Протипухлинна комбінація похідного рапоміцину і a-інтерферону для лікування новоутворень

1. Застосування ССІ-779 і інтерферону a для отримання лікарського засобу для лікування новоутворень у ссавця, який потребує цього. 2. Застосування за п. 1, де пухлина вибрана з групи, що складається з раку нирок, саркоми м'яких тканин, раку молочної залози, нейроендокринної пухлини легенів, цервікального раку, раку матки, раку голови і шиї, гліоми, недрібноклітинного раку легенів, раку простати, раку підшлункової залози, лімфоми, меланоми, дрібноклітинного раку легенів, раку яєчників, раку товстої кишки, езофагеального раку, раку шлунка, лейкозу, колоректального раку і раку невідомої первинної локалізації. 3. Застосування за п. 1 або за п. 2, де будь-який з ССІ-779 і інтерферону a або обидва надаються в субтерапевтично ефективних кількостях. 4. Застосування 42-O-(2-гідроксі)етилрапаміцину і інтерферону a для отримання лікарського засобу для лікування новоутворень у ссавця, який потребує цього. 5. Застосування ССІ-779 і інтерферону a для отримання лікарського засобу для лікування 2 (19) 1 3 80756 4 a. 15. Комбінація для лікування новоутворень, що містить ефективну для лікування новоутворень кількість комбінації ССІ-779 і інтерферону Даний винахід відноситься до застосування комбінацій ефіру рапаміцину-42 з 3-гідрокси-2(гідроксиметил)-2-метилпропіоновою кислотою (ССІ-779) з інтерфероном-α. Рапаміцин є макроциклічним триєновим антибіотиком, що продукується Streptomyces Hygroscopicus, який, як виявлено, володіє протигрибковою активністю, зокрема, проти Candida albicans, як in vitro, так і in vivo [С. Vezina et al., J. Antibiot. 28, 721 (1975); S.N. Sehgal et al., J. Antibiot. 28, 727 (1975); H. A. Baker et al, J. Antibiot. 31, 539 (1978); патент США 3929992 і патент США 3993749]. Крім того, виявлено, що рапаміцин при застосуванні окремо [патент США 4885171] або в комбінації з піцибанілом [патент США 4401653] володіє протипухлинною активністю. Імуносупресивні дії рапаміцину описані [в FASEB 3, 3411 (1989)]. Виявлено також, що циклоспорин А і FK-506, інші макроциклічні молекули, є ефективними як імуносупресивні агенти, і, отже, є застосовними при профілактиці відторгнення трансплантату [FASEB 3, 3411 (1989); FASEB 3, 5256 (1989); R.Y. Calne et al., Lancet 1183 (1978); і патент США 5100899]. R. Martel et al. [Can. J. Physiol. Pharmacol. 55, 48 (1977)] описали, що рапаміцин є ефективним в моделі експериментального алергічного енцефаломієліту, моделі розсіяного склерозу; моделі ад'ювантного артриту, моделі ревматоїдного артриту і ефективно інгібує утворення IgE-подібних антитіл. Рапаміцин є також застосовним при профілактиці або лікуванні системного червоного вовчака [патент США 5078999], легеневого запалення [патент США 5080899], інсулінозалежного цукрового діабету [патент США 5321009], шкірних порушень, такого як псоріаз [патент CIUA. 5286730], порушень кишечнику [патент США 5286731], проліферації клітин гладких м'язів і потовщення інтими після васкулярного пошкодження [патенти США 5288711 і 5516781], лейкозу/лімфоми диференційованих Тклітин [заявка на Європейський патент 525960 А1], очного запалення [патент США 5387589], злоякісних карцином [патент США 5206018], серцевого запального захворювання [патент США 5496832] і анемії [патент США 5561138]. Ефір рапаміцину-42 з 3-гідрокси-2(гідроксиметил)-2-метилпропіоновю кислотою (ССІ-779) є ефіром рапаміцину, який надає значні інгібуючі дії на зростання пухлин як на моделях in vitro, так і in vivo. Отримання і застосування складних гідроксіефірів рапаміцину, включаючи ССІ-779, описане [в патентах США 5362718 і 6277983]. ССІ-779 може сповільнювати час розвитку пухлин або час до рецидиву пухлини і є більш типовим цитостатичним, а не цитотоксичним агентом. Вважається, що ССІ-779 має механізм дії, який схожий з механізмом дії сиролімусу. ССІ-779 зв'язується і утворює комплекс з цитоплазматичним білком FKBP, який інгібує фермент mTOR (мішень рапаміцину в ссавці, відома також як асоційований з РKВР12рапаміцином білок [FRAP]). Інгібування активності mTOR-кинази інгібує різні шляхи сигнальної трансдукції, включаючи стимульовану цитокіном проліферацію клітин, трансляцію мРНК для декількох ключових білків, які регулюють фазу G1 клітинного циклу, і IL-2-індуковану транскрипцію, що приводить до інгібування розвитку клітинного циклу від G1 до S. Механізм дії ССІ-779, яка приводить до блокування фази G1-S, є новим для протиракового лікарського засобу. Виявлено, що ССІ-779 in vitro інгібує ріст клітин ряду гістологічно різних пухлин. Лінії раку центральної нервової системи (ЦНС), лейкозу (Тклітин), раку молочної залози, раку простати і меланоми були серед найбільш чутливих до ССІ779. Дане сполука придушувала клітини в фазі G1 клітинного циклу. Дослідження in vivo на голих мишах показали, що ССІ-779 володіє активністю проти пухлинних ксенотрансплантатів людини різних гістологічних типів. Особливо чутливими до ССІ-779 були гліоми, і дана сполука була активною в моделі ортотопічної гліоми у голих мишей. Індукована фактором росту (отриманим з тромбоцитів) стимуляція лінії клітин гліобластоми людини in vitro помітно придушувалася ССІ-779. Зростання декількох панкреатичних пухлин людини у голих мишей, а також зростання двох ліній раку молочної залози, досліджені in vivo, також інгібувалося ССІ-779. Інтерферон альфа є частиною сімейства природних білків, а також продуктом, отриманим способами рекомбінантних ДНК (включаючи інтерферон альфа-2а і інтерферон альфа-2b), який, як було показано, володіє противірусними і протипухлинними властивостями. Хоча інтерферон альфа надає імуномодулюючі дії і володіє антиангіогенними властивостями, точний механізм його дії, щонайменше, при нирковому раку, є невідомим. Свідчення включає в себе лікування пацієнтів з лейкозом «волохатих» клітин, хронічним мієлогенним лейкозом, фолікулярною лімфомою, шкірною Т-клітинною лімфомою, пов'язаною з СНІДом саркомою Капоши, злоякісною меланомою, нирковим раком, колоректальним раком, іншими раковими захворюваннями (наприклад, цервікальним раком, раком яєчників), цирозом печінки/раком печінки і лікування вірусних інфекцій, що включають хронічний гепатит В, хронічний гепатит С і загострену кондилому. Даний винахід пропонує застосовувати комбінації ССІ-779 і інтерферону альфа як протипухлинну комбіновану хіміотерапію. Зокрема, 5 вказані комбінації є застосовними при лікуванні раку нирок, раку м'яких тканин, раку молочної залози, нейроендокринної пухлини легенів, цервікального раку, раку матки, раку голови і шиї, гліоми, недрібноклітинного раку легенів, раку простати, раку підшлункової залози, лімфоми, меланоми, дрібноклітинного раку легенів, раку яєчників, раку товстої кишки, раку стравоходу, раку шлунка, лейкозу, колоректального раку, саркоми Капоши, раку печінки і раку невідомої первинної локалізації. Даний винахід пропонує також застосовувати комбінації 42-О-(2-гідрокси)етилрапаміцину і інтерферону альфа як протипухлинну комбіновану терапію. Отримання 42-О-(2гідрокси)етилрапаміцину описано [в патенті США 5665772], який таким чином включається як посилання. Термін «лікування», що використовується відповідно до даного винаходу, означає лікування ссавця, який має пухлинне захворювання, за допомогою забезпечення згаданого ссавця ефективною кількістю комбінації ССІ-779 і інтерферону альфа з метою інгібування зростання пухлини у такого ссавця, ліквідації пухлини або тимчасового полегшення, або ослаблення такого захворювання у ссавця. Термін «забезпечення», що використовується відповідно до даного винаходу, відносно забезпечення комбінації ССІ-779, або 42-О-(2гідрокси)етилрапаміцину, і інтерферону альфа (включаючи одночасне, роздільне або послідовне введення компонентів комбінації) означає або безпосереднє введення ССІ-779, або введення проліків, похідного або аналога, яке буде утворювати ефективну кількість ССІ-779 в організмі разом з безпосереднім введенням інтерферону альфа або введенням проліків, похідного або аналога, яке буде утворювати ефективну кількість інтерферону альфа в організмі. Отримання ССІ-779 описане [в патенті США 5362718], який таким чином включається як посилання. Регіоспецифічний синтез ССІ-779 описаний [в патенті США 6277983], який таким чином включається як посилання. Інтерферон альфа є комерційно доступним, як роферон-А (інтерферон альфа-2а) та інтрон А (інтерферон альфа-2b). Комбінації згідно з винаходом можуть бути в формі набору окремих компонентів. Винахід, отже, включає в себе продукт, що містить (а) ССІ-779 або 42-О-(2-гідрокси)етилрапаміцин, і (b) інтерферон (IFN) α, як комбінований препарат для одночасного, роздільного або послідовного застосування при лікуванні пухлини у ссавця, потребуючого цього. Винахід включає в себе також фармацевтичну упаковку, що містить продукт для курсу лікування пухлини для одного індивідуального ссавця, де упаковка містить а) дозовані одиниці ССІ-779 або 42-О-(2гідрокси)етилрапаміцину в одиничній дозованій формі і (b) дозовані одиниці IFN α в одиничній дозованій формі. 80756 6 Результати прикладів ілюструють здатність ілюстративної комбінації згідно з винаходом, ССІ779 і інтерферону альфа, для лікування репрезентативної карциноми, раку нирок. Комбінація згідно з винаходом є корисною при лікуванні раку м'яких тканин, раку молочної залози, нейроендокринної пухлини легенів, цервікального раку, раку матки, раку голови і шиї, гліоми, недрібноклітинного раку легенів, раку простати, раку підшлункової залози, лімфоми, меланоми, дрібноклітинного раку легенів, раку яєчників, раку товстої кишки, раку стравоходу, раку шлунка, лейкозу, колоректального раку, саркоми Капоши, раку печінки і раку невідомої первинної локалізації. Як прийнято в хіміотерапії, схеми прийому лікарського засобу уважно контролюються лікуючим лікарем на основі різних факторів, що включають в себе тяжкість захворювання, реакцію у відповідь на захворювання, будь-які пов'язані з лікуванням токсичності, вік і здоров'я пацієнта. На основі результатів, отриманих з ССІ-779, передбачається, що початкові дози для внутрішньовенної інфузії будуть між приблизно 0,1 і 100мг/м2 при введенні по щоденній схемі прийому і між приблизно 1 і 1000мг/м2 при введенні по щотижневій схемі прийому. Інші схеми прийому і варіанти відомі заздалегідь і можуть бути визначені під керівництвом лікаря. Переважно, щоб ССІ-779 вводили внутрішньовенною інфузією або перорально, переважно, в формі таблеток або капсул. Інші шляхи введення також відомі заздалегідь, такі як введення через імплантати, парентерально (крім внутрішньовенного введення, наприклад, внутрішньочеревинні і підшкірні ін'єкції), ректально, інтраназально, вагінально і черезшкірно. Передбачається, що початкові дози інтерферону альфа будуть між приблизно 100000 і 20 мільйонами Eg щоденно або між 500000 і 75 мільйонами Eg три рази на тиждень. Інші схеми прийому і варіанти відомі заздалегідь і можуть бути визначені під керівництвом лікаря. Переважно, щоб інтерферон альфа вводили підшкірно. Інші шляхи введення, такі як внутрішньовенний або внутрішньом'язовий шлях введення, також є відомими заздалегідь. Передбачається, що схеми прийому лікарських засобів варіюють в залежності від шляху введення. Наприклад, дози для перорального введення часто бувають в п'ятьдесять разів вище, ніж для внутрішньовенного введення. Передбачається, що ССІ-779 може бути введений як єдиний активний хіміотерапевтичний агент або може бути частиною хіміотерапевтичної схеми прийому, що містить більше, ніж один протипухлинний агент. Застосування супутніх хіміотерапевтичних агентів часто дозволяє знизити дозу такого конкретного агента, за допомогою чого підвищується межа безпеки конкретних агентів. Пероральні препарати, що містять активні сполуки даного винаходу, можуть включати в себе будь-які пероральні форми, що звичайно застосовуються, в тому числі таблетки, капсули, 7 трансбукальні форми, пастилки, коржики і пероральні рідини, суспензії або розчини. Капсули можуть містити суміші активної сполуки(сполук) з інертними наповнювачами і/або розріджувачами, такими як фармацевтично прийнятні крохмалі (наприклад, кукурудзяний, картопляний крохмаль або крохмаль з тапіоки), цукри, синтетичні підсолоджуючі агенти, порошкоподібні целюлози, такі як кристалічна і мікрокристалічна целюлози, різні типи муки, желатин, камеді і так далі. Придатні таблетовані препарати можуть бути виготовлені загальноприйнятими способами пресування, мокрою грануляцією або сухою грануляцією із застосуванням фармацевтично прийнятних розріджувачів, зв'язуючих, лубрикантів, дезінтегрантів, модифікаторів поверхні (включаючи поверхнево-активні речовини), суспендуючих або стабілізуючих агентів, що включають в себе, але не обмежуються перерахованим, стеарат магнію, стеаринову кислоту, тальк, лаурилсульфат натрію, монокристалічну целюлозу, кальцієву сіль карбоксиметилцелюлози, полівінілпіролідон, желатин, альгінову кислоту, аравійську камедь, ксантанову камедь, цитрат натрію, комплексні силікати, карбонат кальцію, гліцин, декстрин, сахарозу, сорбіт, дикальційфосфат, сульфат кальцію, лактозу, каолін, маніт, хлорид натрію, тальк, сухі крохмалі і порошкоподібні цукри. Переважні модифікатори поверхні включають в себе неіоногенні і аніоногенні модифікатори поверхні. Репрезентативні приклади модифікаторів поверхні включають в себе, але не обмежуються перерахованим, полоксамер 188, хлорид бензалконію, стеарат кальцію, цетостеариловий спирт, цетомакроголовий емульгуючий віск, складні ефіри сорбітану, колоїдний діоксид кремнію, фосфати, додецилсульфат натрію, змішаний силікат магнію і алюмінію і триетаноламін. Пероральні препарати тут можуть бути у вигляді стандартних препаратів з уповільненим або регульованим за часом вивільненням для зміни поглинання активної сполуки(сполук). Пероральний препарат може також складатися з активного інгредієнта, який вводять у воді або фруктовому соку, що містить, якщо треба, відповідні розчинники або емульгатори. Особливо придатні пероральні препарати для ефіру рапаміцину-42 з 3-гідрокси-2(гідроксиметил)-2-метилпропіоновою кислотою описані [в USSN 60/411264 і PCT/US03/29228], які таким чином включені як посилання. Такий пероральний препарат містить гранули, отримані способом мокрої грануляції. Гранули містять ССІ779, водорозчинний полімер, агент, що модифікує рН, поверхнево-активну речовину і антиоксидант. В одному варіанті здійснення препарат містить від 0,1 до 30%, від 0,5 до 25%, від 1 до 20%, від 5 до 15% або від 7 до 12% (мас/мас.) ССІ-779, від 0,5 до 50%, від 1 до 40%, від 5 до 35%, від 10 до 25% або від 15 до 20% (мас/мас.) водорозчинного полімеру, від 0,5 до 10%, від 1 до 8%, від 3 до 5% (мас/мас.) поверхнево-активної речовини і від 0,001 до 1%, від 0,01 до 1% або від 0,1 до 0,5% 80756 8 (мас/мас.) антиоксиданту. Однак інші варіанти здійснення препаратів можуть містити більше або менше вказаних компонентів. Пероральний препарат може також містити відповідні хелатуючі агенти, наповнювачі, зв'язуючі, поверхнево-активні речовини і тому подібне для полегшення процесу грануляції і таблетування. Переважно, щоб мокру грануляцію проводили з системою водно-спиртових розчинників, що містить воду і спирт, причому переважним спиртовим компонентом є етанол. Типові водорозчинні полімери включають в себе, але не обмежуються перерахованим, полівінілпіролідон (PVP), гідроксипропілметилцелюлозу (НРМС), поліетиленгліколь (ПЕГ) і циклодекстрин або їх суміші. Переважно, щоб водорозчинним полімером був PVP, що має молекулярну масу між 2,5 і 60 кілодальтонів. Будь-який даний пероральний препарат, застосовний у винаході, може містити декілька інгредієнтів кожного класу компонентів. Наприклад, пероральний препарат, що містить антиоксидант, може містити один або декілька антиоксидантів як антиоксидантний компонент. Прийнятні агенти, що модифікують рН, включають в себе, але не обмежуються перерахованим, лимонну кислоту, цитрат натрію, розбавлену НСl і інші слабкі кислоти або основи, здатні регулювати рН розчину, що містить ССІ779, в діапазоні приблизно від 4 до приблизно 6. Прийнятні антиоксиданти включають в себе, але не обмежуються перерахованим, лимонну кислоту, d,1-α-токоферол, ВНА, ВНТ, монотіогліцерин, аскорбінову кислоту і пропілгалат. Передбачається, що антиоксиданти для пероральних препаратів, що застосовуються в даному винаході, будуть застосовувати в концентраціях, які складають від 0,001% до 3мас/мас.%. Хелатуючі агенти і інші матеріали, здатні зв'язувати іони металів, такі як етилендіамінтетраоцтова кислота (EDTA) і її солі, здатні підвищувати стабільність ССІ-779. Поверхнево-активні речовини можуть включати в себе подісорбат 80, лаурилсульфат натрію, додецилсульфат натрію, солі жовчних кислот (таурохолат, глікохолат, холат, деоксихолат і так далі), які можуть бути комбіновані з лецитином. В альтернативному варіанті в пероральний препарат можуть бути також включені етоксильовані рослинні олії, такі як кремофор EL, вітамін Етокоферолпропіленглікольсукцинат (вітамін Ε TGPS), блок-співполімери поліоксіетиленполіоксипропілен і полоксамери, зв'язуючі, наповнювачі і дезінтегранти, такі як сахароза, лактоза, мікрокристалічна целюлоза, натрієва сіль кроскармелози, стеарат магнію, аравійська камедь, холестерин, трагакант, стеаринова кислота, желатин, казеїн, лецитин (фосфатиди), кальцієва сіль карбоксиметилцелюлози, натрієва сіль карбоксиметилцелюлози, метилцелюлоза, гідроксіетилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза, фталат гідроксипропілметилцелюлози, некристалічна целюлоза, цетостеариловий спирт, цетиловий спирт, цетилові складні ефіри воску, 9 декстрати, декстрин, лактоза, декстроза, гліцерилмоноолеат, гліцерилмоностеарат, гліцерилпальмітостеарат, алкілові ефіри поліоксіетилену, поліетиленгліколі, поліоксіетильовані похідні касторової олії, поліоксіетиленстеарати і полівініловий спирт і тому подібне. Пероральний препарат, застосовний в способі згідно з винаходом, може бути отриманий приготуванням спиртового розчину, що містить ССІ-779 і антиоксидант, і водного розчину, що містить водорозчинний полімер, поверхневоактивну речовину і модифікатор рН в кількості, достатній для регулювання рН водного розчину до 4-6. Відповідні спирти включають в себе метанол, етанол, ізопропанол і тому подібне, де етанол є переважним спиртом. Розчини змішують і додають в змішувач, що містить інтрагранульовані ексципієнти. В альтернативному варіанті спиртовий і водні розчини можуть бути додані окремо без змішування один з одним. Такі інтрагранульовані ексципієнти містять зв'язуючі речовини і наповнювачі для стимуляції посилення розчинення. Типові інтрагранульовані ексципієнти можуть включати в себе, але не обмежуються перерахованим, мікрокристалічну целюлозу, лактозу і натрієву сіль кроскармелози. Тверді інтрагранульовані ексципієнти гранулюють з розчинами в змішувачі до досягнення однорідної грануляції. Змішувачем може бути мішалка з інтенсифікуючим бруском, гранулятор з низьким зсувом або гранулятор з високим зсувом. Продукт грануляції сушать в сушарці з псевдозрідженим шаром приблизно при 50°С і дроблять із застосуванням відповідного розмелювального пристрою, такого як млин Fitz. Мокра грануляція і сушіння може бути проведена в грануляторі з псевдозрідженим шаром/сушарці. Продукт мокрої грануляції може бути висушений із застосуванням сушильної печі з лотками. При бажанні, висушений продукт грануляції може бути потім змішаний з екстрагранульованими наповнювачами і зв'язуючими речовинами, такими як мікрокристалічна целюлоза, натрієва сіль кроскармелози і стеарат магнію, в змішувачі, такому як V-змішувач, перед пресуванням в таблетки. В альтернативному варіанті деяка кількість водорозчинного полімеру може міститися в інтрагранульованих ексципієнтах і водних і спиртових розчинах, що додаються поступово в змішувач, який містить інтрагранульовані ексципієнти. Наприклад, послідовністю додавання в змішувач може бути додавання однієї половини водного розчину, подальше додавання усього спиртового розчину і потім додавання іншої частини водного розчину. Для отримання таких твердих пероральних препаратів можливі і допустимі інші послідовності додавання. У деяких випадках може бути бажаним вводити сполуку в формі аерозолю безпосередньо в дихальні шляхи. Сполуки можуть бути також введені парентерально або внутрішньочеревинно. Розчини або суспензії цих активних сполук у 80756 10 вигляді вільної основи або фармакологічно прийнятної солі можуть бути отримані у воді, відповідним чином змішаній з поверхневоактивною речовиною, такою як гідроксипропілцелюлоза. Дисперсії можуть бути також отримані в гліцерині, рідких поліетиленгліколях і їх сумішах в маслах. При звичайних умовах зберігання і застосування вказані препарати містять консервант для запобігання росту мікроорганізмів. Фармацевтичні форми, придатні для ін'єкційного застосування, включають в себе стерильні водні розчини або дисперсії і стерильні порошки для отримання на місці стерильних ін'єктованих розчинів або дисперсій. У всіх випадках форма повинна бути стерильною і повинна бути рідкою до міри, при якій забезпечується легке введення за допомогою шприца. Вона повинна бути стабільною в умовах отримання і зберігання і повинна бути убезпечена від забруднюючої дії мікроорганізмів, таких як бактерії і гриби. Носієм може бути розчинник або середовище для диспергування, що містить, наприклад, воду, етанол, поліол (наприклад, гліцерин, пропіленгліколь і рідкий поліетиленгліколь), їх відповідні суміші і рослинні олії. Особливо придатні ін'єктовані препарати для ефіру рапаміцину-42 з 3-гідрокси-2(гідроксиметил)-2-метилпропіоновою кислотою описані [в заявці на патент США №10/626943 і PCT/US03/223276], які таким чином включені як посилання. У вказаному варіанті здійснення ін'єктований препарат, застосовний у винаході, являє собою концентрат ССІ-779 в співрозчиннику, що містить парентерально прийнятний розчинник і антиоксидант, що описується вище, і містить ССІ779 парентеральний препарат, який складається з ССІ-779, парентерально прийнятного співрозчинника, антиоксиданту, розріджувачарозчинника і поверхнево-активної речовини. Будьякий даний препарат, застосовний в даному винаході, може містити декілька інгредієнтов кожного класу компонентів. Наприклад, парентерально прийнятний розчинник може включати в себе неспиртовий розчинник, спиртовий розчинник або їх суміші. Приклади придатних неспиртових розчинників включають в себе, наприклад, диметилацетамід, диметилсульфоксид або ацетонітрил або їх суміші. «Спиртовий розчинник» може містити один або декілька спиртів як спиртовий компонент препарату. Приклади розчинників, застосовних в препаратах винаходу, включають в себе, але не обмежуються перерахованим, етанол, пропіленгліколь, поліетиленгліколь 300, поліетиленгліколь 400, поліетиленгліколь 600, поліетиленгліколь 1000 або їх суміші. Ці розчинники є особливо бажаними внаслідок того, що деградація за допомогою окислення і розщеплення лактону для таких співрозчинників відбувається в меншій мірі. Крім того, етанол і пропіленгліколь можуть бути змішані з отриманням менш займистого продукту, але більш високі концентрації етанолу в суміші звичайно приводять 11 до кращої хімічної стабільності. Переважною є концентрація етанолу 30-100об./об.%. У цьому варіанті здійснення стабільність ССІ779 в парентерально прийнятних спиртових співрозчинниках підвищують додаванням антиоксиданту до препарату. Прийнятні антиоксиданти включають в себе, але не обмежуються перерахованим, лимонну кислоту, d,1-α-токоферол, ВНА, ВНТ, монотіогліцерин, аскорбінову кислоту, пропілгалат і їх суміші. Парентеральні препарати, застосовні в даному варіанті здійснення, звичайно містять антиоксидантний компонент(и) в концентрації, що складає від 0,001% до 1мас/об.% або 0,010,5мас/об.% концентрату в співрозчиннику, хоча можуть бути бажаними більш низькі або більш високі концентрації. З антиоксидантів особливо бажаним є d,1-α-токоферол, його застосовують при концентрації 0,01-0,1мас/об.% з переважною концентрацією 0,075мас/об.% концентрату в співрозиннику. У деяких варіантах здійснення антиоксидантний компонент препарату згідно з винаходом володіє також хелатуючою активністю. Приклади таких хелатуючих агентів включають в себе, наприклад, лимонну кислоту, оцтову кислоту і аскорбінову кислоту (яка в даних препаратах може функціонувати як класичний антиоксидант, так і хелатуючий агент). Інші хелатуючі агенти включають в себе такі матеріали, які здатні зв'язувати іони металів в розчині, такі як етилендіамінтетроцтова кислота (EDTA), її солі, або амінокислоти, такі як гліцин, і здатні підвищити стабільність ССІ-779. У деяких варіантах здійснення компоненти з хелатуючою активністю включають в препарати винаходу як єдиний «антиоксидантний компонент». У типовому варіанті такі зв'язуючі метал компоненти, при дії як хелатуючі агенти, застосовують в нижчому кінці діапазону концентрацій для запропонованого тут антиоксидантного компонента. В одному прикладі лимонна кислота підвищувала стабільність ССІ779 при застосуванні при концентрації нижче, ніж 0,01мас/об.%. Більш високі концентрації утворюють менш стабільні розчини і, таким чином, є менш бажаними для продуктів, які зазнають тривалого зберігання в рідкій формі. Крім того, такі хелатуючі агенти можуть бути використані в комбінації з іншими антиоксидантами як частина антиоксидантного компонента винаходу. Наприклад, прийнятний препарат може містити як лимонну кислоту, так і d,l -α-токоферол. Оптимальні концентрації для вибраного антиоксиданту(ів) можуть бути легко визначені фахівцем в даній галузі на основі запропонованої тут інформації. Переважно, в деяких варіантах здійснення парентеральних препаратів, застосовних у винаході, осадженню ССІ-779 при розбавленні водними інфузійними розчинами або кров'ю запобігають за допомогою застосування поверхнево-активної речовини, що міститься в розчині розріджувача. Найбільш важливим компонентом розріджувача є парентерально прийнятна поверхнево-активна речовина. Однією 80756 12 особливо бажаною поверхнево-активною речовиною є полісорбат 20 або полісорбат 80. Однак фахівець в даній галузі може легко вибрати інші відповідні поверхнево-активні речовини серед солей жовчних кислот (таурохолату, глікохолату, холату, деоксихолату і так далі), які необов'язково комбінують з лецитином. В альтернативному варіанті в розріджувачі як поверхнево-активна речовина можна застосовувати етоксильовані рослинні олії, такі як пегильована касторова олія [наприклад, ПЕГ-35-касторова олія, яка є твердою, наприклад, олія під назвою Cremophor EL, BASF], вітамін Ε токоферол-пропіленглікольсукцинат (вітамін Ε TGPS) і блок-співполімери поліоксіетилен-поліоксипропілен, а також інші члени сімейства полісорбатів, такі як полісорбат 20 або 60. Інші компоненти розріджувача можуть включати в себе воду, етанол, поліетиленгліколь 300, поліетиленгліколь 400, поліетиленгліколь 600, поліетиленгліколь 1000 або суміші, що містять один або декілька з вказаних поліетиленгліколів, пропіленгліколю і інших парентерально прийнятних співрозинників або агентів для регулювання осмомолярності розчину, таких як хлорид натрію, лактоза, маніт або інші парентерально прийнятні цукри, поліоли і електроліти. Передбачається, що поверхневоактивна речовина буде становити 2-100мас/об.% розчину розріджувача, 5-80мас/об.%, 1075мас/об.%, 15-60мас/об.% і, переважно, щонайменше, 5мас/об.%, або, щонайменше, 10мас/об.% розчину розріджувача. Парентеральний препарат, застосовний згідно з винаходом, може бути отриманий у вигляді одного розчину або, що переважно, може бути отриманий у вигляді концентрату в співрозиннику, який містить ССІ-779, спиртовий розчинник і антиоксидант, який потім комбінують з розріджувачем, який містить розчинник розріджувача і придатну поверхнево-активну речовину. Перед застосуванням концентрат в співрозиннику змішують з розріджувачем, який містить розчинник розріджувача і поверхневоактивну речовину. Коли ССІ-779 отримують у вигляді концентрату в співрозиннику згідно з винаходом, концентрат може містити концентрацію ССІ-779 від 0,05мг/мл, від 2,5мг/мл, від 5мг/мл, від 10мг/мл або від 25мг/мл до приблизно 50мг/мл. Концентрат може бути змішаний з розріджувачем приблизно до 1 частини концентрату на 1 частину розріджувача з отриманням парентеральних препаратів, що мають концентрацію ССІ-779 від 1мг/мл, від 5мг/мл, від 10мг/мл, від 20мг/мл до приблизно 25мг/мл. Наприклад, концентрація ССІ-779 в парентеральному препараті може бути від приблизно 2,5 до 10мг/мл. Даний винахід включає в себе також застосування препаратів, що мають менші концентрації ССІ-779 в концентраті співрозчинника, і препарати, в яких одну частину концентрату змішують з більш ніж 1 частиною розріджувача, наприклад, при відношенні концентрат:розріджувач приблизно 1:1,5, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5 або 1:9об./об. і так далі, з отриманням парентеральних препаратів ССІ-779, які мають 13 концентрацію ССІ-779, що знижується аж до нижчих рівнів виявлення. У типовому варіанті вміст антиоксиданту може складати від приблизно 0,0005 до 0,5мас/об.% препарату. Поверхнево-активна речовина може, наприклад, складати від приблизно 0,5% до приблизно 10мас/об.% препарату. Спиртовий розчинник може, наприклад, складати від приблизно 10% до приблизно 90мас/об.% препарату. Парентеральні препарати, застосовні в даному винаході, можуть застосовуватися для отримання лікарської форми, яка є придатною для введення або прямою ін'єкцією, або додаванням до стерильних інфузійних рідин для внутрішньовенної інфузії. Для цілей даного опису зрозуміло, що черезшкірні введення включають в себе всі введення через поверхню тіла і внутрішні вистілки фізичних проходів, включаючі в себе епітеліальні тканини і тканини слизової оболонки. Такі введення можуть бути проведені із застосуванням даних сполук або їх фармацевтично прийнятних солей в лосьйонах, кремах, пінах, пластирах, суспензіях, розчинах і супозиторіях (ректальних і вагінальних). Черезшкірне введення може бути здійснене за допомогою застосування черезшкірного пластиру, що містить активну сполуку і носія, який є інертним до активної сполуки, є нетоксичним для шкіри і дозволяє доставляти агент для системної абсорбції в кровотік через шкіру. Носій може мати будь-яке число форм, такі як креми і мазі, пасти, гелі і оклюзивні пристрої. Креми і мазі можуть бути в'язкими, рідкими або напівтвердими емульсіями або типу масло-в-воді, або вода-в-маслі. Придатними можуть бути також пасти, що складаються з порошків, що абсорбуються, диспергованих в нафтопродукті, або гідрофільному нафтопродукті, який містить активний інгредієнт. Для вивільнення активного інгредієнта в кровотік можна застосовувати різні оклюзивні пристрої, такі як напівпроникна мембрана, яка покриває резервуар, що містить активний інгредієнт з носієм або без носія, або матриця, що містить активний інгредієнт. Інші оклюзивні пристрої є відомими в літературі. Препарати у вигляді супозиторіїв можуть бути отримані з традиційних матеріалів, що включають в себе какао-масло з додаванням або без додавання воску для зміни точки плавлення супозиторія, і гліцерин. Можна також застосовувати водорозчинні основи супозиторіїв, такі як поліетиленгліколі різної молекулярної маси. Наступні приклади є ілюстративними для даного винаходу, але не обмежують його. Приклад 1 - комбінація ССІ-779 і інтерферону а, ефективна проти пухлинних клітин ССІ-779 оцінювали в комбінації з інтерфероном альфа (IFN-α) в ксенотрансплантаті миші пухлини людини НВТ-44 стандартною процедурою фармакологічного випробування ниркового раку. Ниркову клітинну лінію НТВ-44 людини (що позначається також в науковій літературі як А498) отримували з організму 80756 14 пацієнта з явною клітинною карциномою, яка втратила експресію гена von Hippel-Lindau (VHL). Ці типи пухлин є репрезентативними для більшості (-80%) спорадичних ниркових клітинних карцином. ССІ-779 оцінювали як єдиний агент по щотижневій схемі проти великих (>500мг) пухлин НТВ-44 в ксенотрансплантатах голих мишей. Доза була від 10мг/кг до 75мг/кг, що вводиться внутрішньовенно один раз на тиждень, починаючи з дня 0, коли пухлини досягали розміру приблизно 500мм3. Всі дози були однаково ефективними (3035% інгібування росту пухлини) і дозу 25мг/кг вибрали для поєднання з інтерфероном α. Аналогічно цьому, визначали реакцію у відповідь на дозу IFN-α, що застосовується як єдиний агент. Дози 1 мільйон одиниць або 0,5 мільйони одиниць 3 рази на тиждень були однаково ефективними, підтверджуючи цим, що це був діапазон плато для максимально ефективного лікування IFN-α (дані не показані). Тому доза 1 мільйон одиниць 3 рази на тиждень, що вводиться внутрішньочеревинно, була вибрана для поєднання з ССІ-779 з дозою 25мг/кг, що вводиться внутрішньовенно один раз на тиждень. Групи з 10 мишей обробляли тільки ССІ-779, тільки IFN-α або комбінацією (таблиця 1). IFN-α давали на дні 1, 3 і 5 і ССІ-779 на день 6 кожного тижня протягом 4 тижнів. Введення доз починали після того, як пухлини досягали розміру близько 600мг. Вплив комбінованої терапії з ССІ-779 і інте на зростання ниркової пухлини людини НТВ-4 Лікарський засіб Контроль з наповнювачем ССІ-779 (25мг/кг) Інтерферон-а(1´106 одиниць) ССІ-779+IFN-α Маса пухлини (мг) Тиждень 0 Тиждень 2 585 1037 589(100) 825(80) 586(100) 682 (66) 585(100) 374 (36) Числа в дужках =% від контролю з наповнювачем Обробка або тільки ССІ-779, або тільки IFN-α приводила до затримки зростання пухлини без регресії пухлини. Комбінування ССІ-779 з IFN-α індукувало 36% регресії в розмірі ниркових клітинних пухлин НТВ-44, що росли у голих мишей. Як єдиний агент жодна із сполук не індукувала регрес пухлини, хоча обидві виявляли цитостатичну активність. Трикратно збільшена доза (75мг/кг) ССІ-779 в порівнянні з дозою, що застосовується в комбінованому вивченні, не індукувала регресію пухлини. Також малоймовірно, що більш високі дози IFN-α індукують регресію, оскільки не було відмінності при застосуванні IFN-α як єдиного агенту при дозі 0,5 або 1,0 мільйони одиниць, що дозволяє передбачити, що доза 1,0 мільйон одиниць, що застосовується в комбінованому дослідженні, була в діапазоні плато максимальної активності. Взяті разом ці дані показують, що ССІ-779 і IFN-α є 15 синергічними в даній процедурі випробування, і що вони здатні досягнути ефекту (регресія пухлини), який не досягається обробкою одним агентом. Приклад 2 - комбінація ССІ-779 і IFN-α, активна проти пухлини У ксенотрансплантатних моделях RCC, таких як моделі, показані в прикладі 1, введення комбінації приводило до регресії пухлини, тоді як кожний агент викликав тільки інгібування зростання пухлини. Так, комбінацію ССІ-779 і IFN оцінювали на пацієнтах (pts) з RCC в фазі 1 вивчення. В однофакторному дослідженні з відкритою (незашифрованою) пробою із застосуванням дози ССІ-779, що збільшується, давали внутрішньовенно один раз на тиждень з IFN, який вводили підшкірно 3 рази на тиждень. IFN давали як єдиний засіб в 1-ий тиждень лікування. Рівнями початкових доз були 6 мільйонів одиниць (MEg) IFN і 5мг ССІ-779. Рівнями підвищення доз ССІ-779 були 10мг, 15мг і 25мг. Після визначення максимальної дози ССІ-779 рівень дози IFN може бути збільшений до 9 MEg (якщо необхідно, при зниженій дозі ССІ-779). Збільшення дози основано на оцінці безпеки її для пацієнтів (>6/група) після 4 тижнів лікування. У попередніх результатах число пацієнтів при кожному рівні дози було 5мг: 7 пацієнтів, 10мг: 6, 15мг: 5, 25мг: 2. Середній вік був 55 років (діапазон, 40-72 роки), статус виконання ECOG був 0: 45%, 1: 55%. [Статус виконання ECOG відноситься до критерію, встановленого Eastern Cooperative Oncology Group (EGOS) і опублікованого, наприклад, Oken, M.M., et al., Toxicity And Responce Criteria Of The Eastern Cooperative Oncology Group. Am J. Clin Oncol 5:649-655, 1982]. Попереднє лікування IL-2: 55%. 3 20 пацієнтів 15 досліджували протягом 7,6+ місяців. Пов'язані з ССІ-779 несприятливі випадки (AEs) із загальною частотою ³20% (n=18) включали в себе запалення слизової оболонки (44%), нудоту (39%), астенію (39%), анемію (33%), анорексію (33%), гіперліпідемію (28%), діарею (28%), лейкопенію (22%), простуду (22%), лихоманку (22%), алергічну реакцію (22%), смакові переверзії (22%). Пов'язані з ССІ-779 категорії 3-4 AEs у ³2 пацієнтів були гіперліпідемією (4), лейкопенією (2), гіперглікемією (2). Пов'язані з АЕ зниження або затримки введення дози мали місце у 7 пацієнтів. Не було смертей, пов'язаних з прийомом лікарського засобу. Часткові реакції у відповідь спостерігали у 2 пацієнтів, 5 пацієнтів мали стабільне захворювання і 5 мали прогресуюче захворювання, інших було дуже рано оцінювати. До 40 пацієнтів оцінювали при максимально переносимій дозі (MTD). Загалом був зареєстрований 71 пацієнт із запущеним RCC; 27 пацієнтів продовжують лікування. Пацієнти (73% чоловіків, 27% жінок) мали статус виконання EGOS 0: 53% і 1: 46% і середній вік 59 років (діапазон 35-80); 45% мали попереднє лікування IL-2. При підвищенні доз пацієнти отримували 6 MEg IFN-α з ССІ-779 при дозі 5мг (7 пацієнтів), 10мг (6), 15мг (6), 20мг (6) або 25мг (7); 6 пацієнтів 80756 16 отримували також 9 MU IFN-α з 15мг ССІ-779. На основі обмежуючих дозу токсичностей 15мг ССІ779 і 6 MEg IFN-α були вибрані як MTD. До даного періоду число пацієнтів з MTD було збільшене на 33 додаткових пацієнта. Пов'язані з ССІ-779 несприятливі випадки з категорією 3-4 і загальною частотою ³5% (n=53) були лейкопенією (25%), гіперліпідемією (15%), астенією (13%), підвищенням AST (8%), запаленнями слизової оболонки (6%), анемією (6%), тромбоцитопенією (6%) і висипом (6%). Чотирьох пацієнтів виключили з дослідження внаслідок токсичності, пов'язаної з ССІ-779. Приблизно 50% пацієнтам з MTD було потрібно знизити дозу ССІ-779 в подальших циклах. Середній час лікування для всіх груп був 7 місяців, 36 продовжували лікування протягом ³6 місяців, з яких 9 продовжували лікування протягом ³12 місяців. Попередні реакції у відповідь пухлин (RECIST) 55 пацієнтів підтверджували часткову реакцію 7 пацієнтів (13%); стабільне захворювання 39 (71%, 19 пацієнтів ³6 місяців) і прогресуюче захворювання 9 пацієнтів (16%). Комбінована терапія з ССІ-779 і IFN була звичайно добре переносимою у пацієнтів із запущеним RCC, і при такій терапії спостерігали протипухлинну активність. Приклад 3 - Таблетки, причому кожна містить 2,5мг інтерферону а, а також таблетки, причому кожна містить дозу ССІ-779, що вказується в прикладі 1, упаковували в контейнер для проведення курсу лікування пацієнта. Всі патенти, заявки на патенти, статті і інші документи, що згадуються тут, включені як посилання. Для фахівця в даній галузі повинно бути ясно, що до конкретних варіантів здійснення, описаних тут, можуть бути зроблені модифікації, які не виходять за межі об'єму винаходу.