Спосіб профілактики віл-інфекції за допомогою tmc278

1. Застосування парентеральної композиції, що містить ефективну кількість ТМС278 або його C2 2 (19) 1 3 го засобу, недотримання пацієнтами проведеної терапії, обмежене проникнення в тканині і специфічні для лікарського засобу обмеження в деяких типах клітин відносяться до факторів, що є причиною неповної супресії ВІЛ. Це спричиняє застосування комбінованої терапії з декількох анти-ВІЛ агентів, що мають різні профілі активності. Значний прогрес досягнутий при застосуванні "HAART" (Високоактивної Антиретровірусної Терапії), що приводить до значного скорочення захворюваності і смертності в популяції пацієнтів, інфікованих ВІЛ, що одержують дане лікування У сучасних посібниках з антиретровірусної терапії рекомендується подібний режим потрійної комбінованої терапії навіть для початкового лікування. Однак жодна з доступних у даний час лікарських терапій не здатна до повної ерадикації ВІЛ, і тривале лікування звичайно приводить до супресії реплікації вірусу до рівня, при якому він більше не здатний викликати появу симптомів, пов'язаних зі СНІДом. Анти-ВІЛ лікарські засоби, що застосовуються в даний час, вимагають частого введення відносно великих доз. Кількість та/або об'єм лікарських форм, які необхідно ввести, звичайно називаються "лікарським навантаженням". Високе лікарське навантаження є небажаним з багатьох причин, наприклад, пацієнт повинен витрачати більше часу для прийому кожної дози, і пацієнт повинен зберігати і/або транспортувати велику кількість або об'єм пігулок. Високе лікарське навантаження також збільшує ризик того, що пацієнт або пацієнтка не будуть приймати всю дозу, таким чином зменшуючи ступінь згоди пацієнтів із запропонованим режимом прийому препарату. Одночасно зі зменшенням ефективності лікування даного пацієнта це може також привести до розвитку стійкості організму або вірусу, що викликають хворобу, до фармацевтичного агента. Люди, інфіковані вірусом ВІЛ, часто не проінформовані про той факт, що вони є носіями вірусу, і тому існує постійний ризик передачі інфекції іншим. Навіть у розвинутих країнах це все ще має місце, але, зокрема, це є загрозою в багатьох менш розвинутих країнах, де люди не мають ніякого доступу або мають обмежений доступ до медичного обслуговування, включаючи засоби для діагностики ВІЛ. Таким чином, профілактика передачі ВІЛ є важливим компонентом у боротьбі з поширенням ВІЛ. В даний час профілактика сфокусована на тому, щоб уникнути статевої передачі, зокрема, за допомогою спонукання застосування презервативів в популяціях, що мають ризик інфікування, ретельного моніторингу зразків крові на наявність ВІЛ і уникнення контакту з кров'ю потенційно інфікованих суб'єктів. Незважаючи на ці заходи, для деяких груп в популяції постійно зберігається неминучий ризик інфікування ВІЛ. Це зокрема властиво тим, хто здійснює медичне обслуговування інфікованих пацієнтів, наприклад лікарям, медсестрам і дантистам. До інших груп в популяції, що знаходиться в зоні ризику, відносяться, наприклад, діти, що знаходяться на грудному вигодовуванні, коли мати інфікована, особливо в країнах, що розвиваються, 90124 4 в яких альтернативи грудному вигодовуванню менш очевидні. Отже, існує потреба в інших способах, що забезпечать профілактику передачі ВІЛ. Існує специфічна потреба в ефективних способах профілактики, що є легкими для застосування. Надання подібних способів профілактики є задачею даного винаходу. В даний час встановлено, що періодичне введення парентеральних композицій NNRTI TMC278 з інтервалами часу в один тиждень або більше приводить до досягнення рівнів у плазмі, які достатні для забезпечення профілактики передачі ВІЛ. Необхідною є менша кількість введень, яка сприятлива у відношенні лікарського навантаження і дотримання пацієнтами проведеної терапії для лікування індивідуума, що має ризик інфікування. ТМС278 є NNRTI, що у даний час знаходиться в клінічній розробці. Ця сполука є сильнодіючим лікарським засобом, що має виражену активність не тільки проти дикого типу ВІЛ, але також і проти багатьох його мутантних варіантів. Сполука ТМС278, її фармакологічна активність, а також ряд процедур її одержання були описані в WO03/16306. У цьому документі приведені приклади різних стандартних фармацевтичних лікарських форм, включаючи таблетки, капсули, краплі, супозиторії, пероральні розчини і розчини для ін'єкцій. В одному аспекті даний винахід відноситься до застосування парентеральної композиції, що містить ефективну кількість ТМС278 або її фармацевтично прийнятної кислотно-адитивної солі і носій, для виробництва лікарського засобу для тривалої профілактики ВІЛ-інфекції у людей, що мають ризик інфікування ВІЛ, при цьому композицію вводять періодично з часовим інтервалом, щонайменше, в один тиждень. В іншому аспекті винахід відноситься до способу тривалої профілактики ВІЛ інфекції у людей, що мають ризик інфікування ВІЛ, який включає введення зазначеній людині ефективної кількості ТМС278 або її фармацевтично прийнятної кислотно-адитивної солі і носія, при цьому композицію вводять періодично з часовим інтервалом, щонайменше, в один тиждень. Сполукою, яка використовується у винаході, є сполука ТМС278 (також називана R278474), або 4[[4-[[4-(2-ціаноетил)-2,6-диметилфеніл]аміно]-2піримідиніл]-аміно]бензонітрил, що є відомим NNRTI, що знаходиться в даний час у клінічній розробці як інгібітор ВІЛ. Ця сполука, її властивості і її одержання були описані в WO 03/016306. ТМС278 може бути використана у формі основи або у формі підходящої фармацевтично прийнятної солі, такої як кислотно-адитивна сіль. Передбачається, що до фармацевтично прийнятних адитивних солей відносяться форми терапевтично активних нетоксичних солей. Форми кислотноадитивних солей можуть бути отримані за допомогою обробки основної форми підходящими кислотами, такими як мінеральні кислоти, наприклад, галогенводневими кислотами, наприклад, хлористоводневою кислотою, бромистоводневою кислотою і т.п.; сірчаною кислотою; азотною кислотою; 5 фосфорною кислотою і т.п.; або органічними кислотами, наприклад, оцтовою кислотою, пропіоновою кислотою, гідроксіоцтовою кислотою, 2гідроксипропіоновою кислотою, 2-оксипропіоновою кислотою, щавлевою кислотою, малоновою кислотою, бурштиновою кислотою, малеїновою кислотою, фумаровою кислотою, яблучною кислотою, винною кислотою, 2-гідрокси-1,2,3пропантрикарбоновою, метансульфоновою кислотою, етансульфоновою кислотою, бензолсульфоновою кислотою, 4-метилбензолсульфоновою кислотою, циклогексансульфаміновою кислотою, 2оксибензойною кислотою, 4-аміно-2гідроксибензойною кислотою і т.п.Переважною для застосування в даному винаході є основна форма ТМС278. Терміни сіль або форма солі також включають гідрати та адитивні форми з розчинниками, які здатна утворювати сполука ТМС278. До прикладів подібних форм відносяться, наприклад, гідрати, алкоголяти і т.п. ТМС278 існує в стереоізомерних формах, більш часто у формі Е- і Z-ізомерів. У даному винаході можуть застосовуватися обидва ізомери. Мається на увазі, що кожного разу при посиланні в даній заявці на ТМС278 включені Е- або Z-форма, а також будь-яка суміш обох форм. Переважною формою ТМС278 для застосування у винаході є Εізомер, тобто (Е)-4-[[4-[[4-(2-ціаноетил)-2,6диметилфеніл]аміно]-2піримідиніл]аміно]бензонітрил, який може бути названий як Е-ТМС278. Також може бути використаний Z-ізомер ТМС278, тобто (Z)-4-[[4-[[4-(2ціаноетил)-2,6-диметилфеніл]-аміно]-2піримідиніл]аміно]бензонітрил, який може бути названий як Z-TMC278. Кожного разу при посиланні в даній заявці на Ε-форму ТМС278 (тобто Е-ТМС278), мається на увазі, що посилання включає чистий Ε-ізомер або будь-яку суміш ізомерів Е- і Z-форм, в якій переважно присутня Ε-форма, тобто ізомерну суміш, що містить більше 50% або навіть більше 80% Εформи, або навіть більше 90% Ε-форми. Особливий інтерес представляє Ε-форма, по суті вільна від Z-форми. Термін "по суті вільна" у цьому контексті відноситься до сумішей E-Z, які не містять або майже не містять Z-форму, наприклад до сумішей ізомерів, що містять більше 90%, зокрема 95% або навіть 98%, або 99% Ε-форми. Одночасно, кожного разу при посиланні в даній заявці на Zформу ТМС278 (тобто Z-TMC278) мається на увазі, що посилання включає чистий Z-ізомер або будь-яку суміш ізомерів Z- і Ε-форм, в якій переважно присутня Z-форма, тобто ізомерну суміш, що містить більше 50% або зокрема більше 80% Z-форми, або навіть більше 90% Z-форми. Також може бути використана Z-форма, по суті вільна від Ε-форми. Термін "по суті вільна" у цьому контексті відноситься до сумішей E-Z, які не містять або майже не містять Ε-форми, наприклад, до сумішей ізомерів, що містять більше 90%, зокрема 95% або навіть 98%, або 99% Z-форми. Також необхідно враховувати, що даний винахід включає застосування солей стереоізомерних форм ТМС278, зокрема зазначених вище солей, 90124 6 наприклад, гідрохлориду Z-TMC278 і гідрохлориду Е-ТМС278. Кожного разу при використанні в даній заявці, термін "ТМС278" відноситься як до основної форми, так і до будь-якої її фармацевтично прийнятної кислотно-адитивної солі, а також до стереоізомерних форм ТМС278, а також до будь-якої фармацевтично прийнятної кислотно-адитивної солі зазначених стереоізомерних форм. Зокрема термін "ТМС278" відноситься до Е-ізомеру ТМС278, а також до його фармацевтично прийнятних кислотно-адитивних солей. Періодичне введення парентеральних композицій ТМС278 через інтервали часу, щонайменше, в один тиждень означає, що парентеральну композицію вводять без будь-яких проміжних додаткових введень ТМС278. Або іншими словами, ТМС278 вводять в особливі моменти, відділені один від одного інтервалами часу, щонайменше, в один тиждень, протягом яких не вводять ТМС278. Отже, режим введення є простим і вимагає малої кількості введень, тобто припускає обмежене "лікарське навантаження". Все це сприятливо впливає на згоду пацієнта із запропонованим режимом прийому препарату. Парентеральні композиції ТМС278 вводять через інтервали часу, щонайменше, в один тиждень, але можуть також вводити через більш тривалі інтервали часу, такі як декілька тижнів, наприклад 2, 3, 4, 5 або 6 тижнів, або через часові інтервали в один місяць або декілька місяців, наприклад 2, 3, 4, 5 або 6 місяців, або ще рідше, наприклад через 7, 8, 9 або 12 місяців. В одному варіанті здійснення парентеральну композицію вводять через інтервали часу в один, два або три місяці. Ці більш тривалі періоди між кожним введенням парентеральної композиції складають додаткове поліпшення "лікарського навантаження" і дотримання пацієнтами проведеної терапії. Для подальшого поліпшення дотримання пацієнтами проведеної терапії пацієнт або пацієнтка може бути проінструктований(а) про прийом лікарського препарату до визначеного дня тижня, коли композицію вводять у щотижневому режимі, або у визначений день місяця у випадку щомісячного режиму. Варіанти застосування і способи відповідно до даного винаходу призначені для тривалої профілактики ВІЛ-інфекції або, іншими словами, для профілактики протягом тривалого періоду часу. Під терміном "тривалий", який застосовується, наприклад, у відношенні "тривалої профілактики ВІЛ-інфекції" або "тривалого періоду часу", мають на увазі термін у декілька днів, наприклад 7, 10 або 12 днів, або декілька тижнів, наприклад 2, 3 або 4 тижнів, або один місяць, або декілька місяців, наприклад 2, 3, 4, 5 або шість місяців, або ще більший, наприклад 7, 8, 9 або 12 місяців. У переважних варіантах здійснення способи і варіанти застосування згідно із даним винаходом призначені для профілактики ВІЛ-інфекції протягом одного місяця або декількох місяців, як зазначено вище. Термін "профілактика ВІЛ-інфекції" відноситься до профілактики або попередження інфікування 7 людини ВІЛ. Джерелом інфекції звичайно є інша людина, що інфікована ВІЛ, і профілактика ВІЛінфекції в цьому випадку відноситься до профілактики передачі вірусу від інфікованої людини до неінфікованої людини або до профілактики проникнення вірусу в організм неінфікованої людини. Передача вірусу ВІЛ може відбуватися за допомогою будь-якого відомого механізму передачі ВІЛ, такого як сексуальна передача або контакт із кров'ю інфікованої людини, наприклад у медичних працівників, що здійснюють догляд за інфікованими людьми. Передача ВІЛ може також відбуватися за допомогою контакту з ВІЛ-інфікованою кров'ю, наприклад, при роботі зі зразками крові або при переливанні крові. Передача ВІЛ може також відбуватися в результаті контакту з інфікованими клітинами, наприклад, при проведенні лабораторних експериментів з ВІЛ-інфікованими клітинами. Вираз "ефективні рівні у плазмі крові" означає такі рівні у плазмі крові інгібітору ВІЛ ТМС278, що забезпечують ефективну профілактику ВІЛінфекції. Переважно парентеральну композицію вводять однократно, наприклад, за допомогою однієї ін'єкції через інтервал часу, щонайменше, в один тиждень, наприклад, за допомогою однієї ін'єкції щотижня або однієї ін'єкції кожного місяця. Концентрація (або "С") ТМС278 у плазмі крові суб'єкта, що отримує лікування цим препаратом, в основному виражається як маса на одиницю об'єму, звичайно нанограм на мілілітр (нг/мл). Для зручності ця концентрація може згадуватися в даній заявці як "концентрація лікарського засобу у плазмі крові" або "концентрація у плазмі крові". Доза ТМС278 для введення, що є кількістю ТМС278 у парентеральній композиції для застосування у винаході, вибирається таким чином, що концентрація ТМС278 у плазмі крові зберігається протягом тривалого періоду часу вище мінімального рівня у плазмі крові. Термін "мінімальний рівень у плазмі крові" (або Cmin) у цьому контексті відноситься до найнижчого ефективного рівня у плазмі крові, останнім вважається рівень ТМС278 у плазмі крові, що забезпечує ефективну профілактику ВІЛ-інфекції. У випадку передачі ВІЛ від людини, інфікованої ВІЛ, до людини, не інфікованої ВІЛ, він є найнижчим рівнем у плазмі крові, що ефективний для інгібування зазначеної передачі. Зокрема, рівень ТМС278 у плазмі крові зберігається на рівні вище мінімального рівня у плазмі крові, що складає приблизно 4нг/мл, зокрема більше приблизно 5нг/мл, або 8нг/мл, зокрема більше приблизно 10нг/мл, ще зокрема більше приблизно 15нг/мл або в деяких випадках вище рівня, що складає приблизно 20нг/мл або навіть 40нг/мл. Рівні ТМС278 у плазмі крові повинні переважно підтримуватися вище цих мінімальних рівнів у плазмі крові, тому що при більш низьких концентраціях лікарський засіб може вже не бути ефективним, таким чином збільшуючи ризик передачі ВІЛінфекції. Рівні ТМС278 у плазмі можуть підтримуватися на трохи більш високих рівнях, щоб мати резерв безпеки й уникати розвитку мутантних форм ВІЛ. 90124 8 Перевага ТМС278 полягає в тому, що він може застосовуватися в концентраціях, що досягають відносно високих рівнів у плазмі крові, без будьяких значимих побічних ефектів. Це означає, що максимальний рівень у плазмі не є настільки критичним. Концентрації ТМС278 у плазмі можуть досягати відносно високих рівнів, але, як і для будь-якого лікарського засобу, вони не повинні перевищувати максимальний рівень у плазмі (або Сmах), що є рівнем у плазмі крові, при якому ТМС278 викликає значимі побічні ефекти. Як використовується в даній заявці, термін "значимі побічні ефекти" означає, що побічні ефекти присутні у відповідній популяції пацієнтів, в тому сенсі, що побічні ефекти впливають на звичайну діяльність пацієнтів. Сmax для ТМС278 може бути визначений за екстраполяцією тестових даних у клітинних аналізах або за оцінкою клінічного тестування і переважно не повинен перевищувати значення приблизно 500нг/мл або навіть 1000нг/мл. Внаслідок цього, в більшості випадків вибирають таку ефективну кількість ТМС278 для введення, що концентрації у плазмі крові зберігаються протягом тривалого періоду часу на рівні, що знаходиться між максимальним рівнем у плазмі (або Сmтах, як визначено вище) і мінімальним рівнем у плазмі крові (або Сmax, як визначено вище). В деяких випадках може бути бажаним підтримка концентрації ТМС278 у плазмі на відносно низьких рівнях, наприклад, на близьких, наскільки це можливо, до визначеного в даній заявці, мінімальних рівнях у плазмі крові. Це дозволить зменшити частоту введень і/або кількість ТМС278, що вводиться при кожному введенні. Це також дозволить уникнути небажаних побічних ефектів, що будуть впливати на позитивне відношення до лікарських форм у більшості груп популяції, на які націлений даний винахід, до яких відносяться здорові люди, що мають ризик інфікування і тому менш схильні переносити побічні ефекти. Особливий інтерес представляють варіанти застосування або способи, визначені вище і визначені далі в даному описі і формулі винаходу, в яких максимальний рівень ТМС278 у плазмі крові дорівнює найменшому рівню у плазмі крові, що обумовлює терапевтичну активність інгібітору RT. В деяких варіантах здійснення рівень ТМС278 у плазмі крові підтримується між мінімальним рівнем у плазмі крові (або Сmin, як визначено вище) і найменшим максимальним рівнем ТМС278 у плазмі (або С’mаx), що визначається як рівень, що відповідає найменшому рівню у плазмі крові, при якому ТМС278 діє терапевтично. Найменший рівень, при якому ТМС278 діє терапевтично, є найменшим рівнем у плазмі крові, при якому забезпечується ефективне інгібування реплікації ВІЛ у людей, інфікованих ВІЛ, так, що вірусне навантаження ВІЛ є відносно низьким, наприклад, коли вірусне навантаження (представлене як кількість копій вірусної РНК у зазначеному об'ємі сироватки) складає менше приблизно 200копій/мл, зокрема менше приблизно 100копій/мл, ще зокрема менше 50копій/мл, особливо нижче межі виявлення вірусу. 9 В інших варіантах здійснення концентрація ТМС278 у плазмі крові підтримується на рівні нижче найменшого максимального рівня у плазмі крові, що складає приблизно 10нг/мл, ще зокрема приблизно 15нг/мл, далі зокрема приблизно 20нг/мл, ще зокрема приблизно 40нг/мл. У конкретному варіанті здійснення, рівень ТМС278 у плазмі крові підтримується нижче рівня, що складає приблизно 13,5нг/мл. В одному варіанті здійснення рівень ТМС278 у плазмі підтримується в інтервалі від найменшого максимального рівня в крові, визначеного вище, до мінімальних рівнів у плазмі крові, зазначених у даному параграфі." Наприклад, рівні ТМС278 у плазмі крові підтримуються на цифрах нижче приблизно 10нг/мл і вище мінімального рівня, що складає приблизно 4нг/мл. В інших випадках може бути бажаною підтримка концентрації ТМС278 у плазмі на відносно більш високих рівнях, наприклад, коли існує високий ризик інфікування, і застосування більш частих і/або більш високих доз не є спірним питанням. В цих випадках мінімальний рівень у плазмі крові (або С’min) може відповідати найменшому рівню у плазмі крові, при якому ТМС278 має терапевтичну активність. Як зазначено вище, рівні ТМС278 у плазмі крові залежать від кількості активного компонента в кожній парентерально введеній дозі. Однак вони також залежать від частоти введень (тобто інтервалу часу між кожним введенням). Обидва параметри можуть застосовуватися для приведення рівнів у плазмі крові до бажаних значень. Доза буде більш високою при менш частих введеннях. Незважаючи на те, що рівні ТМС278 у плазмі повинні залишатися нижче максимального або вище мінімального значення, вони можуть перевищувати максимальне значення або бути нижче мінімального значення протягом відносно коротких періодів часу, що повинні бути настільки короткими, наскільки це можливо. Тому, максимальні і мінімальні рівні у плазмі можуть бути виражені як середні рівні у плазмі протягом деякого періоду часу, наприклад, рівного або більше 15 хвилин. В деяких випадках незабаром після введення може спостерігатися невеликий початковий пік концентрації у плазмі, після якого рівні у плазмі досягають "стаціонарного стану", як зазначено вище. Дозу, що вводиться, необхідно обчислювати на основі від приблизно 0,2мг/добу до приблизно 50мг/добу, зокрема від 0,5мг/добу до приблизно 50мг/добу, ще зокрема від приблизно 1мг/добу до приблизно 10мг/добу або приблизно від 2мг/добу до приблизно 5мг/добу, наприклад, приблизно 5мг/добу. Це відповідає щотижневій дозі від приблизно 1,5мг до приблизно 350мг, зокрема від приблизно 3,5мг до приблизно 350мг, зокрема від приблизно 7мг до приблизно 70мг або від приблизно 14мг до приблизно 35мг, наприклад, приблизно 35мг, або щомісячній дозі від 6мг до приблизно 350мг, зокрема від приблизно 15мг до приблизно 1500мг, ще зокрема від приблизно 30мг до приблизно 300мг або від приблизно 60мг до приблизно 150мг, наприклад, приблизно 150мг. Дози для інших режимів введення можуть бути легко обчис 90124 10 лені за допомогою множення добової дози на кількість днів між кожним введенням. Встановлено, що після однократного введення рівні ТМС278 у плазмі крові залишаються більшменш стійкими, тобто вони коливаються в межах обмежених інтервалів. Встановлено, що рівні у плазмі крові наближаються до стаціонарного стану протягом тривалого періоду часу. Під "стаціонарним станом" розуміють стан, при якому кількість лікарського засобу, що знаходиться у плазмі крові суб'єкта, зберігається на більш-менш однаковому рівні протягом тривалого періоду часу. Рівні ТМС278 у плазмі в основному не показують ніяких падінь нижче мінімального рівня у плазмі, при якому лікарський засіб є ефективним. Термін "збереження на більш-менш однаковому рівні" не виключає того, що можуть бути невеликі коливання концентрацій у плазмі в межах припустимого діапазону, наприклад, у межах приблизно 30%, зокрема в межах приблизно 20%, далі зокрема в межах приблизно 10%. Парентеральні композиції ТМС278 можуть бути введені за допомогою внутрішньовенної ін'єкції або, що є переважним, за допомогою підшкірного або внутрішньом'язового введення. Даний винахід ґрунтується на застосуванні парентеральних композицій активного компонента ТМС278, і тому повинен бути вибраний носій такої природи, що буде задовольняти парентеральному введенню. У більшості випадків носій буде включати стерильну воду, щонайменше, в більшій частині, та інші компоненти, наприклад, можуть бути включені засоби, що поліпшують розчинність. Наприклад, можуть бути виготовлені розчини для ін'єкцій, в яких носій включає фізіологічний розчин, розчин глюкози або суміш фізіологічного розчину і розчину глюкози. Для підвищення розчинності активної сполуки можуть бути додані додаткові компоненти, що мають ефекти стимуляції розчинності, такі як солюбілізатори і поверхнево-активні речовини. До прикладів солюбілізаторів відносяться циклодекстрини або похідні циклодекстрину, або поліетиленгліколі (PEG), такі як PEG 400. До підходящих циклодекстринів відносяться α-, β-, -циклодекстрини або їх ефіри і змішані ефіри, в яких одна або більше гідроксильних груп ангідроглюкозних залишків циклодекстрину заміщені С1-6алкілом, особливо метилом, етилом або ізопропілом, наприклад, випадково метильований β-CD; гідроксіС16алкілом, особливо гідроксіетилом, гідроксипропілом або гідроксибутилом; карбоксіС1-6алкілом, особливо карбоксиметилом або карбоксіетилом; С1-6алкілкарбонілом, особливо ацетилом. На особливу увагу як комплексанти і/або солюбілізатори заслуговують β-CD, випадково метильований βCD, 2,6-диметил-β-CD, 2-гідроксіетил-β-CD, 2гідроксіетил-β-CD, 2-гідроксипропіл-β-CD та (2карбоксиметокси)пропіл-β-CD, і зокрема 2гідроксипропіл-β-CD (2-ГП-β-CD). Поверхневоактивні речовини включають поліетоксильовані ефіри сорбіту, такі як серії поверхнево-активних речовин Tween™, наприклад, Tween 20™. У деяких випадках, парентеральні композиції з ТМС278 можуть бути виготовлені з підходящим 11 носієм або з контрольованим вивільненням, або з уповільненим вивільненням і будуть названі композиціями з контрольованим або з уповільненим вивільненням. Подібні композиції можуть бути вибрані для кращого контролю коливань рівнів у плазмі крові і/або для пролонгації вивільнення активного компонента, наприклад, коли між кожним введенням бажані періоди протягом місяця або декількох місяців. Як використовується в даній заявці, термін "контрольоване вивільнення" відноситься до постійного вивільнення активних компонентів без піків або падінь вивільнення активних компонентів протягом деякого періоду часу. "Уповільнене вивільнення" відноситься до ситуації, коли вивільнення активного компонента певним чином пролонгується для підтримки ефективних рівнів у плазмі крові протягом тривалого періоду часу. Лікарські форми з уповільненим вивільненням звичайно також мають контрольоване вивільнення активного компонента протягом тривалого періоду часу. Як використовується в даному описі і формулі винаходу, термін "уповільнене вивільнення" відноситься до останньої ситуації. Крім лікарських форм з уповільненим вивільненням існує 'лікарська депо форма', що містить фармацевтично ефективну кількість ТМС278 і носій з уповільненим вивільненням, з якої ТМС278 вивільняється таким чином, що концентрації у плазмі крові підтримуються на значеннях, визначених вище. Необхідно розуміти, що до лікарських депо форм відносяться ті лікарські форми, в яких визначені кількості активного компонента депонуються у визначеній частині тіла, з якої вони повільно вивільнюються протягом відносно тривалих періодів часу. Ін'єкції лікарських депо форм можуть застосовуватися, щоб ще більше сприяти повільному вивільненню активного компонента з ділянки депонування, підтримуючи ефективні рівні у плазмі крові інгібітору ВІЛ протягом ще більш тривалих періодів, таких як декілька місяців. Наприклад, активний компонент ТМС278 може бути інкапсульований у невеликі полімерні мікросфери, що повільно розпадаються і вивільнюють активний компонент із контрольованою швидкістю. До однієї форми мікросфер відноситься форма, в якій активний компонент інкапсульований у полімер, що біорозкладається, такий як полілактидний/полігліколідний полімери або кополімери. До іншої технології на основі полімерів відноситься технологія ReGel™ від MacroMed, у якій застосовуються триблоккополімери полі(лактид-когліколіду) і поліетиленгліколю. Вони відносяться до термочутливих полімерів та полімерів, що біорозкладаються, які після нагрівання перетворюються на гель, а після охолодження повертаються до їх первісного стану. Ці системи полімерів/гідрогелів застосовуються у вигляді розчинів при температурі введення і стають нерозчинними гелями в місці ін'єкції. Нерозчинний депо у вигляді гелю формується безпосередньо після ін'єкції і залишається в місці протягом періоду в декілька тижнів. Вивільнення лікарського засобу контролюється за допомогою комбінації дифузії з полімеру і його розпаду. Інший тип ін'єкційних лікарських форм з уповільне 90124 12 ним вивільненням базується на ліпосомальних системах, що можуть застосовуватися у випадку ліпофільних лікарських засобів або ліпофільно модифікованих проліків. Наприклад, ліпосомні частки можуть бути покриті поліетиленгліколем, щоб обійти імунну систему До ще іншого типу ін'єкційних лікарських форм з уповільненим вивільненням відносяться мікроскопічні сферичні частки, відомі як DepoFoam™ від SkyePharma. Ці частки, що мають власне кажучи ліпідну природу, містять безліч невеликих водних камер, в які інкапсульовано лікарський засіб, що доставляється. Парентеральні лікарські форми ТМС278 при введенні відповідно до даного винаходу забезпечують ефективну профілактику ВІЛ-інфекції. Обмежена кількість введень лікарського засобу і відсутність небажаних побічних ефектів підвищує ступінь згоди пацієнтів із запропонованим прийомом ліків. Ступінь згоди пацієнтів може бути ще більш поліпшений при виборі парентеральних композицій, що демонструють високу локальну толерантність, зокрема, що демонструють мінімальне роздратування і запалення в місці ін'єкції. В одному варіанті здійснення парентеральні лікарські форми ТМС278 вводять тільки однократно. Це можна рекомендувати у випадках, коли люди мають потребу в захисті від інфекції протягом визначеного періоду часу, наприклад, під час подорожей у країни з високою поширеністю ВІЛінфекції, або у випадку медичного персоналу, що здійснює лікування тільки випадкових пацієнтів, інфікованих або потенційно інфікованих ВІЛ. У цих випадках парентеральну композицію переважно вводять до піддання або потенційного піддання ризику ВІЛ-інфікування, як міру попередження. Таким чином, в подальшому аспекті забезпечено застосування парентеральної композиції, що містить ефективну кількість ТМС278 або його фармацевтично прийнятної кислотно-адитивної солі і носій, для виробництва лікарського засобу для тривалої профілактики ВІЛ-інфекції у людини, що має ризик інфікування ВІЛ, при якому композицію вводять однократно. В іншому аспекті винахід відноситься до способу тривалої профілактики ВІЛінфекції у людини, що має ризик інфікування ВІЛ, зазначений спосіб включає введення зазначеній людині ефективної кількості ТМС278 або його фармацевтично прийнятної кислотно-адитивної солі і носія, при якому композицію вводять однократно. Парентеральні композиції ТМС278 для застосування відповідно до даного винаходу можуть застосовуватися в такий же спосіб як вакцина. Одна або серія ін'єкцій через визначені інтервали часу може забезпечити захист від ВІЛ-інфекції. Людині, що має однократний ризик інфікування, може бути здійснене тільки однократне введення. Людям, що мають постійний ризик, таким як людям, що здійснюють лікування ВІЛ-інфікованих пацієнтів, може проводитися лікування за допомогою повторних ін'єкцій через специфічні інтервали часу, при цьому для зручності можуть бути вибрані відносно тривалі інтервали часу, такі як 3 або 6 місяців або ще більше. Приклади 13 Дане дослідження було проведене для вивчення кінетики у плазмі й абсолютної біодоступності ТМС278 у собак породи бігль, після однократного внутрішньом'язового введення (ВМ) водного 30% диметилацетаміду (DMA)/50% поліетиленгліколю 400 (PEG400) розчину ТМС278 у дозі 2,5мг/кг. Собакам робили ВМ введення. У даному експерименті застосовували двох собак породи бігль чоловічої статі (собаки Номер 16924 і 16854), у віці приблизно 3 роки, які мали вагу на початковій фазі експерименту від 11 до 12кг. Собаки одержували внутрішньом'язову дозу 0,1мл/кг маси тіла за допомогою ін'єкції композиції в лівий (собака Номер 16924) або правий (собака Номер 16854) біцепс стегна. За один день до введення дози була виготовлена композиція ТМС278 у вигляді водного 30% (м/об) DMA/50% (м/об) PEG400 розчину в концентрації 25мг/мл. Розчин містив компоненти: ТМС278, DMA 30% (м/об), PEG400 50% (м/об) і апірогенну воду. Вміст ТМС278 у композиції перевіряли, використовуючи РХ. Концентрація ТМС278 у композиції складала 25мг/мл. Відбір зразків крові (4мл на EDTA) робили з яремної вени собак через 0 (=перед введенням), 0,5, 1, 2, 4, 8, 24, 32, 48, 72, 96, 144, 192, 240 і 312 годин після введення дози. Після здійснення відбору зразки крові відразу поміщали на підталин лід і захищали від світла. Проби крові центрифугували з частотою оборотів приблизно 1900 g протягом 10 хвилин при 5°С, для можливості відділення плазми. Відразу після відділення, зразки плазми захищали від світла, поміщали на підталий лід і зберігали при -18°С до аналізу. Заморожені зразки плазми переносили у відділення біоаналізу. Оскільки ТМС278 ще виявлявся в зразках плазми, взятих через 312 годин після введення, робили відбір додаткових зразків крові у обох собак на 36, 50, 64, 78, 92, 106, 120, 134 і 148 дні. Ці зразки обробляли і аналізували аналогічним чином. На 232 день після введення, після ультрасонографічного дослідження, проводили біопсію (тільки у собаки Номер 16924) здухвинного лімфатичного вузла (з боку ін'єкції), м'яза задньої кінцівки, в яку препарат не вводився, і м'яза з боку ін'єкції. Усі зразки тканини були захищені від світла в максимально можливому ступені і зберігалися на підталому льоді. Усі зразки були захищені від світла і зберігалися при -18°С. На завершення на 272 день зробили відбір додаткового зразка крові. Цей зразок обробляли і аналізували аналогічно іншим зразкам крові. Концентрацію ТМС278 у плазмі собак визначали за допомогою підходящого способу дослідження PX-MS/MS після екстракції твердої фази (SPE). Концентрації ТМС278 у плазмі визначали після належного очищення зразка. Зразки (0,1мл аліквоти плазми) екстрагували, використовуючи спосіб твердофазної екстракції (твердофазні колонки Bond Elut Certify, 130мг, SPE, Varian). Колонку SPE кондиціонували 3мл метанолу, 3мл води і 1мл 1Μ оцтової кислоти. Після додавання 3мл оцтової кислоти до 0,1мл аликвот плазми, зразки екстрагували на колонці, з наступним промиванням колонки 1мл води, 1мл 90124 14 1Μ оцтової кислоти і 3мл метанолу. Колонки елюювали 3мл метанолу/NH4ОН 25% (98:2, об/об). Екстракт випарювали насухо і відновлювали в 150мкл 0,01Μ форміату амонію (доведеного до рН4 за допомогою мурашиної кислоти)/метанолу (50/50). Аліквоти по 20мкл вводили в колонку для обернено-фазової РХ (100 4,6мм ID, наповнену 3мкм Hypersil Cl 8 BDS) зі швидкістю потоку 800мкл/хв. Суміш для елюювання містила 0,01Μ форміату амонію (доведеного до рН4 за допомогою мурашиної кислоти)/метанолу (40:60, об/об). Після розділення швидкість потоку до масспектрометра складала приблизно 100 мкл/хв. Аналіз РХ-МС/МС проводили на системі АРІ-3000 (Applied Biosystems), що була зв'язана з системою ВЕРХ. Концентрацію ТМС278 у зразках тканини собак також визначали за допомогою підходящого аналізу РХ-МС/МС. Зразки тканин гомогенізували з 10кратним розведенням у воді Milli-Q за допомогою Ultra-Turrax. Гомогенати тканини (аліквоти по 200мкл) екстрагували за допомогою додавання 600мкл метанолу (що містив ТМС278 і/або метанол). Після інтенсивного перемішування і центрифугування супернатант поміщали в пробірку ВЕРХ і вводили аліквоти по 20 мкл. Умови РХ і МС були такими ж, як описано вище. Нижня межа кількісного визначення складала 10,0нг/м тканини. Під час проведення біоаналітичного аналізу зразки захищали від світла. Індивідуальні профілі час - концентрація у плазмі піддавали некомпартментному фармакокінетичному аналізу. Визначали пікові концентрації у плазмі (Сmах) і відповідні пікові моменти часу (Tmax). AUC від моменту часу 0 до моменту часу t (AUC0-t, де t - момент часу, що відповідає останній доступній для визначення концентрації вище межі кількісного визначення) обчислювали за допомогою лінійного/логарифмічного правила трапеції: тобто лінійного правила трапеції, що відповідає Tmax: AUC0-Tmax= [(ti=1-ti)·(Ci+Ci+1)/2], і логарифмічного правила трапеції для кривої, що залишилася: AUCTmax-t= [(ti+1-ti)·(Ci-Ci+1)/ln(Ci/Ci+1)], Сі і Ci+1 позначають концентрації у плазмі в моменти часу ti і ti+1, відповідно. Виявилося, що неможливо розрахували області під кривою, що екстрапольована до нескінченності (AUC0- ) і до абсолютної біодоступності ТМС278 у даній композиції, оскільки концентрації у плазмі залишалися досить постійними або незначно підвищувалися між 72 годинами і 312 годинами після введення. Період напіврозпаду обчислювали між 1 годиною і 24 годинами (t1/2, 124год) або 8 годинами і 24 годинами (t1/2, 8-24год) і між 24 годинами і 72 годинами після введення (t1/2, 2472год) відповідно до формули t1/2=ln(2)/k, у якій к відповідає швидкості, постійній протягом відповідних інтервалів часу. Обчислювали середні значення (n=2) концентрацій у плазмі і фармакокінетичні параметри. Окремі і середні значення (n=2) концентрації у плазмі і/або деякі основні фармакокінетичні параметри наведені в Таблиці 1 і Таблиці 2. Концентрації в тканинах (здухвинний лімфатичний вузол, м'язова тканина), відібрані на 232 день після введення, наведені в Таблиці 3. 15 90124 Після внутрішньом'язового введення водного 30% DMA/50% PEG400 розчину ТМС278 у дозі 2,5мг/кг середні пікові концентрації у плазмі (Сmax) складали 31,9нг/мл. Окремі пікові рівні у плазмі були досягнуті протягом від 1 до 8 годин після введення. Після Сmах рівні у плазмі швидко знижувалися до 24 годин після введення, з наступним більш повільним зниженням до 72 годин після введення, з періодом напіврозпаду (t1/2, 24-72год) 63 години. Через 72 години після введення рівні у плазмі залишалися досить постійними або незначно підвищувалися до 312 годин після введення. Середнє значення АUС0-312год складало 1863нг·год/мл. Оскільки концентрації у плазмі залишалися досить постійними або незначно підвищувалися за період від 72 до 312 годин після введення, здійснювали відбір додаткових зразків крові в 36, 50, 64, 78, 92, 106, 120, 134 і 148 дні. Протягом цього періоду виведення рівні у плазмі залишалися досить постійними (діапазон: 1,24-4,23нг/мл). У зв'язку з цим, проводили біопсію здухвинного лімфатичного вузла (з боку ін'єкції), м'яза на задній кінцівці, у якій препарат не вводився, і м'яза з боку ін'єкції. Біопсію проводили на 232 день тільки у собаки Номер 16924. Концентрації ТМС278 у м'язах були нижче межі кількісного визначення (10,0нг/г). Концентрація в лімфатичному вузлі складала 72,6нг/г, що було високим показником у порівнянні з концентраціями у гілазмҐна~14ЇГ день" (тобто в "середньому 1,33нг/мл) і на 272 день (