Лікарський засіб для лікування ішемічної хвороби серця та гіпертонічної хвороби

1. Лікарський засіб для лікування ішемічної хвороби серця та гіпертонічної хвороби, який містить як активну речовину похідне 1,2,4-триазолу та технологічні наповнювачі, який відрізняється тим, що як похідне 1,2,4-триазолу він містить бромід 1( -фенілетил)-4-аміно-1,2,4-триазолію. 2. Лікарський засіб за п. 1, який відрізняється тим, що він являє собою розчин для ін'єкцій, який містить компоненти у такому співвідношенні, мас.%: бромід 1-( -фенілетил)-4-аміно1,2,4-триазолію 0,1-2,0 вода для ін'єкцій решта. 3. Лікарський засіб за п. 1, який відрізняється тим, що він являє собою тверду дозовану форму, наприклад таблетку, яка містить компоненти у такому співвідношенні, г на таблетку масою 0,2 г: бромід 1-( -фенілетил)-4-аміно1,2,4-триазолію 0,02-0,10 технологічні наповнювачі решта. UA (11) 92692 (21) a200906983 (22) 03.07.2009 (24) 25.11.2010 (46) 25.11.2010, Бюл.№ 22, 2010 р. (72) МАЗУР ІВАН АНТОНОВИЧ, БЄЛЕНІЧЕВ ІГОР ФЕДОРОВИЧ, КОЛЕСНИК ЮРІЙ МИХАЙЛОВИЧ, КУЧЕРЕНКО ЛЮДМИЛА ІВАНІВНА, ВОЛОШИН МИКОЛА АНАТОЛІЙОВИЧ, АБРАМОВ АНДРІЙ ВОЛОДИМИРОВИЧ, ЧЕКМАН ІВАН СЕРГІЙОВИЧ, ГОРЧАКОВА НАДІЯ ОЛЕКСАНДРІВНА, ЗАГОРОДНІЙ МАКСИМ ІВАНОВИЧ, МАМЧУР ВІТАЛІЙ ЙОСИПОВИЧ, ДОВГАНЬ РОМАН СТЕПАНОВИЧ, ГЕОРГІЄВСЬКИЙ ГЕННАДІЙ ВІКТОРОВИЧ (73) ТОВАРИСТВО З ОБМЕЖЕНОЮ ВІДПОВІДАЛЬНІСТЮ "НАУКОВО-ВИРОБНИЧЕ ОБ`ЄДНАННЯ "ФАРМАТРОН" (56) UA 79912 (C2) 25.07.2007 UA 28494 (C2) 16.10.2000 UA 23260 (C2) 19.05.1998 RU 2136669 (C1) 10.09.1999 SU 1747443 (A1) 15. 07.1992 UA 83587 (C2) 25.07.2008 UA 2439 (С) 26.12.2004 C2 2 (19) 1 3 92692 4 Недоліком карведилолу є відсутність або неОднак, трианол не має швидкого і вираженого значний кардіопротективний ефект в найгострішокардіопротективного ефекту в найгостріший і гостму і гострому періодах інфаркту міокарда, а також рий періоди інфаркту міокарда, що значно утрудслабковиражений енерготропний ефект [Рылова нює його застосування в інтенсивній терапії серА.К., Розанов А.В. Терапия в-блокаторами в спецево-судинних захворювань, не спричиняє циальных группах пациентов (обзор результатов антигіпертензивний ефект і не має ендотелійпроанализа в подгруппах исследований CIBIS 11, тективної дії. COMET, COPER-NICUS, MERIT HF) // Сердце. В основу винаходу поставлено задачу удоско2003. - №4. - С. 190-196]. Суттєвим недоліком карналення лікарського засобу шляхом зміни його ведилолу, який обмежує його використання, є вискладу та форми, що підвищить ефективність заникнення цілої низки побічних реакцій з боку різних собу, розширить арсенал лікарських форм препаорганів та систем. Нервова система: можливі ратів зазначеної дії, забезпечить перевищення по втрата свідомості, депресія, порушення сну, пареспектру і ступеню активності відомі аналоги і може стезії. Серцево-судинна система: брадикардія, забезпечити виробництво лікарських препаратів ортостатична гіпотензія, атріовентрикулярна блодля лікування серцево-судинних захворювань. када ІІ-ІII ст., зрідка - порушення периферичного Поставлена задача вирішується тим, що у лікровообігу, прогресування серцевої недостатності карському засобі, який містить як активну речови(при збільшенні доз), набряки нижніх кінцівок, стену похідне 1,2,4 триазолу та технологічні наповнюнокардія, виражене зниження AT, загострення сивачі, новим є те, що як похідне 1,2,4 триазолу він ндрому переміжної кульгавості і синдром Рейно. містить бромід 1-( -фенілетил)-4-аміно-1,2,4Травна система: сухість у роті, нудота, діарея або триазолію. запор, блювання, біль у животі, втрата апетиту, Новим є те, що лікарський засіб являє собою підвищення активності печінкових трансаміназ. розчин для ін'єкцій, який містить компоненти у таОбмін речовин: підвищення маси тіла і гіперхолескому співвідношенні, мас. %: теринемія; у хворих з вже наявним цукровим діабромід 1-( -фенілетил)-4-аміно-1,2,4бетом - гіперглікемія чи гипоглікемія, декомпенсатриазолію 0,1-2,0 ція вуглеводного обміну. Алергічні реакції: шкірні вода для ін'єкцій решта. алергічні реакції, загострення псоріазу. З боку диНовим також є те, що засіб являє собою тверхальної системи: задишка і бронхоспазм (у схильду дозовану форму, наприклад, таблетку, яка місних хворих). Інше: порушення зору, зменшення тить компоненти у такому співвідношенні, г на сльозовідділення, грипоподібний синдром, чихантаблетку масою 0,2 г: ня, міалгія, артралгія, біль у кінцівках, інколи - побромід 1-( -фенілетил)-4-амінорушення сечовипускання, порушення функції ни1,2,4-триазолію 0,02-0,10, рок [Інструкція з використання карведилолу. технологічні наповнювачі решта. [Компендиум 2006 - лекарственные препараты. Біологічно активна речовина бромід 1-( Т. 2. - К., 2006. - С.С-132]. фенілетил)-4-аміно-1,2,4-триазолію має формулу: Найбільш близьким до пропонованого винаходу за складом і дією є „Лікарський засіб для лікування інфаркту міокарда та гострої серцевої недостатності" (робоча назва „Трианол") [Пат. 83587 Україна, МПК (2006) А61К31/41, А61Ρ9/10 (2008.01). Заявка № а200702731; заявл. 15.03.07 ; опубл. 25.07.08, Бюл. 14], де заявляється застосування броміду 1-( -фенілетил)-4-(пдиметиламінобензиліденаміно)-1,2,4-триазолілу як активної основи лікарського засобу для лікування інфаркту міокарда і гострої серцевої недостатносРобоча назва препарату - МТ. ті, при цьому лікарський засіб містить 0,10Причинно-наслідковий зв'язок між сукупністю 0,25мас.% активної основи та воду для ін'єкцій. ознак, що заявляються, та технічним результатом Доклінічні дослідження показали, що трианол, полягає у такому. який вводять у дозах 1-5 мг/кг тваринам з експеФармакологічний ефект від використання вириментальним інфарктом міокарда, зменшує зону находу. некрозу міокарда, покращує показники ЕКГ, норВведення препарату МТ у вигляді розчину для малізує енергетичний обмін, активує антиоксиданін'єкцій у дозах 1-5 мг/кг, і особливо в оптимально тну систему кардіоміоцитів на 3 добу експерименефективній дозі - 2 мг/кг внутрішньоочеревинно, ту. При введенні трианолу у дозі 10-30 мг/кг що складає 1/86 від ЛД50, в гострий період інфарктваринам зі спонтанною гіпертензією знижується ту міокарда призводить до зниження ступеня ураартеріальний тиск. ження кардіоміоцитів, починаючи з 15 хвилини Трианол приймаємо за прототип засобу, що розвитку експериментальної патології, а також до заявляється. зменшення загибелі кардіоміоцитів, гальмування Спільними суттєвими ознаками прототипу та вільнорадикальних процесів, активації адаптивновинаходу, що заявляється, є наявність у складі го протеїнсинтезу, зниження артеріального тиску, засобів: покращення енергообміну міокарда і показників - як активної речовини похідного 1,2,4електрокардіографії. Застосування препарату МТ триазолу; в гострий період інфаркту міокарда по силі тера- технологічних наповнювачів. 5 92692 6 певтичного ефекту перевищує ефективність засорази по 10 мл охолодженого ізопропанолу чи ацебу базової терапії - аналога по фармакологічній дії тону. карведилола і прототипа трианола. Вихід цільового продукту 123,8 г (98% від теоВведення препарату МТ в дозах 10-50 мг/кг, і рії). особливо в оптимально ефективній дозі 30 мг/кг, Білий зі злегка жовтуватим чи зеленкуватим що складає 1/6 от ЛД50, тваринам зі спонтанною відтінком кристалічний порошок є розчинним у гіпертензією призводить до зниження артеріальноводі, у метанолі, 95% етанолі, ДМФА, не розчиняго тиску через 30 хвилин після ін'єкції препарату. ється у ефірі, ацетоні. Температура плавлення Введення препарату МТ у дозах 10-50 мг/кг, і осо102°-107°С (плавиться в межах 2°С). бливо у оптимальній дозі 30 мг/кг перорально у Знайдено, %: С 44,48; Η 4,90; Br 29,65; Ν вигляді таблеток тваринам зі спонтанною артеріа20,81. льною гіпертензією призводить до гальмування Брутто формула: C12H13BrN4. проявів оксидативного стресу, зменшенню гіпертОбчислено, %: С 44,63; Η 4,87; Br 29,69; Ν рофії міокарда, зниженню загибелі ендотеліоцитів 20,81. коронарних артерій. По силі антигіпертензивної дії ІЧ-спектр: 3389; 3280 см-1 (симетричні і асимепрепарат МТ перевищує ефективність засобу батричні валентні коливання ΝΗ2); 3025 см-1 ( СН зової терапії - аналога по фармакологічній дії карароматичного ядра); 1631 см-1 ( C=H зв'язку гетеведилола і прототипа трианола. роциклічного ядра). Суть винаходу і його переваги перед відомими Приклад 2. аналогами пояснюються наступними прикладами Кардіопротективна і протиішемічна активність доклінічних досліджень на тваринах і результатапрепарату МТ (розчин для ін'єкцій) при внутрішми цих досліджень, які надані в таблицях. ньоочеревинному введенні Для ілюстрації реалізації даного винаходу Кардіопротективну і протиішемічну активність приводимо приклади отримання речовини, що МТ вивчали на моделі послідовної оклюзії лівої заявляється, фармакологічну активність засобу. коронарної артерії у щурів лінії Вістар масою 220Приклад 1. 240 г, отриманих з розплідника Інституту фармаСинтез броміду 1-( -фенілетил)-4-аміно-1,2,4кології і токсикології АМН України. Оклюзію коротриазолію нарних артерій проводили під тіопенталовим нарСинтез проводять в чотирьохгорлій колбі місткозом (40 мг/кг) шляхом накладання шовкової кістю 0,5 л, яка має мішалку, термометр, зворотлігатури [4, 5]. Препарат МТ, трианол вводили по ний холодильник і ділильну воронку місткістю 2мг/кг внутрішньоочеревинно за 15 хвилин до на0,25л. кладання лігатури. У експериментальних тварин В колбу завантажують 42,04 г (0,5 моля) 4забирали венозну кров через 15 хв., 60 хв. та 120 аміно-1,2,4-триазолу и 120 мл ізопропанолу і нахвилин. У сироватці крові визначали активність грівають до 70°С до повного розчинення 4-амінокардіоспецифічного ізоензиму МВ-КФК (визначали 1,2,4-триазолу. До отриманого розчину додають по по оптичному тесту Варбурга після хроматографікаплях розчин, який складається з 93,45 г (0,505 чного розділення) [3, 5]. моль) -брометилбензолу в 100 мл ізопропанолу. При коронарооклюзії виникає гостра ішемія, Потім реакційну масу нагрівають до кипіння (83°відбувається загибель кардіоміоцитів і вихід у си85°С) і кип'ятять протягом 8 год. Після цього реакроватку крові кардіоспецифічного ізоензиму креаційну масу охолоджують при періодичному перетинфосфокінази МВ-КФК, про що свідчить підвимішуванні спочатку на повітрі до кімнатної темпещення його активності на 17%, 52%, 75%, 102% ратури, а потім на льодовій бані до 5°-6°С. відповідно на 15, 30, 60, 120 хв. після накладання Кристалічний осад, що випав, відфільтровують, лігатури. ретельно віджимають і промивають на фільтрі два Таблиця 1 Вплив МТ і препаратів порівняння на активність маркерного ферменту МВ-КФК (мМоль/л/ч) в найгостріший період ішемії міокарда, спричиненої оклюзією коронарної артерії у щурів Тривалість оклюзії Групи спостереження і кількість тварин 15 хв. 30 хв. 60 хв. 120 хв. Інтактна n=5 0,04±0,001 0,04±0,002 0,04±0,001 0,04±0,002 Оклюзiя (контроль) 0,047±0,001 (+17%) 0,061±0,003 (+52%) 0,070±0,002 (+75%) 0,081±0,002 (+102%) n=5 МТ n=5 0,04±0,001*# (-15%) 0,042±0,002*# (-32%) 0,052±0,002* (-26%) 0,058±0,002* (-28%) Трианол n=5 0,046±0,001 (-2%) 0,051±0,002* (-17%) 0,058±0,003* (-18%) 0,064±0,002* (-20%) Примітка: * - достовірність різниці (р