Інфузійний розчин “таурикам” для лікування захворювань серцево-судинної системи

Інфузійний розчин для лікування захворювань серцево-судинної системи, що містить калію аспа 38178 аспарагінат, магнію аспарагінат, сорбітол і вода для ін’єкцій. Препарат застосовують при гіпокаліємії, як допоміжну терапію при стенокардії, інфаркті міокарда, серцевій недостатності, порушеннях серцевого ритму, в тому числі викликаних передозуванням препаратів наперстянки. Препарат протипоказаний при гострій і хронічній нирковій недостатності, гіперкадіємії, гіпермагніємії, АВ блокаді, важкій міастенії. Можлива побічна дія у вигляді нудоти, блювання, діареї, порушення провідності міокарда. При внутрішньовенному введенні можлива парадоксальна реакція у вигляді збільшення числа електросистол, а при швидкому внутрішньовенному введенні можливі явища гіперкаліємії і гіпермагніємії [7]. Найбільш близьким до даного є лікарський засіб “Аспарагінат калію і магнію” (Berlin Chemie, Німеччина) у вигляді розчину для інфузій, до складу якого входять калію і магній аспарагінати (вихідні речовини - калію гідроксид, магнію оксид, DL-аспарагінова кислота), а також сорбітол (сорбіт) і вода для ін’єкцій. Препарат застосовують при гіпокаліємії, як допоміжну терапію при стенокардії, інфаркті міокарда, серцевій недостатності, порушеннях серцевого ритму, в тому числі викликаних передозуванням препаратів наперстянки. Препарат протипоказаний при гострій і хронічній нирковій недостатності, гіперкаліємії, гіпермагніємії, АВ блокаді, важкій міастенії. Можлива побічна дія у вигляді нудоти, блювання, діареї, порушення провідності міокарда [8]. До причин, що перешкоджають в прототипі одержанню технічного результату, якого досягають в засобі, слід віднести те, що якісний та кількісний склад його компонентів не забезпечує більш високий рівень та широкий спектр специфічної активності, не зменшує наявності побічних ефектів та протипоказань. В основу винаходу поставлено завдання створення засобу для лікування серцево-судинних захворювань шляхом такого підбору якісного та кількісного складу компонентів, який би забезпечив більш високий рівень та широкий спектр специфічної активності, зменшив або виключив наявність побічних ефектів та протипоказань, розширив спектр показань. Поставлене завдання вирішується тим, що інфузійний розчин для лікування захворювань серцево-судинної системи, що містить калію аспарагінат, магнію аспарагінат, сорбіт і воду для ін’єкцій, у відповідності з винаходом додатково містить таурин при такому співвідношенні компонентів. мас. %: таурин 5,500 - 11,000; калію аспарагінат 0,997 - 1,244; магнію аспарагінат 0,701 - 0,873; сорбіт 1,000 - 5,000; вода для ін'єкцій решта. Технічний результат, який одержують при здісненні винаходу, полягає у досягненні більш високого рівня та широкого спектра специфічної активності з одночасним зменшенням або виключенням побічних ефектів та протипоказань, розширенні спектра показань. Засіб “Таурикам” може бути використаний для лікування хворих з порушеннями серцевого ритму (в тому числі при інфарктах міокарда, передозу ванні серцевих гликозидів), при серцевій недостатності, ішемічній хворобі серця, артеріальній гіпертонії, гіпокаліємії та інших захворюваннях серцевосудинної системи, а також при лікуванні ряду захворювань центральної нервової системи, інфекційних захворювань. Наводимо конкретні приклади здійснення винаходу. Приклад 1. В реактор завантажують воду для ін’єкцій, нагрівають її до 700С, потім завантажують розраховані кількості DL-аспарагінової кислоти і магнію оксиду, перемішують, додають калію гідроксид, знову перемішують до розчинення компонентів, після чого додають сорбіт. Одержаний розчин нагрівають до 1000С, витримують протягом 15 хв, після чого охолоджують до 65-750С і завантажують при перемішуванні таурин. Одержаний розчин охолоджують, доводять водою для ін’єкцій до необхідного об’єму, перемішують, фільтрують і ампулюють. В процесі приготування розчину відбувається реакція утворення дисоційованих у воді калієвої і магнієвої солей DL- аспарагінової кислоти. Засіб має таке співвідношення компонентів, мас. %: таурин 5,500; калію аспарагінат 1,244; магнію аспарагінат 1,701; сорбіт 1,000; вода для ін’єкцій решта. Приклад 2. В реактор завантажують воду для ін’єкцій, нагрівають її до 700С, потім завантажують розраховані кількості DL-аспарагінової кислоти і магнію оксиду, перемішують, додають калію гідроксид, знову перемішують до розчинення компонентів, після чого додають сорбіт. Одержаний розчин нагрівають до 1000С, витримують протягом 15 хв, після чого охолоджують до 65-75 0Сі завантажують при перемішуванні таурин. Одержаний розчин охолоджують, доводять водою для ін’єкцій до необхідного об’єму, перемішують, фільтрують .і ампулюють. В процесі приготування розчину відбувається реакція утворення дисоційованих в воді калієвої і магнієвої солей DL-аспарагінової кислоти. Засіб має таке співвідношення компонентів, мас. %: таурин 7,000; калію аспарагінат 1,120; магнію аспарагінат 0,786; сорбіт 2,000; вода для ін’єкцій решта. Приклад 3. В реактор завантажують воду для ін’єкцій, нагрівають її до 700С, потім завантажують розраховані кількості DL-acпарагінової кислоти і магнію оксиду, перемішують, додають калію гідроксид, знову перемішують до розчинення компонентів, після чого додають сорбіт. Одержаний розчин нагрівають до 1000С, витримують протягом 15 хв, після чого охолоджують до 65-750С і завантажують при перемішуванні таурин. Одержаний розчин охолоджують, доводять водою для ін’єкцій до необхідного об’єму, перемішують, фільтрують і ампулюють. В процесі приготування розчину відбувається реакція утворення дисоційованих в воді калієвої і магнієвої солей DL-аспарагінової кислоти. Засіб має таке співвідношення компонентів, мас. %: таурин 11,000; 2 38178 реалію аспарагінат 0,997; магнію аспарагінат 0,873; сорбіт 5,000; вода для ін’єкцій решта. Якісний та кількісний склад засобу “Таурикам” повністю вирішує поставлене у винаході завдання по створенню високоефективного засобу для лікування серцево-судинних захворювань. Калію аспарагінат (калієва сіль аспарагінової кислоти) є постачальником калію, необхідного для життєдіяльності організму людини. Калій є основним внутрішньоклітинним іоном, вміст якого у сироватці крові людини складає біля 5,11 ммоль/л. Іони калію відіграють значну роль в регулюванні функцій організму і зміна його вмісту, а також взаємовідносини між внутрішньо- та позаклітинними його фракціями супроводжуються значними порушеннями функціонального стану організму. Так, збільшення концентрації калію в крові у 4 рази (що можливо тільки при внутрішньовенному введенні) призводить до зупинки серця. Зменшення концентрації калію в сироватці крові підвищує небезпеку розвитку аритмій при застосуванні великих доз наперстянки. Вміст калію в тканинах та його внутрішньоклітинний розподіл вирішально впливає на діяльність нервово-м’язової системи як робочий механізм процесів збудження та гальмування. Зменшення вмісту калію супроводжується накопиченням натрію, що призводить до зниження функціональної здатності клітин в організмі. Присутність калію в засобі у вигляді солі аспарагінової кислоти значно підвищує ефективність виконання основних функцій цього елементу: солі калію легко всмоктуються при внутрішньому прийомі, швидко виводяться нирками, добре розчинюються у водному середовищі, не мають місцевоподразнювальної дії. Калію аспарагінат підвищує концентрацію калію в тканинах в умовах калієвого дефіциту, виявляє антиаритмічну, протисудомну дію, антиоксидантний та мембраностабілізуючий ефект, підсилює жовчовиділення та діурез, підвищує активність мікросомальних ферментів печінки, зменшує прояви інтоксикації внаслідок прийому цілого ряду ліків (серцевих глікозидів, нейротропних та ін.). Кількісний вміст калію аспарагінату обумовлений вмістом вихідних компонентів, необхідним для успішного проведення реакції утворення солі аспарагінової кислоти. Окрім того, вміст калію аспарагінату є дозозалежним: при зменшенні його кількості неповністю проявляється необхідний рівень специфічної активності. При збільшенні його кількості можливі прояви побічних ефектів у вигляді гіперкалівмії, інтоксикації за рахунок накопичення в плазмі крові та ін. Магнію аспарагінат (магнієва сіль аспарагінової кислоти) є постачальником магнію, необхідного для нормального функціонування організму людини. Так, дефіцит магнію сприяє розвитку атеросклерозу, агрегації тромбоцитів, призводить до відкладення ліпідів у стінках артерій, фібринозного некрозу, хронічного запалення медії, адвентиції коронарних артерій та ін. Препарати магнію (хлорид, сульфат) знаходять широке застосування при лікуванні серцевосудинних захворювань. Дослідження взаємозв’язку метаболізму магнію і калію, а також ролі цих іонів у механізмі збудження та скорочення міокарда, довели доцільність застосування комбінацій іонів для лікування серцево-судинних захворювань у вигляді солей кислот, наприклад, аспарагінати калію і магнію (панангін, аспаркам). Кількісний вміст магнію аспарагінату обумовлений вмістом вихідних компонентів, необхідним для успішного проведення реакції утворення магнійової солі аспарагінової кислоти. Окрім того, вміст магнію Б дозозалежним і при зменшенні його кількості неповністю проявляється рівень специфічної активності, а при збільшенні його кількості можливі прояви побічних ефектів. Таурин (2-аміноетансульфонова кислота) - хімічно стабільна природна сполука, яка міститься майже в усіх біологічних системах і в живому організмі має властивість стабілізувати клітинні мембрани, підвищувати структурну стійкість клітин, стимулювати клітинний поділ, не проявляючи при цьому токсичної дії. Такі властивості таурину обумовлюють широкий спектр його фізіологічної активності, наприклад, вплив на серцево-судинну систему, на центральну нервову систему, на вуглеводний обмін, на функцію печінки, сітківки, на обмін холестерину, радіопротекторну дію, на реакції поведінки та ін. Наприклад, дослідженнями встановлено, що антиаритмічний ефект таурину пов’язаний з запобіганням втрати калію міокардом. Виявлена посилена іммобілізація кальцію мітохондріями в присутності таурину. Окрім того, таурин проявляє загальнозміцнюючу та тонізуючу дію. Важливим фактором є те, що таурину притаманна дуже низька токсичність. Але є і ряд недоліків, які властиві таурину: слабке проникнення крізь гематоенцефальний бар’єр (тільки 1 % таурину, який вводили внутрішньовенне, можна було виявити в тканинах мозку), а також складність забезпечення в органі-мішені локальної концентрації таурину, необхідної для забезпечення оптимального терапевтичного ефекту. Склад засобу (комбінація таурину з аспарагінатами калію і магнію) і застосування його у вигляді інфузійного розчину забезпечує досягнення максимального терапевтичного ефекту всіх активних компонентів, зокрема, таурин утилізується пошкодженою тканиною серця, а не елімінується з сечею. Це перешкоджає порушенню клітинного метаболізму та загибелі клітин міокарда. Кількісний вміст таурину в засобі обумовлений такими факторами: при кількості таурину менше значень не досягається необхідний рівень його специфічної активності. Застосування дози таурину більше даних значень не дає відчутного збільшення його специфічного ефекту, до того ж призводить до утруднень технологічного характеру: розчин дестабілізується за рахунок кристалізації таурину. Як і в прототипі, до складу даного засобу введено сорбіт, що виконує функцію стабілізатора ін’єкційного розчину. Проведені дослідження підтвердили, що в ряду стабілізаторів, який включав сорбіт (сорбітол), поліетіленгліколь та пропіленгліколь, найбільш придатним є сорбіт у кількості 1-5 %. Введення цього стабілізатора дозволило одержати інфузійний розчин з терміном зберігання до двох років. При кількісному вмісті сорбіту в даному складі менше значень не виконується його функція 3 38178 стабілізатора та сорозчинника. Використання сорбіту у кількості більше даних значень недоцільно, бо у межах значень повністю виконується його функція стабілізатора. Проведені доклінічні дослідження свідчать про переваги засобу перед засобами порівняння: розчини аспарагінаті в калію і магнію (прототип), роз чини таурину у різних концентраціях. Були використані такі моделі експериментів: хлоркальцієва патологія порушення серцевого ритму і серцевої функції, дигіталісна інтоксикація, ізадрин-пітуїтринова ішемія міокарда. В табл. 1, 2, 3 наводяться результати проведених дослідів. Таблиця 1 Вплив засобів порівняння на тривалість електрокардіографічних змін і життя щурів з хлоркальцієвою патологією Досліджувані речовини Доза, мл/кг Доза таурину мг/кг 5,0 0,35 5,0 5,0 5,0 0,35 0,7 Даний засіб Засіб- прототип Таурин Таурин Контроль Тривалість хлоркальцієвих змін (сек) патологічних близьких до N 160,0±45,9 30,5±7,8 (от 0 до 900) Від 153,3 0 до 720,3 20,0 120,0±31,2 30,0 210,0±42,0 0 50,5±7,3 Результати дослідів, наведені в табл. 1, свідчать, що в контрольних дослідах під впливом внутрішньовенного введення хлористого кальцію має місце 100 % загибель тварин, яка обумовлена порушеннями серцевої діяльності: зменшення зубця R, аритмія з подальшим зникненням зубців Р, G, S. Тривалість життя контрольних тварин з патологією становить 50,5 ± 6,3 сек. Під впливом засобу-прототипу тривалість життя піддослідних тварин у порівнянні з контролем збільшилась у 314 рази. Але змін електрокардіографічних показників, близькім до норми, не виявлено (0). Дослі Тривалість життя (сек) >1292,6±63,0 Від 153,3 до 720,3 140,0±37,0 240±52,0 50,5±7,3 дження впливу розчину таурину на аналогічні показники свідчить, що тривалість життя піддослідних тварин збільшилась у 3,5-4,7 рази в порівнянні з контролем. Тривалість електрокардіографічних змін, близьких до норми, відмічена лише у двох дослідах з шести і склала 20 - 30 сек. Під впливом засобу тривалість патологічних проявів в електрокардіографічних показниках зменшилась у 1,6 рази в порівнянні з контролем і в 3,5-7 разів - з засобами порівняння. Тривалість життя в порівнянні з контролем збільшилась у 25 разів, в порівнянні з засобом-прототипом - у 1,8-8 разів. Таблиця 2 Вплив засобів порівняння на розмір мінімальної смертельної дози дигоксину при внутрішньовенному введенні у дослідах на голубах Досліджувані речовини Дигоксин Дигоксин + даний засіб Дигоксин + засіб-прототип Дигоксин + таурин Мінімальна смертельна доза дигоксина, мг/кг 0,312±0,025 0,438±0,037 0,376±0,028 0,321±0,031 n 12 7 6 6 Зміни до контролю +40,7 +29,5 +2,9 Результати, наведені в табл. 2, свідчать про значні переваги засобу перед засобами порів няння при знятті проявів токсичних ефектів дигоксину. Таблиця 3 Вплив засобів порівняння на електрокардіографічні показники щурів з ішемією міокарда на ізадринпітуїтриновій моделі Показники ЕКГ Вольтаж R.mV зубця Інтактні тварини 0,63±0,044 Умови дослідів, засоби порівняння Патологія (коДаний Засіб- протонтроль) засіб тип 0,59±0,041 0,38±0,036 0,28±0,038 >0,05 >0,05