Засіб “кратал” для лікування захворювань серцево- судинної системи

Средство для лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы, содержащее активное вещество таурин и вспомогательные вещества, отличающееся тем, что оно дополнительно содержит экстракт травы пустырника густой и экстракт плодов боярышника густой при следующем соотношении компонентов, маc.% : Таурин 85,0 - 86,8 Экстракт травы пустырника густой 8,3 - 8,7 Экстракт плодов боярышника густой 4,1 - 4,4 Вспомогательные вещества Остальное (19) (21) 97031192 (22) 18.03.1997 (24) 15.06.2001 (46) 15.06.2001, Бюл. № 5, 2001 р. (72) Макаревич Іван Хомич, Оболєнцева Галина Володимирівна, Дикань Лариса Миколаївна, Гладченко Світлана Василівна, Георгієвський Віктор Петрович, Малая Любов Трохимівна, Підпружников Юрій Васильович, Бухарина Олена Володимирівна, Бутенко Ірина Григорівна, Шевченко Світлана Макарівна, Бодренкова Ніна Олексіївна, Казарінов Микола Олександрович, Лаговська Ліна Яківна, Пашнєва Раіса Олександрівна, Губін Юрій Іванович, Батюк Вадим Сергійович, Лисоченко Лілія Михайлівна, Лар'яновська Юлія Борисівна, Дзюба Ірина Петрівна (73) ДЕРЖАВНИЙ НАУКОВИЙ ЦЕНТР ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ (56) Patent Abstracts of Japan № 58140017 А. 39141 Экстракт плодов боярышника густой 4,1–4,4 Вспомогательные Остальное Технический результат, получаемый при осуществлении изобретения, выражается в расширении ассортимента высокоэффективных и безвредных лекарственных средств для профилактики и лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы. Приводим конкретные примеры получения лекарственного средства. Примеры 1–5. Для получения заявляемого лекарственного средства готовят составы, содержащие следующие компоненты: таурин, экстракт пустырника густой, экстракт боярышника густой, крахмал картофельный, воду очищенную. С целью получения гранул "Кратала" таурин в виде порошка смешивают с определенным количеством густых экстрактов боярышника и пустырника. Смесь гранулируют с использованием в качестве гранулирующего агента крахмальный клейстер (разных концентраций). Гранулы сушат при температуре (60 + 5)оС в течение 3–4 ч; проводят сухое гранулирование с использованием сетки с размером отверстий 2,0 мм и классификацию (калибровку) полученных гранул. Таким образом, были приготовлены 5 составов, которые отличались друг от друга количественным содержанием ингредиентов (минимальный, оптимальный, максимальный и два запредельных значения) (табл. 1). Пример 1 (состав № 2, табл. 1). Гранулы "Кратала" имеют следующее соотношение компонентов, мас.%: Таурин 85,0 Экстракт пустырника густой 8,3 Экстракт боярышника густой 4,2 Вспомогательные вещества Остальное Приготовление лекарственной формы "Кратала" производилось путем увлажнения смеси вышеуказанных действующих веществ крахмальным клейстером с последующим гранулированием влажной массы, сушкой, сухой грануляцией и классификацией гранул. Готовые гранулы расфасовывали в одноразовые пакеты. Пример 2 (состав № 3, табл. 1). Гранулы "Кратала" имеют следующее соотношение компонентов, мас.%: Таурин 86,7 Экстракт пустырника густой 8,5 Экстракт боярышника густой 4,3 Вспомогательные вещества Остальное Гранулы "Кратал" получают аналогично примеру 1. (состав № 1, табл. 1) получается вязкая масса, которая после сушки не поддается гранулированию. Гранулы, полученные без применения крахмального клейстера (состав № 5, табл. 1) имеют недостаточную прочность и не соответствуют требованиям, предъявляемым к данной лекарственной форме. Гранулы при упаковке, транспортировании и хранении разрушаются. Следовательно, запредельные количества крахмала в лекарственной форме гранулы "Кратал" (составы № 1 и 5) не позволяют получить лекарственное средство, соответствующее требованиям, предъявляемым к лекарственной форме "Гранулы" по структурно-механическим и другим характеристикам. Для оценки фармакологической активности гранул "Кратал" использовали методики, позволяющие изучить влияние препарата на объемную скорость коронарного кровотока, сократимость миокарда в условиях нагрузочных проб, функцию ЦНС, а также противогипоксические свойства. Исследования фармакологического действия "Кратала" проведены в сравнении с прототипом (таурином) и другими ингредиентами препарата (экстракт пустырника густой и экстракт боярышника густой). 1. Влияние "Кратала" на объемную скорость коронарного кровотока. Эксперименты по изучению влияния "Кратала" на объемную скорость коронарного кровотока (венозного оттока) при катетеризации венечного синуса проводили на наркотизированных кошках (40 мг/кг этаминалнатрия, внутрибрюшинно, n=42) массой 2,0–4,0 кг. Оперативное вмешательство и катетеризацию венечного синуса проводили по общепринятой методике (Н.В. Каверина, 1963). Поглощение миокардом кислорода определялось фотометрически по артерио-венозной разнице содержания оксигемоглобина (М.Е. Райскина и соавт.) при помощи оксигемометра S-80 (Венгрия). Расчет поглощения сердцем кислорода проводили по формуле: QÆ = (A–B) · KK · OHв · 1,34, где QÆ – потребление сердцем кислорода за час в мл; A и B – % насыщения ОНв артериальной крови и крови, оттекающей из коронарного синуса; ОНв – концентрация гемоглобина в крови, КК – объемная скорость коронарного кровотока мл/мин; 1,34 – коэффициент Гюфнера. Концентрацию гемоглобина в крови определяли с использованием гемометра Сали (А.А. Покровский. 1969). Для изучения влияния "Кратала" и входящих в его состав компонентов на объемную скорость коронарного кровотока и потребление кислорода миокардом выполнены отдельные серии опытов, когда вводили: "Кратал" в дозе 100 мг/кг (n=7), таурин – 95,5 мг/кг (n=7), экстракт боярышника густой 1,1 мг/кг (n=7), экстракт пустырника – 2,8 мг/кг (n=7). Установлено, что "Кратал" значительно увеличивает объемную скорость коронарного кровотока (табл. 2). Максимальный прирост наблюдается в первые 5 мин после введения и составил 66,0 + 9,2% в сравнении с исходными данными. При этом отмечалось возрастание концентрации Пример 3 (состав № 4, табл. 1). Гранулы "Кратала" имеют следующее соотношение компонентов, мас.%: Таурин 86,8 Экстракт пустырника густой 8,5 Экстракт боярышника густой 4,4 Вспомогательные вещества Остальное Гранулы "Кратала" получают аналогично примеру 1. При приготовлении лекарственной формы с избыточным количеством крахмального клейстера 2 39141 оксигемоглобина в крови, оттекающей из коронарного синуса (на 15–17 %). В первые 1–3 мин увеличение объемной скорости коронарного кровотока происходило на фоне снижения артериального давления. Затем артериальное давление приходило к исходному уровню, а кровоток несколько снижался. Следует отметить, что, несмотря на уменьшение артерио-венозной разницы по оксигемоглобину, под влиянием "Кратала" происходит увеличение потребления сердцем кислорода. Однако, при сопоставлении прироста объемной скорости коронарного кровотока и поглощения миокардом кислорода видно, что повышение потребления сердцем кислорода в два раза перекрывается приростом коронарного кровотока, т.е. создается значительный кислородный резерв (К=ОСКК % / /ПНК %) (Н.В. Каверина и соавт., 1980). Это свойство препарата приближает его к большинству традиционных антиангинальных средств. Проведено сопоставления коронаролитической активности "Кратала" и компонентов, входящих в его состав, с использованием эквивалентных доз (по содержанию в препарате) таурина и экстрактов боярышника и пустырника. В результате проведенных экспериментов установлено, что таурин в первые 1–2 мин незначительно увеличивает объемную скорость коронарного кровотока, уровень оксигемоглобина в крови коронарного синуса и артериальное давление. Эти изменения были непродолжительны и уже на 5-й мин показатели приближались к исходным величинам, а затем несколько снижались (табл. 2). Экстракт пустырника не оказывал существенного влияния на коронарный кровоток, потребление миокардом кислорода и показатели кардиогемодинамики (табл. 2). Экстракт боярышника увеличивал объемную скорость коронарного кровотока, повышал процент содержания оксигемоглобина в крови, оттекающей от венечного синуса и снижал артериальное давление (табл. 2). При сопоставлении результатов экспериментов по изучению влияния препарата "Кратал", таурина, экстракта пустырника и экстракта боярышника на объемную скорость коронарного кровотока, артериальное давление и потребление миокардом кислорода установлено, что "Кратал" по выраженности кардиотропных свойств превосходит каждый из своих компонентов. Так, создаваемый кислородный резерв (на 5-й минуте после введения) для них составил 1,27 + 0,03 и 1,09 + 0,01, 1,09 + 0,01, 1,11 + 0,03, соответственно. Другим важным положением, вытекающим из результатов этих экспериментов, является то, что таурин, экстракт пустырника и экстракт боярышника, обладая каждый в отдельности положительными кардиотропными свойствами, потенциируют действие друг друга при совместном применении. 2. Влияние "Кратала" на сократимость миокарда при проведении нагрузочных проб у крыс. Для оценки влияния "Кратала" на функциональные возможности миокарда у интактных жи вотных проводили нагрузочные пробы в представленной последовательности: 1. нагрузка объемом (в/венное введение изотонического раствора NaCl из расчета 0,4 мл на 100 г массы); 2. проба на адренореактивность (внутривенное введение раствора адреналина – 10-® М, 0,1 мл на 100 г массы); 3. нагрузка сопротивлением (пережатие восходящей аорты на 30 с (В.Г. Ковалев и соавт., 1983). О сократимости миокарда судили по кривой давления в левом желудочке (ЛЖВ) и ее первой производной +dp/dtmax, регистрируемой посредством жесткой гидравлической системы, соединенной с электромонометром Р 231 Д Statham (Could, США). Измеряемые и регистрируемые показатели: на быстродействующем самопишущем приборе Н–338–4П (с полосой пропускания 150 Гц) синхронно регистрировали ЛЖД и первую производную, по которой и рассчитывали на пике реакции, а также на 5-й и 25-мин после пережатия аорты, следующие показатели: – амплитуду изменения давления в левом желудочке (ЛЖД), мм рт.ст.; – +dp/dtmax, мм рт.ст.; – частоту сердечных сокращений (ЧСС), уд.мин; – интенсивность функционирования структур (ИФС) – произведение ЛЖД на ЧСС, мм рт.ст. х уд. мин. Через 30 мин после внутрибрюшинного введения "Кратала" в дозе 50 мг/кг у интактных животных происходило умеренное снижение частоты сердечных сокращений (ЧСС), +dp/dtmax, -dp/dtmax и интенсивности функционирования структур (ИФС) соответственно на 18,8 + 3,6%, 36,6 + 4,7% и 19,1 + 4,2% (табл. 3). После введения в дозе 100 мг/кг "Кратала" на фоне умеренной брадикардии и снижения левожелудочкового давления (ЛЖД)( далее ЛЖД) увеличивал скоростные характеристики сократимости левого желудочка +dp/dtmax и -dp/dtmax соответственно на 33,3 + 5,1% и 24,3 + 5,2% от уровня контрольной серии (табл. 3). В контрольной серии экспериментов у интактных животных нагрузка объемом вызывала увеличение ЛЖД, +dp/dtmax, -dp/dtmax и ИФС соответственно на 23,7 + 4,2%, 23,8 + 5,8%, 38,6 + 5,2% и 27,7 + 5,2% (табл. 3). Введение адреналина увеличивало ЛЖД, +dp/dtmax, -dp/dtmax и ИФС 29,8 + 4,2%, 38,1 + 5,1%, 34,5 + 5,2% и 30,7 + 4,8% от исходного уровня (табл. 4). При этом не обнаружено статистически достоверного увеличения ЧСС. Наиболее выраженный инотропный эффект наблюдался после пережатия аорты (нагрузка сопротивлением). Так, ЛЖД, +dp/dtmax и ИФС увеличивались на 5-й мин пробы соответственно на 118,9 + 9,7%, 48,3 + 4,5% и 59,4 + 9,1% от исходного уровня. Обращает внимание развитие брадикардии, достигавшей максимума к 25-й мин и снижение -dp/dtmax (табл. 4). Последнее отражает прогрессирующее нарушение процессов расслабления миокарда и описано при проведении пробы рядом авторов (Ф.З. Меерсон, 1978). К 25-й мину 3 39141 те после пережатия аорты, несмотря на сохранение высоких значений развиваемого давления левым желудочком (прирост по сравнению с исходным уровнем составил +105,3 + 7,9%), ИФС, +dp/dtmax и -dp/dtmax статистически достоверно не отличались от исходных значений. После внутрибрюшинного введения "Кратала" в дозе 50 мг/кг обнаружено умеренное снижение реакции на нагрузку объемом, выразившееся в падении прироста скоростных показателей +dp/dtmax, -dp/dtmax и ИФС (табл. 3, 4). При введении адреналина на фоне "Кратала" (50 мг/кг), прирост этих показателей был более выражен, чем в контроле. Положительное влияние препарата в этой дозе на сократимость левого желудочка отмечено и на 25-й минуте пережатия аорты. Так, в опытах с "Краталом" прирост +dp/dtmax, -dp/dtmax и ИФС составил +41,2 + 4,2%, +18,2 + 4,2% и +79,6 + 7,9% против -1,6 + 3,8%, -2,7 + 3,9% и +6,1 + 3,5% в контрольной серии. В меньшей степени была выражена и брадикардия (ЧСС снижалась в опытной серии на 21,6 + 7,5%, в контрольной серии – на 48,3 + 7,5%). При введении "Кратала" в дозе 100 мг/кг показатели сократимости во время проведения нагрузки объемом не отличались от таковых в контрольной серии экспериментов (табл. 4). Реакция на введение адреналина на фоне препарата в указанной дозе была более выраженной, чем в экспериментах с "Краталом" в дозе 50 мг/кг и в контроле. Так, ЛЖД и dp/dtmax увеличивались на 41,0 + 4,2% и 74,1 + 5,8%, тогда как в контрольной серии лишь на 29,8 + 4,2% и 38,1 + 5,2%. Как следует из данных табл. 3, в экспериментах с "Краталом" (100 мг/кг) при пережатии восходящей аорты наблюдалось статистически достоверное увеличение показателей сократимости ЛЖД, +dp/dtmax, -dp/dtmax и ИФС по сравнению с контролем. Таким образом, в результате проведенного исследования обнаружено, что "Кратал" вызывает гиподинамические сдвиги показателей кардиогемодинакими у интактных наркотизированных крыс, наиболее выраженные при введении его в дозе 50 мг/кг и увеличение скоростных показателей сократимости +dp/dtmax и -dp/dtmax при введении в дозе 100 мг/кг. Нагрузочные пробы обнаружили умеренное увеличение под влиянием препарата реактивности сердечно-сосудистой системы на введение изотонического раствора NaCl (нагрузка объемом) и введение адреналина, а также выраженное увеличение функциональных резервов миокарда при пережатии аорты (нагрузка сопротивлением). 3. Исследование противогипоксической активности "Кратала". 3.1. Гипоксия в гермообъеме Противогипоксическое действие "Кратала" и входящих в его состав компонентов оценивали по изменению времени жизни мышей после помещения их в гермообъем. В качестве препарата сравнения использовали рибоксин в дозе 75 мг/кг. Обнаружено, что "Кратал" в дозе 75 мг/кг увеличивает время жизни животных на 36%, (табл. 5). Учитывая, что таурин (75 мг/кг) увеличивает (на 24%), а экстракты боярышника и пустырника (7,5 мг/кг) не влияют на время жизни, можно полагать, что антигипоксическое действие "Кратала" определяется в основном таурином. По выраженности антигипоксического действия кратал (75 мг/кг) незначительно превосходит таурин и экстракт боярышника, и несколько уступает рибоксину (75 мг/кг), который, как известно, обладает выраженной антигипоксической активностью. 3.2. Моделирование апноэ Противогипоксическую активность "Кратала" и входящих в его состав компонентов оценивали по времени сохранения биоэлектрической активности сердца (по ЭКГ). В качестве препарата сравнения использовали рибоксин. Установлено, что "Кратал" увеличивает время сохранения биоэлектрической активности миокарда после перевязки трахеи и данный эффект был более выражен в дозе 75 мг/кг (табл. 5). Антигипоксическую активность на данной модели, проявляют также таурин и экстракт боярышника. Активность "Кратала" и экстракта боярышника была сопоставима с таковой рибоксина. 4. Влияние "Kратала" на двигательную активность и поведенческие реакции у крыс. Влияние "Кратала" на функциональное состояние центральной нервной системы (ЦНС) оценивали по методу "открытого поля" (Л.В. Марцонь, Н.Г. Шапельская, 1980). Результаты исследования представлены в табл. 6. Установлено, что "Кратал" и экстракт пустырника в дозах, соответственно 100, 200 мг/кг и 10 и 20 мг/кг (адекватные по количеству экстракта пустырника, входящего в состав "Кратала") вызывают дозозависимое снижение двигательной активности (уменьшение числа пересеченных квадратов), познавательных (число заглядываний в отверстия) и эмоциональных реакций (число умываний у крыс). Депремирующее действие "Кратала" обусловлено наличием в его составе пустырника, который как известно обладает седативной активностью. Результаты экспериментальной оценки фармакологической активности "Кратала" показали, что препарат обладает выраженным коронаролитическим, кардиотоническим действием, антигипоксической и седативной активностью. При сопоставлении результатов экспериментов по изучению влияния "Кратала", таурина, экстракта пустырника, экстракта боярышника на объемную скорость коронарного кровотока, артериальное давление и потребление миокардом кислорода установлено, что кратал по выраженности кардиотропных свойств превосходит каждый из своих компонентов. Можно сделать вывод, что таурин, экстракт пустырника и экстракт боярышника, обладая каждый в отдельности положительными кардиотропными свойствами, усиливают действие друг друга при совместном применении. В целом, экспериментальные данные о кардиотропной активности эквивалентных доз компонентов, входящих в состав препарата "Кратал", свидетельствуют о том, что в составе комплексного препарата они не только не теряют своих свойств, но и существенно дополняют друг друга, придавая препарату широкий спектр фармакологической активности. При этом, по коронаролитической и кардиотонической активности обнаружен эффект суммации, а по функциональной устойчивости миокарда при проведении нагрузочных проб у крыс – эффект потенциирования. 4 39141 Заявленное лекарственное средство прошло клинические испытания в 10 клиниках Украины на большом числе больных (около 300). По результатам этих исследований препарат разрешен к медицинскому применению и промышленному выпуску как эффективное средство для лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы (протокол № 5 от 30.05.96). "Кратал" обладает кардиотоническим, антиангинальным, коронаpолитическим действием, проявляет седативную, антиаритмическую, антиагрегационную активность, улучшает метаболические процессы в миокарде, а также показатели общей гемодинамики. Во время клинического изучения препарата "Кратал" побочное действие не установлено, противопоказания не выявлены. Ввиду наличия широкого спектра кардиотропных свойств препарат может найти широкое применение в фармакотерапии сердечно-сосудистых заболеваний: ишемической болезни сердца, кардиомиопатии, нейроциркуляторной и вегетососудистой дистонии, невроза сердца и пр. Преимуществом "Кратала" перед другими кардиотоническими и коронаролитическими средствами является низкая токсичность и отсутствие побочных эффектов, что позволит применять препарат достаточно длительно как в условиях стационара, так и амбулаторно. Таблица 1 Состав лекарственного средства Составы Компоненты, мас.% 1 2 3 4 5 Таурин 84,0 85,0 86,7 86,8 86,9 Экстракт пустырника густой 8,2 8,3 8,5 8,7 8,7 Экстракт боярышника густой 4,1 4,2 4,3 4,4 4,3 Вспомогательные вещества Остальное Остальное Остальное Остальное Остальное Таблица 2 Влияние "Кратала" на объемную скорость коронарного кровотока (ОСКК), артериальное давление (АДср) и потребление миокардом кислорода (ПМК) (в % от исходного, M + m) Измеряемые показатели Исход Время после введения препарата, мин 5 30 3 2 20 4 5 6 +66,0+9,2 +38,8+6,6 +95,0+7,8 -8,1+6,5 0,05 +110,7+11,7 -11,0+10,4 -21,7+9,9 "Кратал" 100 мг/кг (n=7) ОСКК, мл/мин 6,4+0,9 ПМК, мл/ч 0,8+0,1 +31,5+9,3 0,05 >0,05 >0,05 АД ср, мм рт.ст. 64,1+5,6 -3,0+4,3 -1,5+3,2 +3,1+6,0 +2,6+6,0 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 1,27+0,03 1,24+0,03 1,18+0,09 1,11+0,03 0,05 >0,05 1,0+0,2 +10,3+2,4 -4,2+9,3 -17,7+11,7 -23,3+9,2 >0,05 >0,05 >0,05 65,2+16,7 +10,0+8,2 +10,0+8,2 +7,1+5,8 +1,7+5,8 0,05 >0,05 >0,05 1,09+0,04 1,07+0,04 7,11+0,04 7,10+0,54 >0,05 К = ОСКК%/ПМК% +1,0+10,1 0,05 ПМК, мл/ч 7,5+1,8 >0,05 >0,05 >0,05 Экстракт пустырника 2,8 мг/кг (n=7) ОСКК, мл/мин 1,1+0,2 +21,8+11,9 -5,0+20,8 -7,8+16,1 -8,0+16,1 >0,05 ПМК, мл/ч 9,6+1,6 >0,05 >0,05 >0,05 +11,8+10,9 -11,6+19,3 -17,2+14,2 -17,0+11,8 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 5 39141 Продолжение табл. 2 1 2 4 5 6 66,0+10,7 -4,8+10,1 -4,8+10,4 -4,8+10,1 -4,8+9,4 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 – 1,09+0,01 1,06+0,04 1,11+0,04 1,11+0,04 0,05 >0,05 >0,05 72,2+13,8 -15,0+6,0 -15,0+6,0 -17,4+4,9 -18,0+4,9 >0,05 0,05 >0,05 – 1,11+0,63 1,05+0,01 1,03+0,01 1,02+0,21