Засіб для лікування захворювань серцево-судинної системи і регулювання метаболічних процесів

Засіб для лікування захворювань серцевосудинної системи і регулювання метаболічних процесів, що містить як діючі речовини таурин, густі екстракти трави кропиви собачої і плодів глоду та фармацевтично прийнятні допоміжні речовини, який відрізняється тим, що додатково містить альфа-ліпоєву кислоту, пентоксифілін та празозину гідрохлорид при наступному співвідношенні компонентів, мас. %: таурин 47,0-50,5 екстракт трави кропиви собачої густий 5,0-6,0 екстракт плодів глоду густий 1,0-2,0 альфа-ліпоєва кислота 1,0-1,5 пентоксифілін 7,0-8,5 празозину гідрохлорид 0,1-0,2 фармацевтично прийнятні допоміжні речовини решта. UA (21) a201010224 (22) 19.08.2010 (24) 12.12.2011 (46) 12.12.2011, Бюл.№ 23, 2011 р. (72) КОВАЛЕНКО СЕРГІЙ МИКОЛАЙОВИЧ, ЧЕРНИХ ВАЛЕНТИН ПЕТРОВИЧ, МАКАРЕВИЧ ІВАН ФОМИЧ, ГУБІН ЮРІЙ ІВАНОВИЧ, ЯКОВЛЄВА ЛАРИСА ВАСИЛІВНА, НЕСТЕРЦОВА ІРИНА АНАТОЛІЇВНА, УЛЕСОВ ОЛЕКСІЙ ВАСИЛЬОВИЧ, ШЕВЧЕНКО СВІТЛАНА МАКАРІВНА, ФІЛІПЕНКО ЮЛІЯ ВІТАЛІЇВНА (73) НАЦІОНАЛЬНИЙ ФАРМАЦЕВТИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ (56) UA 39141 C2, 15.06.2001 UA 39053 U, 26.01.2009 RU 2165719 C1, 27.04.2001 US 5976568 A, 02.11.1999 C2 2 (19) 1 3 Відомий також препарат Рибоксин [1], стимулюючий метаболічні процеси. Він стимулює синтез нуклеотидів, підсилює активність деяких ензимів циклу Кребса. Може проникати у клітини, підвищуючи енергетичний рівень міокарду, чинить позитивний вплив на процеси обміну у ньому та поліпшує коронарний кровообіг. Рибоксин застосовують у комплексній терапії ішемічної хвороби серця, при міокардіодистрофії, порушеннях ритму серця, пов'язаних з використанням серцевих глікозидів. Недоліками відомого препарату можна вважати моноспрямованість його фармакологічної дії та необхідність сумісного застосування з іншими засобами. Крім того, прийом препарату може викликати появу свербежу, гіперемію шкіри, при тривалому застосуванні у великих дозах можливе загострення подагри, бо Рибоксин може викликати підвищення концентрації сечової кислоти у крові. Як прототип заявленого засобу обрано препарат Кратал для лікування захворювань серцевосудинної системи [2, 3]. До складу Краталу входять наступні компоненти, мас. %: таурин 85,0-86,8 екстракт трави кропиви собачої густий 8,3-8,7 екстракт плодів глоду густий 4,1-4,4 допоміжні речовини решта. Кратал випускають у таблетованій формі з вмістом на одну таблетку таурину - 867 мг, екстракту плодів глоду - 43 мг, екстракту кропиви собачої - 87 мг, допоміжні речовини: крохмаль картопляний, магнію стеарат, аеросил. Кратал проявляє м'яку кардіотонічну, антиангінальну, антиоксидантну, антиаритмічну, антигіпоксичну, антиагрегатну дії. Препарат інгібує ренінангіотензинову та калікреїн-кінинову системи, процеси перекисного окислення ліпідів, позитивно впливає на продукцію циклічного аденозинмонофосфату. Поліпшує кровопостачання та функціональний стан міокарду, збільшує коронарний резерв, поліпшує скорочувальну і насосну функції серцевого м'язу, знижує артеріальний тиск і нормалізує частоту серцевих скорочень. Кратал зменшує вираженість ознак дигіталісної інтоксикації, підвищує працездатність, поліпшує настрій, чинить заспокійливу, нейропротекторну дію. Препарат показаний при нейроциркулярній дистонії, у складі комбінованої терапії при хронічній ішемічній хворобі серця, пострадіаційному синдромі. До недоліків відомого препарату можна віднести недостатню широту терапевтичної дії, зокрема мало виражений коронаророзширюючий ефект, недостатню дію при порушеннях функції печінки, мозкового та периферичного кровообігу, недостатній вплив на регулювання обмінних процесів, особливо вуглеводного і ліпідного обміну. Крім того, препарат не забезпечує достатнє вироблення енергії, необхідної при серцево-судинних захворюваннях. Задача винаходу полягає у створенні нового комбінованого засобу для лікування переважно серцево-судинних захворювань і регулювання метаболічних процесів в організмі, який завдяки новій сукупності компонентів, взятих у заданому кіль 96878 4 кісному співвідношенні, забезпечує суттєве розширення терапевтичної дії засобу, здійснює позитивний вплив на обмінні процеси в організмі, функції системи кровообігу, печінки, що дозволяє рекомендувати заявлений засіб як для лікування широкого переліку серцево-судинних захворювань, так і до застосування в ендокринології, урології, хірургії, гастроентерології, дерматології, офтальмології, пульмонології та ін. Поставлена задача вирішується таким чином, що засіб для лікування захворювань серцевосудинної системи і регулювання метаболічних процесів, який містить як діючі речовини таурин, густі екстракти трави кропиви собачої і плодів глоду та фармацевтично прийняті допоміжні речовини, на відміну від прототипу згідно з винаходом додатково містить альфа-ліпоєву кислоту, пентоксифілін та празозину гідрохлорид при наступному співвідношенні компонентів, мас. %: таурин 47,0-50,5 екстракт трави кропиви собачої густий 5,0-6,0 екстракт плодів глоду густий 1,0-2,0 альфа-ліпоєва кислота 1,0-1,5 пентоксифілін 7,0-8,5 празозину гідрохлорид 0,1-0,2 фармацевтично прийнятні допоміжні речовини решта. У відповідності з винаходом до складу заявленого засобу введено альфа-ліпоєву кислоту [1], яка є коферментом, що приймає участь в окислювальному декарбоксилюванні піровиноградної кислоти та альфа-кетокислот і відіграє важливу роль у процесі утворення енергії в організмі. За характером дії альфа-ліпоєва кислота наближається до вітамінів групи В. Вона проявляє антиоксидантну активність, приймає участь у регулюванні ліпідного та вуглеводного обмінів, чинить ліпотропний ефект, впливає на обмін холестерину, поліпшує функцію печінки, має детоксикуючу дію при різних інтоксикаціях. Експериментальним шляхом було виявлено інтервал ефективних доз альфа-ліпоєвої кислоти у складі заявленого засобу. Зменшення її вмісту від 1,0 мас. % призводить до зниження фармакологічної дії заявленого засобу, а збільшення вмісту компонента понад 1,5 мас. % є недоцільним, бо заявлений кількісний інтервал забезпечує необхідний рівень ефективної дії альфа-ліпоєвої кислоти при її мінімальному вмісті у складі заявленого засобу. Інший додатковий активний компонент у складі заявленого засобу - пентоксифілін [1] є блокатором аденозинових рецепторів та інгібітором фосфодіестерази. Він поліпшує мікроциркуляцію та реологічні властивості крові: зменшує агрегацію тромбоцитів і призводить до їх дезагрегації, підвищує еластичність еритроцитів, знижує в'язкість крові. Чинить судинорозширюючу дію та поліпшує постачання тканин киснем. Заявлений кількісний інтервал вмісту пентоксифіліну у складі заявленого засобу визначений дослідним шляхом і є ефективним для забезпечення фармакологічної активності засобу. Зменшення пентоксифіліну від 7,0 мас. % супроводжу 5 ється зниженням активності, а збільшення понад 8,5 мас. % може спровокувати такі негативні ефекти, як диспепсичні явища, нудоту, почервоніння обличчя, запаморочення. Заявлений засіб згідно з винаходом містить також празозину гідрохлорид [1] як один з активних компонентів. Особливістю празозину є його вибірковий вплив на судинні постсинаптичні 1адренорецептори. Празозин блокує судинозвужуючу дію медіатора (норадреналіну) без впливу на інші види його активності. Характерною для празозину є головним чином периферічна вазодилатація. Він чинить одночасно артеріо- та венорозширюючу дію, зменшує у зв'язку з цим венозне повертання крові до серця і полегшує роботу серця внаслідок зменшення периферічного опору, тобто зменшує навантаження на міокард. Знижує артеріальний тиск без зміни частоти серцевих скорочень. Празозину гідрохлорид введено до заявленого засобу у мінімальній кількості (у порівнянні з іншими активними компонентами). Визначений інтервал кількісного вмісту празозину гідрохлориду є ефективним у складі представленого засобу, активність якого знижується при зменшенні вмісту празозину від 0,1 мас. %. Збільшення його вмісту понад 0,2 мас. % небажане внаслідок можливого виникнення побічних ефектів: артеріальної гіпотензії, запаморочення, головного болю, загальної слабкості, нудоти тощо. Якісний та кількісний склад компонентів заявленого засобу визначений авторами експериментальним шляхом. Компоненти заявленого засобу дозволені до використання у фармацевтичному виробництві, проте їх сукупність у визначеному співвідношенні є новою, не відомою з джерел інформації. Поєднання компонентів у складі заявленого засобу призводить до неочевидного ефекту взаємного потенціювання їх фармакологічної дії, що дозволяє при зменшенні вмісту компонентів з негативними побічними ефектами одержати високоефективний і практично нетоксичний засіб. Заявлений засіб може бути виконаний у будьякій твердій лікарській формі для перорального вживання: гранули, капсули, таблетки, драже, пелети. Вибір фармацевтично прийнятих допоміжних речовин здійснюють, виходячи з умов одержання необхідної лікарської форми відповідно до вимог Державної фармакопеї України, враховуючи технологічність виробничого процесу одержання заявленого засобу. Крім того, допоміжні речовини мають бути нейтральними відносно одна одної та до активних компонентів або можуть мати здатність підсилювати дію останніх. Проведені фармакологічні дослідження заявленого засобу довели широкий спектр його фармакологічної дії: антиаритмічна, антигіпертензивна, антигіпоксична, така, що впливає на реологічні властивості крові та енергетичний обмін, кардіотонічна, седативна, здатна регулювати метаболічні процеси в організмі, поліпшувати функцію печінки, чинити судинорозширюючу дію, забезпечувати постачання тканин киснем тощо. 96878 6 Широкий спектр фармакологічної дії заявленого засобу дає підставу рекомендувати його для лікування ішемічної хвороби серця, гіпертонії, стенокардії, вазоспастичної реакції коронарних артерій, серцево-судинної недостатності, у тому числі застойної серцевої недостатності, перед- та постнавантажень на міокард, порушень мозкового і периферічного кровообігу, неврозів серця, коронарного атеросклерозу, захворювань печінки (гепатит, хвороба Боткіна, цироз печінки), діабетичного поліневриту, кардіопатій з цукровим діабетом, сексопатологій, остеохондрозу, бронхіальної астми, судинної патології очей, функціональних порушень слуху, гострого венозного тромбозу, облітеруючих захворювань артерій кінцівок, пневмонії, церебрального інсульту, глаукоми, а також використовувати в ендокринології, урології, хірургії, гастроентерології, дерматології. Результати проведених досліджень фармакологічної дії заявленого засобу частково наведені у прикладах, що ілюструють винахід. Заявлений засіб одержують наступним чином. Відважують всі компоненти у необхідній кількості. До частини подрібненого таурину додають празозину гідрохлорид і альфа-ліпоєву кислоту та ретельно перемішують. До одержаної суміші вводять пентоксифілін і решту таурину. Перемішують, додають допоміжні речовини, вибрані з наповнювачів, ковзних речовин, регуляторів плинності, міцності і т.і. Густі екстракти трави кропиви собачої та плодів глоду розчиняють у водно-спиртовому розчині та/або водному розчині полівінілпіролідону, додають до попередньо одержаної сухої суміші та змішують все до однорідного стану. Вологу масу піддають грануляції шляхом протирання крізь сито з наступною сушкою та просіюванням грануляту, який потім опудрюють ковзною речовиною. Одержані гранули можна застосовувати як готовий засіб або фасувати у капсули або пресувати у таблетки або дражирувати. Винахід ілюструється прикладами. Приклад 1 42,9 г таурину розтерли у тонкий порошок. Близько 2/3 подрібненого таурину відібрали у окремий посуд. До таурину, що залишився, додали 0,1 г празозину гідрохлориду та 1,0 г альфаліпоєвої кислоти і все ретельно перемішали. Додали 7,0 г пентоксифіліну та решту таурину. Перемішали. До одержаної суміші додали 6,0 г мікрокристалічної целюлози, 22,0 г гідрофосфату кальцію, 4,5 г крохмалю картопляного і знову перемішали. Окремо 5,0 г густого екстракту трави кропиви собачої та 1,0 г густого екстракту плодів глоду розчинили у 25, 0 мл спирту етилового 80 %, ввели у попередньо приготовану суху суміш і перемішали до однорідного стану. Одержану вологу масу протерли крізь сито з розміром отворів 1,0 мм, розподілили тонким шаром і залишили на 18 годин для висушування при кімнатній температурі. Сухі гранули просіяли крізь те ж саме сито і опудрили 0,5 г стеарату кальцію. Маса одержаних гранул достатня для виготовлення пресуванням 200 таблеток або фасування 200 капсул заявленого засобу наступного складу на одну дозу (таблетка масою 450 мг): 7 96878 мг: мас.% таурин 214,5 47,67 екстракт трави кропиви собачої густий 25,0 5,56 екстракт плодів глоду густий 5,0 1,11 альфа-ліпоєва кислота 5,0 1,11 пентоксифілін 35,0 7,78 празозину гідрохлорид 0,5 0,11 фармацевтично прийнятні допоміжні речовини 165,0 36,66 Приклад 2 Одержали гранули з розрахунку на 200 таблеток способом, аналогічним наведеному у прикладі 1, з тією різницею, що з метою підвищення міцності таблеток у суху суміш для зволоження додали розчин густих екстрактів трави кропиви собачої та 8 плодів глоду у суміші 2,5 мл 1 %-го водного розчину полівінілпіролідону з 20,0 мл спирту етилового 80 %. Приклад 3 Одержали гранули з розрахунку на 200 таблеток способом, аналогічним наведеному у прикладі 1, з тією різницею, що зволоження сухої суміші компонентів здійснили розчином густих екстрактів трави кропиви собачої та плодів глоду у 22,0 мл 2 %-го водного розчину полівінілпіролідону без використання спирту етилового. Приклад 4 Авторами було досліджено серію зразків різних варіантів кількісного складу компонентів заявленого засобу. Частина з них наведена у таблиці 1. Таблиця 1 Варіанти кількісного складу компонентів заявленого засобу Компоненти таурин екстракт трави кропиви собачої густий екстракт плодів глоду густий альфа-ліпоєва кислота пентоксифілін празозину гідрохлорид фармацевтично прийнятні допоміжні речовини Варіанти 1, 5 зразків заявленого засобу містять активні компоненти, кількісний вміст яких виходить за межі заявлених інтервалів прийнятних значень. Внаслідок заниженого вмісту таурину і пентоксифіліну та збільшення кількості допоміжних речовин зразок за варіантом 1 проявив недостатню фармакологічну дію. Зразок за варіантом 5 містить надлишкову кількість активних компонентів (за винятком екстракту плодів глоду густого) та недостатню кількість допоміжних речовин. Це призвело до виникнення негативної побічної дії засобу, особливо нудоти, та недосконалості лікарської форми, зокрема підвищеного розпадання таблеток. Кількісний вміст компонентів зразків заявленого засобу за варіантами 2, 3, 4 лежить у межах заявлених інтервалів. Зазначені зразки відповідають всім вимогам за фармакологічними та тех 1 30,0 5,0 1,0 1,0 6,0 0,1 56,9 Варіанти зразків (мас. %) 2 3 4 47,0 47,67 50,5 5,0 5,56 6,0 1,0 1,11 2,0 1,0 1,11 1,5 7,0 7,78 8,5 0,1 0,11 0,2 0,1 36,67 31,3 5 61,0 7,0 2,0 2,0 10,0 0,35 17,65 нологічними властивостями. Оптимальним є зразок заявленого засобу за варіантом 3. Приклад 5 Вивчення антиаритмічної активності заявленого засобу проводили на моделі аконітинової аритмії у щурів. Антиаритмічну активність п'яти доз заявленого засобу в інтервалі 120-524 мг/кг досліджували in vivo на щурах методом гострого експерименту, під час якого спостерігали виникнення екстрасистолії та ектопічних вогнищ збудження на електрокардіограмі (ЕКГ). Для кожної дози заявленого засобу, введеного дослідним тваринам у профілактичному режимі, після моделювання патології визначали час до загибелі тварин, антиаритмічну активність та виживаність порівняно з групою нелікованих тварин - позитивним контролем. Дані досліду наведено у таблиці 2. 9 96878 10 Таблиця 2 Вплив різних доз заявленого засобу при профілактичному введенні на перебіг аконіти нової аритмії у щурів, X±Sx, n=8 Групи тварин Дози, мг/кг Позитивний контроль 120 204 359 412 524 Заявлений засіб Час до загибелі тварин, хв. 10,25±0,49 15,25±1,93** 17,88±1,6*/** 16,25±2,06** 10,5±1,69 17,13±1,48*/** Антиаритмічна активність (АА), % 58,78 85,9 68,54 12,44 77,07 Виживаність тварин, % 0 50 62,5 62,5 12,5 62,5 *- відмінності статистично значущі щодо позитивного контролю, р