойної кислоти в 6мл тіонілхлориду нагрівають протягом 3 годин при температурі 60°С, концентрують і залишок Згідно із загальною методикою роботи 3А, з 12,5г 3-імідазол-1-ілпропіламіну і 5,3т бензальдегіду, після перегонки в трубці з кульовим розширенням при тиску 0,1мбар і температурі 130°С, одержують 3,5г вторинного аміну. MS(ES+): m/z=216 (M+1). Згідно із загальною методикою роботи 3А одержують, зокрема, наступні попередники: 35 75412 36 Згідно із загальною методикою 3В, з 10г 4пропіонілпіридину одержують 10,2г цільової сполуки. Попередник 3n: 1-піридин-3-ілпропіламін Згідно із загальною методикою 3В, з 1г 1піридин-3-ілпропан-1-ону одержують 0,9г цільової сполуки. Попередник 3о: 1-циклопропіл-1фенілметиламін гідрохлорид Загальна методика 3В Одержання -розгалужених амінів з кетонів До розчину 200ммоль гідроксиламонійхлориду і 200мл ацетату натрію в 120мл води при температурі 30°С по краплях додають розчин 67ммоль відповідного кетону в 120мл етанолу і нагрівають аж до повного перетворення (1-3 години) при температурі 60°С. Після охолоджування реакційну суміш розбавляють водою і оксим, що випав в осад, відфільтровують під вакуумом або, якщо необхідно, виділяють шляхом екстракції. Одержаний продукт розчиняють в 100мл метанолу, 100мл тетрагідрофурану і 10мл концентрованого розчину аміаку і в присутності нікелю Ренея при кімнатній температурі і нормальному тиску гідрують аж до припинення поглинання водню. Після відфільтровування каталізатора і концентрування реакційної суміші одержують відповідний амін, який, якщо необхідно, очищають шляхом хроматографії. Попередник 3l: 1-бензилпропіламін а) N-(Циклопропілфенілметил)формамід 14,8г (0,1моль) циклопропілфенілкетону, 11,4мл (0,3моль) мурашиної кислоти і 20мл (0,5моль) формаміду нагрівають протягом 18 годин при температурі 160°С. Після охолоджування змішують зі 100мл води і екстрагують два рази по 50мл діетилового ефіру. Ефірну фазу промивають за допомогою 50мл 10%-ного розчину карбонату натрію, сушать над сульфатом натрію і концентрують. Одержують 13,6г (77,4ммоль) масла жовтого кольору. b) 1-Циклопропіл-1-фенілметиламін гідрохлорид 13,6г (77,4ммоль) N(циклопротлфенілметил)формаміду (див. а) в 100мл 2н соляної кислоти кип'ятять із зворотним холодильником протягом 18 годин. Після охолоджування екстрагують 2 рази по 50мл дихлорметану і водну фазу концентрують. Залишок обробляють з допомогою 30мл 2-пропанолу, нагрівають до кипіння і протягом ночі охолоджують в холодильнику. Кристали 1-циклопропіл-і-фенілметиламін гідрохлориду, що випали в осад, в кількості 3,85г (21ммоль) відфільтровують під вакуумом і висушують у вакуумній сушильній шафі. Попередник 3р: циклопропілпіридин-2ілметиламін гідрохлорид Згідно із загальною методикою 3В, з 10г 1феніл-2-бутанону одержують 4,5г цільової сполуки. Попередник 3m: 1-піридин-4-ілпропіламін а) Циклопропілпіридин-2-ілметиленамін До 100мл (160ммоль) розчину н-BuLi в 300мл діетилового ефіру при температурі -70°С протягом 20 хвилин по краплях додають розчин 25г 37 75412 38 (157,5ммоль) 2-бромпіридину в 100мл діетилового лу при перемішуванні порціями додають 11,35г ефіру. Розчин темно-червоного кольору перемі(180ммоль) ціаноборгідриду натрію і піддають взашують протягом 5 годин і потім змішують з 8,8г ємодії протягом 18 годин при кімнатній температу(131ммоль) нітрилу циклопропанкарбонової кислорі. Суміш, далі, концентрують, змішують з 200мл ти в 100мл діетилового ефіру. Суміш перемішують дихлорметану і органічну фазу промивають 3 рази при температурі -70°С протягом 30 хвилин, нагріпо 50мл розчином гідрокарбонату натрію, сушать вають до кімнатної температури і перемішують над Na2SO4 і концентрують. Одержують 3,9г протягом наступних 30 хвилин. Потім додають 15г (28ммоль) аміну у вигляді олії ясно-жовтого кольору. Na2SO4 10 H2O і продовжують перемішування Попередник 3s: 1-фенілпроп-2-ініламін гідрохпротягом 1 години. Розчин червоного кольору змілорид шують з Na2SO4, відфільтровують і концентрують. Продукт переганяють в трубці з кульовим розширенням при температурі 75-120°С і тиску 0,3мбар у вигляді ясно-жовтої олії (18,6г, 127ммоль) і зберігають при температурі-18°С. b) Циклопропілпіридин-2-ілметиламін гідрохлорид 2,72г (18,6ммоль) циклопропілпіридин-2ілметиленаміну (див. а) розчиняють в 35мл безвоСполуку одержують відповідно до методики дного метанолу. При температурі 0°С порціями [Bjorn M. Nilsson і інш., J. Heterocycl. Chem., 26 (2), додають 0,69г (18,6ммоль) NaBH4. Після витриму269-275 (1989)], виходячи з 1-феніл-2вання протягом 30 хвилин при температурі 0°С, пропінілового спирту шляхом реакції Ріттера і поперемішують протягом 2 годин при кімнатній темдальшого гідролізу під дією соляної кислоти. пературі, за допомогою 1Μ НСІ встановлюють Попередник 3t: С-циклопропіл-С-(6значення рН=3, метанол видаляють в ротаційному метоксипіридин-2-іл)метиламін випарнику і залишок сушать виморожуванням. Одержують 8,8г циклопропілпіридин-2-ілметиламін гідрохлориду, який змішаний з неорганічними солями і борною кислотою. Попередник 3q: циклопропілпіридин-3ілметиламін гідрохлорид а) Циклопропілпіридин-3-ілметиленамін Відповідно до методики одержання попередника 3р, з 8,8г (131ммоль) нітрилу циклопропанкарбонової кислоти, 25г (157,5ммоль) 3бромпіридину і 173ммоль н-BuLi у вигляді розчину, після перегонки в трубці з кульовим розширенням (температура 130°С, тиск 0,2мбар), виділяють 7,5г (51ммоль) іміну у вигляді олії жовтого кольору. b) Циклопропілпіридин-3-ілметиламін гідрохлорид Відповідно до методики одержання попередника 3р, з 7,5г (51,5ммоль) іміну (див. а) і 1,9г (51,4ммоль) NaBH4 одержують 16,6г циклопропілпіридин-3-ілметиламін гідрохлориду, який змішаний з неорганічними солями і борною кислотою. Попередник 3г: 1-(5-метилфуран-2іл)пропіламін До 5г (36ммоль) 2-метил-5-пропіонілфурану і 28,2г (366ммоль) ацетату амонію в 300мл метано а)Циклопропанкарбальдегід-О-бензилоксим 6,7г (95,6ммоль) циклопропанкарбальдегіду разом з 15,3г (95,6ммоль) О-бензилгідроксиламіну і 15,7г (191,2ммоль) ацетату натрію в 250мл етанолу перемішують протягом 18 годин при кімнатній температурі, концентрують і змішують з Na2SO4. Залишок екстрагують 3 рази по 50мл дихлорметану, органічну фазу концентрують і сирий продукт очищають шляхом хроматографії на силікагелі. Одержують 5г (28,6ммоль) безбарвної рідини. b) О-Бензил-N-[циклопропіл(6-метокситридин2-іл)метил]гідроксиламін 3,76г (20ммоль) 2-бром-6-метоксипіридину в 20мл тетрагідрофурану при температурі -78°С змішують з 8,8мл (22ммоль) H-BuLi (2,5Μ в толуолі). Через 30 хвилин цей розчин темно-червоного кольору додають до розчину 1,4г (8ммоль) циклопропанкарбальдегід-О-бензилоксиму (див. а) і 2,52мл (20ммоль) ефірату трифториду бору в 40мл толуолу, які перемішували при температурі 78°С протягом 15 хвилин. Перемішують протягом 4 годин при температурі -78°С, повільно нагрівають до кімнатної температури, змішують з водою і потім підлуговують за допомогою насиченого розчину Na2CO3. Органічну фазу відділяють, водну фазу екстрагують толуолом і об'єднані органічні фази сушать над сульфатом натрію і концентрують. Сирий продукт обробляють за допомогою 12мл ацетонітрилу, відділяють нерозчинні компоненти і продукт виділяють за допомогою препаративної високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ) в кількості 650мг у вигляді олії червоного кольору. 39 75412 40 с) С-циклопропіл-С-(6-метоксипіридин-2фенілпропіламіну і 3,2г ангідриду ізатинової кислоіл)метиламін ти, після витримування протягом 2 годин при тем650мг (2,3ммоль) О-бензил-N-[циклопропіл-(6пературі 60°С, одержують 3,4г цільової сполуки. метоксипіридин-2-іл)метил]гідроксиламіну (див. b) Загальна методика 5 розчиняють в 18мл крижаної оцтової кислоти і роВзаємодія сульфоніламінобензоїлхлоридів з збавляють за допомогою 18мл води. До цього розамінами чину додають 3,3г цинкового пилу і суспензію підДо розчину 0,66ммоль відповідного аміну і дають взаємодії протягом 24 годин в 0,9ммоль триетиламіну в 3мл дихлорметану доультразвуковій бані. Суміш фільтрують через кізедають 0,6ммоль відповідного сульфоніламінобенльгур, додатково промивають напівконцентровазоїлхлориду і суміш перемішують протягом ночі ною оцтовою кислотою, фільтрат частково конценпри кімнатній температурі. Реакційну суміш розбатрують і за допомогою насиченого розчину вляють за допомогою 5мл води і 10мл дихлормекарбонату натрію доводять до значення рН=11. тану і органічну фазу промивають послідовно за Екстрагують 3 рази по 100мл дихлорметану, судопомогою 1Μ розчину соляної кислоти і насичешать над сульфатом натрію і концентрують. Оденого розчину гідрокарбонату натрію. Після висуржують 0,4г (2,2ммоль) продукту у вигляді олії тешування над сульфатом магнію розчин концентмно-червоного кольору. рують у вакуумі і продукт, якщо необхідно, Загальна методика 4А очищають шляхом препаративної ВЕРХ або колоОдержання амідів 2-амінобензойної кислоти з нкової хроматографії. 2-нітробензойних кислот Загальна методика 6 Відповідну 2-нітробензойну кислоту спочатку, Взаємодія сульфоніламінобензойних кислот з аналогічно до загальних методик 2 і 5, вводять у амінами взаємодію з відповідним аміном з одержанням До розчину 0,42ммоль відповідної сульфоніаміду 2-нітробензойної кислоти. Потім 4ммоль ламінобензойної кислоти, 0,44ммоль НОВТ і аміду 2-нітробензойної кислоти в 50мл тетрагід0,44ммоль EDAC в 5мл тетрагідрофурану при терофурану і 50мл метанолу в присутності в кількосмпературі 0°С додають по краплях 0,44ммоль відті на кінчику шпателя 10%-ного паладію-на-вугіллі повідного аміну і перемішують протягом 4-12 годин гідрують при кімнатній температурі і нормальному при кімнатній температурі. Реакційну суміш розбатиску. Відфільтровують під вакуумом від каталізавляють етилацетатом і промивають розбавленою тора, реакційну суміш концентрують і одержують соляною кислотою і розчином гідрокарбонату навідповідний амід 2-амінобензойної кислоти. трію. Після висушування над сульфатом магнію і Таким чином синтезують, зокрема, наступний концентрування у вакуумі одержують відповідний попередник: амід, який, у разі необхідності, очищають шляхом препаративної ВЕРХ. Загальна методика 7 Взаємодія амідів 2-амінобензойної кислоти з сульфонілхлоридами До розчину 0,2ммоль відповідного аміду 2амінобензойної кислоти (попередник 4) і 0,6ммоль піридину в 5мл дихлорметану при температурі 0°С додають по краплях розчин 0,3ммоль відповідного сульфонілхлориду в 2мл дихлорметану, і перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Органічну фазу промивають водою, розбавленою соляною кислотою і розчином гідрокарбонату натрію і одержаний сирий продукт, якщо необхідно, очищають шляхом препаративної ВЕРХ. Загальна методика 4В Приклад 1 Одержання амідів 2-амінобензойної кислоти з (S)-N-(1-фенілпропіл)-2-(хінолін-8ангідриду ізатинової кислоти сульфоніламіно)бензамід Розчин 20ммоль ангідриду ізатинової кислоти і а) 2-(Хінолін-8-сульфоніламіно)бензойна кис22ммоль відповідного аміну в 75мл диметилфорлота маміду нагрівають при температурі 60°С аж до повного перетворення. Реакційну суміш змішують зі 100мл води і продукт відфільтровують під вакуумом або виділяють шляхом екстракції. Попередник 4b: (S)-2-аміно-N-(1фенілпропіл)бензамід Згідно із загальною методикою 4В, з 3г (S)-1 До розчину з 1,32г Na2CO3 в 10мл води при 41 75412 42 температурі 60°С порціями додають 690мг антрасульфоніламіно)бензамід нілової кислоти. Перемішують протягом 10 хвилин при цій температурі, потім при температурі 70°С порціями додають 1,25г 8хінолінсульфонілхлориду. Перемішують протягом 5 годин при температурі 70°С, після чого додають наступні 230мг 8-хінолінсульфонілхлориду. Перемішують протягом 2 годин при температурі 70°С, потім реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури. За допомогою 2н водного розчину НСІ встановлюють рН=1 і суспензію перемішують протягом години при кімнатній температурі. Після цього осад відфільтровують, висушують у високому вакуумі при температурі 60°С і одержують 1,57г безбарвної аморфної твердої речовини. Rf (MTB/DIP=1:1)=O,25; MS (ES): 432 (M+H)+. MS (ESI): 329 (М+Н)+. Приклад 4 b) 2-(Хінолін-8-сульфоніламіно)бензоїлхлорид (S)-N-(1-Фенілетил)-2-(хінолін-8100мг 2-(хінолін-8-сульфоніламіно)бензойної сульфоніламіно)бензамід кислоти розчиняють в 1мл SOCl2 і кип'ятять із зворотним холодильником протягом 4,5 годин. Леткі компоненти потім видаляють у вакуумі, залишок обробляють за допомогою 10мл толуолу і потім знов леткі компоненти видаляють у вакуумі. Одержують 120мг хлорангідриду кислоти, який без очищення вводять у взаємодію далі. с) (S)-N-(1-Фенілпропіл)-2-(хінолін-8сульфоніламіно)бензамід 120мг 2-(хінолін-8сульфоніламіно)бензоїлхлориду суспендують в 4мл дихлорметану і при кімнатній температурі додають 85мкл триетиламіну. Потім додають розчин Rf (MTB/DIP=1:1)=0,25; MS (ES): 432 (M+H)+. 41мг (S)-1-фенілпропіламіну в 2мл дихлорметану і Приклад 5 перемішують протягом 18 годин при кімнатній те(S)-N-[1-(4-Хлорфеніл)етил]-2-(хінолін-8мпературі. Реакційну суміш розбавляють за допосульфоніламіно)бензамід могою 50мл дихлорметану і промивають 2 рази по 20мл насиченого водного розчину карбонату натрію. Водну фазу потім екстрагують за допомогою 20мл дихлорметану, об'єднані органічні фази сушать над сульфатом натрію і розчинники видаляють у вакуумі. Шляхом хроматографії залишку на силікагелі за допомогою суміші третбутилметилового ефіру і діізопропілового ефіру в співвідношенні 1:1 одержують 77мг аморфної твердої речовини. Rf (MTB/DIP=1:1)=0,31; MS (ES): 446 (M+H)+. Цільові сполуки прикладів 2-11 синтезували аналогічно до сполуки прикладу 1: Приклад 2 Rf (MTB/DIP=1:1)=0,23; MS (ES): 466 (M+H)+. (R)-N-(1-Фенілпропіл)-2-(хінолін-8Приклад 6 сульфоніламіно)бензамід (R)-N-[1-(4-Хлорфеніл)етил]-2-(хінолін-8сульфоніламіно)бензамід Rf (MTB/DIP=1:1)=0,31; MS (ES): 446 (M+H)+. Приклад 3 (R)-N-(1-Фенілетил)-2-(хінолін-8 Rf (MTB/DIP=1:1)=0,23; MS (ES): 466 (M+H)+. Приклад 7 43 4-Хлор-N-піразин-2-ілметил-2-(хінолін-8сульфоніламіно)бензамід 75412 Rf (етилацетат)=0,10; MS (ES): 454 (M+H)+. Приклад 8 N-(2-Бензилоксіетил)-5-фтор-2-(хінолін-8сульфоніламіно)бензамід + Rf (MTB/DIP=1:1)=0,24; MS (ES): 480 (M+H) . Приклад 9 N-(2-Бензилоксіетил)-2-(хінолін-8сульфоніламіно)бензамід Rf (MTB)=0,36; MS (ES): 462 (M+H)+. Приклад 10 N-(2-Бензилоксіетил)-5-метокси-2-(хінолін-8сульфоніламіно)бензамід MS (ES): 492 (M+H)+. Приклад 11 5-фтор-N-(2-феноксіетил)-2-(хінолін-8сульфоніламіно)бензамід 44 Rf (MTB/DIP=1:1)=0,29; MS (ES): 466 (M+H)+. Приклад 12 N-Бензил-5-метокси-N-(1-метил-1Н-імідазол-2ілметил)-2-(хінолін-8-сульфоніламіно)бензамід а) Бензил-(1-метил-1Н-імідазол-2-ілметил)амін 19,4г (0,18моль) бензиламіну розчиняють в 200мл метанолу, змішують з 10г (0,09моль) 2форміл-1-метилімідазолу, 11,4г (0,18моль) ціаноборгідриду натрію, а також 10,9г (0,18моль) крижаної оцтової кислоти і перемішують протягом 16 годин при кімнатній температурі. Розчин концентрують, обробляють етилацетатом і два рази промивають за допомогою розчину гідрокарбонату натрію. Органічну фазу сушать, концентрують і ще присутній бензиламін відганяють у високому вакуумі. Залишок розчиняють в суміші діетилового ефіру і тетрагідрофурану в співвідношенні 1:1 і змішують з насиченим розчином НСI в діетиловому ефірі. Гідрохлорид, що випав в осад (20,5г), відфільтровують під вакуумом, промивають діетиловим ефіром і висушують у вакуумі. MS (ES): 202 (М+Н)+. b) N-Бензил-5-метокси-N-(1-метил-1Німідазол-2-ілметил)-2-(хінолін-8сульфоніламіно)бензамід 66мг бензил-(1-метил-1Н-імідазол-2ілметил)аміну вводять у взаємодію згідно з описаною в 1с) методикою і одержують 78мг цільової сполуки у вигляді аморфної твердої речовини. Rf (етилацетат)=0,09; MS (ES): 542 (М+Н)+. Приклад 13 N-(Фенілпіридин-3-ілметил)-2-(хінолін-8сульфоніламіно)бензамід 45 Аналогічно методиці прикладу 1, 120мг фенілпіридин-3-ілметиламіну [Synthesis, 593 (1976)] вводять у взаємодію з 450мг 2-(хінолін-8сульфоніламіно) бензоїлхлориду і одержують: 130мг аморфної твердої речовини. Rf (етилцетат)=0,29; MS (ES): 495 (М+Н)+. Приклад 14 N-Бензил-N-піридин-3-ілметил-2-(хінолін-8сульфоніламіно)бензамід Аналогічно методиці прикладу 1,99мг Nбензил-N-(3-піридилметил)аміну (попередник 3b) вводять у взаємодію з 87мг 2-(хінолін-8сульфоніламіно)бензоїлхлориду і одержують 66мг аморфної твердої речовини білого кольору. MS (ES): 509 (М+Н)+. Приклад 15 N-Циклогексил-2-(хінолін-8сульфоніламіно)бензамід 75412 46 сульфоніламіно)бензамід Цільову сполуку одержують з 2-(хінолін-8сульфоніламіно)бензоїлхлориду (приклад 1b) і 1бензил пропіл аміну (попередник 31). MS (ES): 460 (М+Н)+. Приклад 17 (S)-5-Хлор-2-(5-хлортіофен-2-сульфоніламіно)N-(1-фенілпропіл)бензамід MS (ES): 469 (M+H)+. Приклад 18 N-(1-Піридин-3-ілпропіл)-2-(хінолін-8сульфоніламіно)бензамід Цільову сполуку одержують з 2-(хінолін-8сульфоніламіно)бензоїлхлориду (приклад 1b) і 1піридин-3-ілпропіламіну (попередник 3пn. MS (ES): 447 (М+Н)+. Приклад 19 N-бензил-N-(1-метил-1Н-імідазол-2-ілметил)-2(хінолін-8-сульфоніламіно)бензамід Аналогічно методиці прикладу 1, 50мг циклогексиламіну вводять у взаємодію з 87мг 2-(хінолін8-сульфоніламіно)бензоїлхлориду і одержують 59мг аморфної твердої речовини білого кольору. MS (ES): 410 (М+Н)+. Цільові сполуки прикладів 16-44 синтезували аналогічно методиці прикладу 1. Приклад 16 N-(1-Бензилпропіл)-2-(хінолін-8 47 75412 MS(ES): 512(M+H)+. Приклад 20 N-Бензил-N-фуран-2-ілметил-2-(хінолін-8сульфоніламіно)бензамід MS (ES): 498 (М+Н)+. Приклад 21 N-Циклопропіл-N-піридин-3-ілметил-2-(хінолін8-сульфоніламіно)бензамід + MS (ES): 459 (М+Н) . Приклад 22 N-Бензил-N-циклопропіл-2-(хінолін-8сульфоніламіно)бензамід MS (ES): 458 (М+Н)+. Приклад 23 N-Бензил-N-піридин-2-ілметил-2-(хінолін-8сульфоніламіно)бензамід 48 MS (ES): 509 (M+H)+. Приклад 24 (R)-2-(Хінолін-8-сульфоніламіно)-N-(1-птолілетил)бензамід MS (ES): 446 (M+H)+. Приклад 25 N-[1-(4-Фторфеніл)етил]-2-(хінолін-8сульфоніламіно)бензамід MS (ES): 450 (M+H)+. Приклад 26 (R)-N-[1-(4-Метоксифеніл)етил]-2-(хінолін-8сульфоніламіно)бензамід MS (ES): 462 (M+H)+. Приклад 27 N-(1-Метил-1-фенілетил)-2-(хінолін-8сульфоніламіно)бензамід 49 MS (ES): 446 (M+H)+. Приклад 28 N-Індан-1-іл-2-(хінолін-8сульфоніламіно)бензамід MS (ES): 444 (M+H)+. Приклад 29 [2-(3,4-Дигідро-1Н-ізохінолін-2карбоніл)феніл]амід хінолін-8-сульфокислоти 75412 50 MS (ES): 460 (M+H)+. Приклад 32 (S)-2-(Хінолін-8-сульфоніламіно)-N-(1-птолілетил)бензамід MS (ES): 446 (M+H)+. Приклад 33 (S)-N-[1-(4-Метоксифеніл)етил]-2-(хінолін-8сульфоніламіно)бензамід MS (ES): 444 (M+H)+. Приклад 30 N-[2-(4-Фторфеніл)-1,1-диметилетил]-2(хінолін-8-сульфоніламіно)бензамід MS (ES): 462 (M+H)+. Приклад 34 (S)-N-[1-(3-Метоксифеніл)етил]-2-(хінолін-8сульфоніламіно)бензамід MS (ES): 478 (M+H)+. Приклад 31 N-(1-Фенілбутил)-2-(хінолін-8сульфоніламіно)бензамід MS (ES): 462 (M+H)+. Приклад 35 (R)-N-(2-Гідрокси-1-фенілетил)-2-(хінолін-8сульфоніламіно)бензамід 51 MS (ES): 448 (M+H)+. Приклад 36 (S)-N-(1-(4-Циклогексилетил)-2-(хінолін-8сульфоніламіно)бензамід MS (ES): 438 (M+H)+. Приклад 37 N-(2-Фенілциклопропіл)-2-(хінолін-8сульфоніламіно)бензамід 75412 52 MS (ES): 462 (M+H)+. Приклад 40 N-[1-(4-Хлорфеніл)пропіл]-2-(хінолін-8сульфоніламіно)бензамід MS(ES):480(M+H)\ Приклад 41 N-Циклопропіл-N-феніл-2-(хінолін-8сульфоніламіно)бензамід MS (ES): 444 (M+H)+. Приклад 38 N-[1-(2-Фторфеніл)пропіл]-2-(хінолін-8сульфоніламіно)бензамід MS (ES): 444 (M+H)+. Приклад 42 N-(2-Ізопропіл-5-метилциклогексил)-2-(хінолін8-сульфоніламіно)бензамід MS (ES): 464 (M+H)+. Приклад 39 N-(2-Метокси-1-фенілетил)-2-(хінолін-8сульфоніламіно)бензамід MS (ES): 466 (M+H)+. Приклад 43 N-(Циклопропілфенілметил)-2-(хінолін-8сульфоніламіно)бензамід 53 MS (ES): 458 (M+H)+. Приклад 44 N-[1-(4-Фторфеніл)пропіл]-2-(хінолін-8сульфоніламіно)бензамід MS (ES): 464 (M+H)+. Цільові сполуки прикладів 45-51 одержували з (S)-2-аміно-N-(1-фенілпропіл)бензаміду (попередник 4b) згідно із загальною методикою 7: Приклад 45 (S)-N-(1-Фенілпропіл)-2-(тіофен-2сульфоніламіно)бензамід 75412 54 MS (ES): 446 (M+H)+. Приклад 48 2-(Бензо[1,2,5]оксадіазол-4-сульфоніламіно)N-(1-фенілпропіл)бензамід MS (ES): 437 (M+H)+. Приклад 49 2-(5-Хлортіофен-2-сульфоніламіно)-N-(1фенілпропіл)бензамід MS (ES): 435 (M+H)+. Приклад 50 2-(2-Метилхінолін-8-сульфоніламіно)-N-(1фенілпропіл)бензамід MS(ES):401(M+H)+. Приклад 46 2-(3,5-Диметилізоксазол-4-сульфоніламіно)-N(1-фенілпропіл)бензамід MS (ES): 460 (M+H)+. Приклад 51 (S)-2-(4-Хлорхінолін-8-сульфоніламіно)-N-(1фенілпропіл)бензамід MS(ES):414(M+H)+. Приклад 47 (S)-2-(Ізохінолін-5-сульфоніламіно)-N-(1фенілпропіл)бензамід 55 MS (ES): 480 (M+H)+. Приклад 52 (S)-5-Фтор-2-(хінолін-8-сульфоніламіно)-N-(1фенілпропіл)бензамід а) 5-Фтор-2-(хінолін-8сульфоніламіно)бензойна кислота Реакційну суміш з 10,0г (64ммоль) 5-фтор-2амінобензойної кислоти, 16,3г (193ммоль) гідрокарбонату натрію і 16,3г 8-хінолінсульфонілхлориду в 325мл води і 325мл етилацетату перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Водну фазу відділяють і екстрагують 1 раз за допомогою 50мл етилацетату. Потім водну фазу підкисляють концентрованою соляною кислотою і перемішують протягом 2 годин. Осад, що випав, відфільтровують під вакуумом, висушують у вакуумі і одержують 19,5г 5-фтор-2-(хінолін-8сульфоніламіно)бензойної кислоти. b) 5-Фтор-2-(хінолін-8-сульфоніламіно)-N-(1фенілпропіл)бензамід З 5,5г (15,9ммоль) 5-фтор-2-(хінолін-8сульфоніламіно)бензойної кислоти і 2,3г (16,7ммоль) (S)-фенілпропіламіну, згідно із загальною методикою 6, одержують 5,7г цільової сполуки. Т.пл.: 163°С; MS (ES): 464 (М+Н)+. Натрієва сіль (S)-5-фтор-2-(хінолін-8сульфоніламіно)-N-(1-фенілпропіл)бензаміду До розчину 5г сполуки прикладу 52 в 120мл етилацетату додають 2мл 30%-ного розчину метил ату натрію. Натрієву сіль, що випала в осад, відфільтровують під вакуумом і перекристалізовують з 25мл етанолу і одержують 3,3г цільової сполуки. Цільові сполуки прикладів 53-58 одержували з відповідних попередників 1 і (S)-фенілпропіламіну згідно із загальною методикою 6: Приклад 53 (S)-5-Метокси-2-(хінолін-8-сульфоніламіно)-N(1-фенілпропіл)бензамід 75412 56 MS (ES): 476 (М+Н)+. Приклад 54 (S)-4-Фтор-2-(хінолін-8-сульфоніламіно)-N-(1фенілпропіл)бензамід MS (ES): 464 (M+H)+. Приклад 55 (S)-6-Хлор-2-(хінолін-8-сульфоніламіно)-N-(1фенілпропіл)бензамід MS (ES): 480 (M+H)+. Приклад 56 (S)-6-Фтор-2-(хінолін-8-сульфоніламіно)-N-(1фенілпропіл)бензамід MS (ES): 464 (M+H)+. Приклад 57 (S)-3-Хлор-2-(хінолін-8-сульфоніламіно)-N-(1фенілпропіл)бензамід 57 MS (ES): 480 (M+H)+. Приклад 58 (S)-5-Хлор-2-(хінолін-8-сульфоніламіно)-N-(1фенілпропіл)бензамід 75412 58 (R)-5-Фтор-2-(хінолін-8-сульфоніламіно)-N-(1фенілпропіл)бензамід Цільову сполуку одержували аналогічно прикладу 52 з (R)-фенілпропіламіну. MS (ES): 464 (М+Н)+. Цільові сполуки прикладів 62-63 одержували з відповідних попередників 1 і 1-(5-метилфуран-2іл)пропіламіну (попередник 3r) згідно із загальною методикою 5: Приклад 62 N-[1-(5-Метилфуран-2-іл)пропіл]-2-(хінолін-8сульфоніламіно)бензамід MS (ES): 480 (M+H)+. Цільові сполуки прикладів 59-60 одержували з відповідних попередників 1 і циклопропілбензиламіну (попередник 3о) згідно із загальною методикою 6: Приклад 59 N-(Циклопропілфенілметил)-5-фтор-2-(хінолін8-сульфоніламіно)бензамід MS (ES): 450 (M+H)+. Приклад 63 5-Фтор-N-[1-(5-метилфуран-2-іл)пропіл]-2(хінолін-8-сульфоніламіно)бензамід MS (ES): 476 (М+Н)+. Приклад 60 N-(Циклoпpoпiлфeнiлмeтил)-5-мeтoкcи-2(xiнoлiн-8-cyльфoнiлaмiнo)бeнзaмiд MS (ES): 468 (M+H)+. Цільові сполуки прикладів 64-66 одержували з відповідних попередників 1 і 1-фенілпроп-2ініламіну (попередник 3s) згідно із загальною методикою 5: Приклад 64 N-(1-Фенілпроп-2-ініл)-2-(хінолін-8сульфоніламіно)бензамід MS (ES): 488 (M+H)+. Приклад 61 59 MS (ES): 442 (М+Н)+. Приклад 65 5-фтор-N-(1-фенілпроп-2-ініл)-2-(хінолін-8сульфоніламіно)бензамід MS (ES): 460 (M+H)+. Приклад 66 5-Метокси-N-(1-фенілпроп-2-ініл)-2-(хінолін-8сульфоніламіно)бензамід 75412 60 4,52г (42%). b) Згідно із загальною методикою 7, з 100мг (S)-2-аміно-N-(1-фенілпропіл)бензаміду і 70мг хлорангідриду піридин-2-сульфокислоти одержують 11мг N-(1-фенілпропіл)-2-(піридин-2сульфоніламіно)бензаміду у вигляді твердої речовини білого кольору. MS (ES): 396 (М+Н)+. Приклад 68 5-Метокси-N-(1-фенілпропіл)-2-(піридин-2сульфоніламшо)бензамід Згідно із загальною методикою 7, з 100мг (S)2-аміно-5-метокси-N-(1-фенілпропіл)бензаміду і 62мг хлорангідриду піридин-2-сульфокислоти одержують 30мг цільової сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору. MS (ES): 426 (М+Н)+. Приклад 69 5-Метокси-2-(6-метилпіридин-3сульфоніламіно)-N-(1-фенілпропіл)бензамід MS (ES): 472 (M+H)+. Приклад 67 N-(1-Фенілпропіл)-2-(піридин-2сульфоніламіно)бензамід а) Хлорангідрид піридин-2-сульфокислоти [аналогічно J. Org. Chem. 54, 2, 389-393 (1989)] 60,4ммоль 2-меркаптопіридину розчиняють в 100мл 20%-ної соляної кислоти і охолоджують до температури 2-5°С. Потім через розчин протягом 30 хвилин пропускають газоподібний хлор так, що температура не перевищує 5°С. Потім додають подальші 50мл води. Водну фазу екстрагують 3 рази по 100мл діетилового ефіру, промивають насиченим розчином гідрокарбонату натрію, сушать над сульфатом натрію і концентрують. Вихід: a) 6-Метилпіридин-3-сульфокислота [аналогічно J. Amer. Chem. Soc, 65, 2233-2236(1943)] До 0,408моль олеуму (20% вільного триоксиду сірки) при охолоджуванні льодом протягом 10 хвилин по краплях додають 0,1моль 2-піколіну. Потім додають 0,843ммоль сульфату ртуті і перемішують протягом 24 годин при температурі 230°С. Після цього сірчану кислоту відганяють у вакуумі. При доданні 200мл ацетонітрилу продукт осаджується. Його відфільтровують під вакуумом, додатково промивають невеликою кількістю ацетонітрилу і висушують при температурі 100°С. Вихід: 8,16г (48%). b) Хлорангідрид 6-метилпіридин-3сульфокислоти [аналогічно J. Org. Chem., 54,2,389-393(1989))