Спосіб одержання гідроброміду даріфенацину

Реферат: Спосіб одержання (3S)-1-[2-(2,3-дигідро-5-бензофураніл)етил]-,-дифеніл-3піролідинацетаміду гідроброміду, де 3-(8)-(1-карбамоїл-1,1-дифенілметил)піролідин або його сіль з органічною кислотою алкілують у присутності неорганічної основи з 5-(2-брометил)-2,3дигідробензофураном у гетерогенній системі розчинників води і органічного розчинника, що вибирають з від С6 до С9 аліфатичних, аліциклічних і ароматичних вуглеводнів, після розділення двох фаз неочищену основу даріфенацину відокремлюють і перетворюють на гідробромід шляхом додавання від С3 до С9 кетону або від С3 до С9 спирту і концентрованої бромводневої кислоти. UA 99640 C2 (12) UA 99640 C2 UA 99640 C2 5 Винахід належить до нового способу виробництва (3S)-1-[2-(2,3-дигідро-5бензофуранілу)етил]-,-дифеніл-3-піролідінацетаміду, відомого під незапатентованою назвою даріфенацин, що використовується для лікування гіперактивного сечового міхура і нетримання сечі. Ця речовина була вперше описана в Європейському патенті ЕР 388 054. Спосіб її одержання відповідно до цього документу показано на наступній схемі. Схема 1 де замісники R і X можуть бути 10 15 Особливо переважне втілення показано на Схемі 2, де речовину VII алкілували з використанням 5-(2-брометил)-2,3-дигідробензофурану (VIII) у присутності карбонату калію при кип'ятінні із зворотним хлолодильником у ацетонітрилі. Сирий даріфенацин (IX) очищували, використовуючи колонкову хроматографію і кристалізували із діізопропілового етеру. Схема 2 Схема 2: Синтез даріфенацину N-алкілуванням піролідіну VII з 5-(2-брометил)-2,3дигідробензофураном (VIII) 1 UA 99640 C2 5 10 15 20 25 30 Гідробромід даріфенацину одержували шляхом осадження очищеної основи даріфенацину, розчиненої в ацетоні шляхом додавання концентрованої водної НВr. Однак, повторне проведення цих процедур не дозволяло отримати продукт належної якості, прийнятний для промислового застосування. Було встановлено, що частина отриманого даріфенацину піддається подальшому алкілуванню на другій стадії, утворюючи двічі заміщену речовину X. В ході реакції також відбуваються небажані реакції 5-(2-брометил)-2,3-дигідробензофурану VIII, а саме, гідроліз, під час якого утворюється гідрокси-похідна (XI) та відщеплення з у творення похідної вінілу (XII). Всі ці реакції зменшують вихід цільової речовини і ускладнюють одержання високоякісних АФІ. Відтворенням вищезазначеної процедури одержували речовину з наступним вмістом складових відповідно до ВЕРХ [%]: VII 2,8 VIII 14,2 IX 57,2 X 7,8 XI 1,2 XII 8,0. Процедура очищення даріфенацину описана у міжнародній публікації WO 03080599А1. Даріфенацин в т-аміловому спирті нагрівають амберлітом (протягом 22 годин), потім тверді фракції відфільтровують, з фільтрату випаровують розчинник і залишок розчиняють у толуолі, сольват даріфенацину відділяють від толуолу шляхом охолодження. Цей сольват може бути безпосередньо використаний для одержання гідроброміду даріфенацину (сольват розчиняють у 2-бутанолі, додають концентровану НВr і потім відділяють сіль даріфенацину шляхом охолодження). Ще один спосіб очищення даріфенацину, описаний у цьому документі, полягає в перетворенні сольвату даріфенацин/толуол у гідрат даріфенацину (сольват розчиняють в ацетонітрилі і при поступовому відділенні гідрату даріфенацину додають воду (Схема 3)), який може бути використаний для одержання солей або може бути безпосередньо бути включений до фармацевтичних форм. Цей гідрат за бажанням можна перетворити у гідробромід, таким же чином, як і сольват. Схема 3 Схема 3: Способи очищення неочищеного даріфенацину і перетворення його у гідробромід. Під час здійснення процедури очищення було можливим відокремити частину речовини X твердому вигляді, після розчинення неочищеного даріфенацину в толуолі. Тим не менш, спроба 2 UA 99640 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 отримати бажаний толуоловий сольват даріфенацину з розчину толуолу не була успішною. Це означає, що цей спосіб не дозволяє отримати чисту речовину. У міжнародній публікації WO2007076159 (TEVA) описане одержання даріфенацину з дигідробензофуранетилхдлориду і карбамоїл(дифенілметил)піролідіну тартрату в водній фазі, з використанням K2СО3 як основи. Після охолодження реакційної суміші додавали н-бутанол, розділяли водну та органічну фази, додавали ацетангідрид і здійснювали реакцію з концентрованою бромводневою кислотою (48 %). Цей спосіб дає можливість отримати речовину з задовільним виходом, близько 77 %, проте, реакція у водній фазі відбувається у розсплаві, що є дуже в'язким, і це викликає певні технологічні складнощі, наприклад, важке перемішування суміші, налипання суміші на стінках реакційного посудини і т.д. Під час здійснення цієї процедури було встановлено, що ацетангідрид спричиняв часткове розкладання продукту і утворення нових домішок. Сирий продукт, отриманий за такою технологією, не може бути перетворений в гідробромід без подальшого очищення. N-бутанол, згаданий у процедурі частково змішується з водою, яка також має негативний вплив на процес виходу. Вміст складових згідно (ВЕРХ [%]), в неочищеному продукті під час здійснення процедури відповідно до WO2007076159 (TEVA): Реакція з дигідробензофуранетилхдлоридом: VII 1,9 VIII 6,1 IX 82,0 X 6,3 XI не знайдено XII не знайдено Реакція з дигідробензофуранетилбромідом: VII 2,8 VIII 0,5 IX 77,5 X 9,5 XI 2,0 XII 2,4 Вищезгаданий аналіз описаних процедур і спроби відтворити їх, показали, що сполука X є головною проблемою. Під час її використання ніколи не вдавалося отримати продукт, який би містив менше, ніж 5 % цієї домішки. Ця речовина схожа на бажаний продукт за своїми характеристиками, вона має аналогічну розчинність в більшості розчинників і, крім того, також змінюється на гідробромід або інші солі. Через це дуже важко відокремити цю речовину під час звичайної кристалізації основи або однієї з солей даріфенацину. Хоча толуол виявився придатним для виконання цієї функції в описаних вище процедурах (WO03080599A1), після відокремлення частини речовини X було неможливо отримати бажаний толуоловий сольват даріфенацину. Процедура виявилась, навряд чи придатною для без подальших змін, і не дозволяє отримати чистий цільовий продукт. Винахід належить до нового способу виробництва (3S)-1-[2-(2,3-дигідро-5бензофураніл)етил]-,-дифеніл-3-піролідиноацетаміду гідроброміду, відомого під незапатентованою назвою гідробромід даріфенацину формули І, , який полягає в алкілуванні 3-(S)-(1-карбамоїл-1,1-дифенілметил)піролідину або його солі з органічною кислотою, у присутності неорганічної основи, з 5-(2-брометил)-2,3дигідробензофураном у гетерогенній системі розчинників, води і С6-С9 аліфатичними, аліциклічними і ароматичними вуглеводнями, видаленні залишків води з органічної фази після розділення на дві фази і додавання до суміші С3-С9 кетону і концентрованої бромводневої кислоти. Ми з'ясували, що селективність реакції залежить від типу використовуваного розчинника. Алкілування по азоту піролідину є нуклеофільним заміщенням, яке в основному відбувається за SN2 механізмом для первинних алкілів. Зазвичай, ці реакції здійснюються в полярних апротонних розчинниках, таких, як ДМФ, ДМСО або ацетонітрил (див. ЕР 388 054). У протонних розчинниках відбувається сольватація азоту піролідину, що знижує його реакційну здатність. У неполярних розчинниках швидкість реакції або взагалі не спостерігається, або реакція проходить дуже повільно. Ці розчинники є не придатними, оскільки в активованому комплексі утворюються заряди, а отже, збільшується полярність розчинника, що значно прискорює реакцію. Ми несподівано з'ясували, що, коли реакція проводиться в неполярному розчиннику, то її швидкість є задовільною, але, що особливо вигідно, подальша реакція, в результаті якої виробляється речовина X, яка принципово ускладнює виділення гідроброміду даріфенацину у кристалічній формі і значно зменшує вихід АФІ, пригнічується. Цей спосіб дозволяє отримати продукт дуже високої якості, з низьким вмістом домішок і відносно високою продуктивністю, близько 85-90 %, без необхідності очищення неочищеного продукту перед його перетворенням на гідробромід. 3 UA 99640 C2 Реакція може бути описана за допомогою Схеми 4: Схема 4 5 10 15 20 25 30 35 40 Для виробництва даріфенацину, 3-(S)-(1-карбамоїл-1,1-дифенілметил)піролідину використовують у вигляді основи або у вигляді солі винної, щавлевої, малонової, янтарної або лимонної кислоти, або інших органічних кислот. Реакцію проводять в присутності неорганічної основи, вибраної з лужних карбонатів, гідроксидів або фосфатів. Алкілування здійснюють у гетерогенній системі розчинників у воді, і розчинник вибирають з від С6 до С9 аліфатичних, аліциклічних і ароматичних вуглеводнів, наприклад, толуолу, бензолу, гексану, циклогексану, гептану, о-ксилолу, м-ксилолу, п-ксилолу. Циклогексан є особливо придатним для цієї цілі. Обидві новітні проміжні сполуки реагують в еквімолярному співвідношенні таким чином, що реактивна основа речовини VII вивільняється з відповідної солі у водний розчин неорганічної основи. Основа VII потім переходить в органічну фазу, де проміжна сполука VIII розчиняється і реакція протікає в умовах апротонного середовища, де азот піролідину є не сольватованим, а отже його реакційна здатність не знижується. Весь процес відбувається в одній ємкості при температурі 80-110 °C. Час реакції приблизно 3,5 години. Після охолодження дві фази розділяють і відокремлюють продукт. Після проведення алкілування, відокремлення водної та органічної фаз і необов'язкового екстргування водної фази з органічним розчинником, основу, даріфенацин відокремлюють. Відокремлення можна здійснювати або шляхом випаровування розчинника або шляхом кристалізації продукту. Поєднання обох цих процесів також можливе, тобто кристалізація після часткового випаровування розчинника. Процедура залежить від вибраного розчинника, наприклад у разі толуолу, розчинник потім відганяють, а у випадках циклогексану неочищену основу кристалізують після охолодження органічної фази. Алкілування та відокремлення даріфенацинової основи супроводжується перетворенням продукту - даріфенацину на гідробромід. Кристалічний гідробромід даріфеноцину ((3S)-1-[2-(2,3дигідро-5-бензофураніл)етил]-,-дифеніл-3-піролідинацетаміду гідрбромід) відокремлюють від розчину після додавання концентрованої бромводневої кислоти (48 %) до розчину основи і кетону, вибраного з диметилкетону, метилетилкетону, диетилкетону, дипропілкетону, діізопропілкетону, дибутилкетону, ди-трет-бутилкетону або іншого С3-С9 кетону. Замість кетонів, можна використовувати, з подібним результатом, спирти, наприклад, трет-бутанол, аміловий спирт і т.д. Для перетворення на гідробромід і подальшої кристалізації етилметилкетон (2-бутанон) є найбільш придатним серед цих типів розчинників. За допомогою процедури, описаної в цьому винаході, можна отримати продукт високої чистоти з виходом близько 85 %. У всіх втіленнях винаходу продукт містив менше 3 % речовини X, в більшості випадків менше 2 %. Типовий склад продукту, отриманого відповідно до цього винаходу, можна охарактеризувати наступним вмістом компонентів відповідно до ВЕРХ [%]: VII 0,5-0,7 VIII 0,9-1,2 IX 89,0-90,0 X 1,4-2,0 XI 0,4-0,5 XII 1,1-1,5 Така основа даріфенацину може потім без подальшої очистки бути шляхом кристалізації перетворена на бажану сіль або речовину, необхідної для АФІ чистоти. Наведені нижче наступні приклади демонструють винахід. 45 4 UA 99640 C2 Приклад 1 5 10 15 20 25 30 Заявлену проміжну сполуку VII (4,3 г, 0,01 моль) перемішують з водним розчином фосфату калію (9,43 г, 0,041 моль в 20 мл води) при кімнатній температурі. Толуоловий розчин (20 мл) проміжної сполуки VIII (2,41 г, 0,011 моль) додають до суміші і нагрівають на масляній бані до Т=90 °C і при перемішуванні протягом 3,5 годин. Після охолодження толуоловий шар відокремлюють і водний шар екстрагують толуоломі. Об'єднані екстракти толуолу збовтують з водою і відганяють розчинник при зниженому тиску. Осад, що залишився після випаровування розчиняють в етилметилкетоні і додають еквімолярну кількість 48 % бромводневої кислоти. Відокремлений гідробромід даріфенацину відфільтровують і висушують. Вихід: 85 % від теоретичного. Приклад 2 Заявлену проміжну сполуку VII (4,3 г, 0,01 моль) перемішують з водним розчином карбонату калію (6,1 г, 0,044 моль в 20 мл води) при кімнатній температурі. Толуоловий розчин (20 мл) проміжної сполуки VIII (2,41 г, 0,011 моль) додають до суміші і нагрівають на масляній бані до Т=90 °C при перемішуванні протягом 3,5. Після охолодження шар толуолу відокремлюють і водний шар екстрагують за допомогою толуолу. Об'єднані екстракти толуолу збовтують з водою і відганяють розчинник при зниженому тиску. Одержаний після випаровування осад розчиняють в етилметилкетоні і додають еквімолярну кількість 48 % бромводневої кислоти. Відокремлений гідробромід даріфенацину відфільтровують і висушують. Вихід: 86 % від теоретичного. Приклад 3 Заявлену проміжну сполуку VII (4,3 г, 0,01 моль) перемішують з водним розчином фосфату калію (9,43 г, 0,041 моль в 20 мл води) при кімнатній температурі. До суміші додають розчин проміжної сполуки VIII (2,41 г, 0,011 моль) у циклогексані (20 мл) і нагрівають на масляній бані до Т=90 °C і при перемішуванні протягом 3,5 годин. Шари розділяють поки вони ще гарячі. Розчин циклогексану охолоджують до кімнатної температури при інтенсивному перемішуванні. Таким чином відділяють даріфенацину основу. Продукт відфільтровують і висушують. Основу розчиняють в етилметилкетоні і додають еквімолярну кількість 48 % бромводневої кислоти. Відокремлений гідробромід даріфенацину відфільтровують і висушують. Вихід: 85 % від теоретичного. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 35 40 1. Спосіб одержання (3S)-1-[2-(2,3-дигідро-5-бензофураніл)етил]-,-дифеніл-3піролідинацетаміду гідроброміду, який відрізняється тим, що 3-(S)-(1-карбамоїл-1,1дифенілметил)піролідин або його солі з органічними кислотами алкілують у присутності неорганічної основи з 5-(2-брометил)-2,3-дигідробензофураном у гетерогенній системі розчинників - води і органічного розчинника, що вибирають з С6-С9 аліфатичних, аліциклічних і ароматичних вуглеводнів, після розділення двох фаз неочищену основу даріфенацину відокремлюють, а потім перетворюють на гідробромід шляхом додавання С3-С9 кетону або С3С9 спирту та концентрованої бромводневої кислоти. 5 UA 99640 C2 5 10 15 2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що 3-(S)-(1-карбамоїл-1,1-дифенілметил)піролідин використовують у формі основи. 3. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що 3-(S)-(1-карбамоїл-1,1-дифенілметил)піролідин використовують у формі солі, що вибирають з солей винної, щавлевої, малонової, янтарної або лимонної кислоти. 4. Спосіб за п. 1 або 3, який відрізняється тим, що 3-(S)-(1-карбамоїл-1,1дифенілметил)піролідин використовують у формі солі винної кислоти. 5. Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, який відрізняється тим, що неорганічну основу вибирають з лужних карбонатів, гідроксидів або фосфатів. 6. Спосіб за п. 5, який відрізняється тим, що основою є фосфат калію або його гідрат. 7. Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, який відрізняється тим, що гетерогенною системою розчинників є вода і органічний розчинник, вибраний з толуолу, бензолу, гексану, циклогексану, гептану, о-ксилолу, м-ксилолу або п-ксилолу. 8. Спосіб за п. 7, який відрізняється тим, що органічним розчинником є циклогексан. 9. Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, який відрізняється тим, що розчинник для перетворення основи (3S)-1-[2-(2,3-дигідро-5-бензофураніл)етил]-,-дифеніл-3піролідинацетаміду на її гідробромід вибирають з диметилкетону, метилетилкетону, діетилкетону, дипропілкетону, діізопропілкетону, дибутилкетону, ди-трет-бутилкетону. 10. Спосіб за п. 9, який відрізняється тим, що розчинником є етилметилкетон. 20 Комп’ютерна верстка М. Ломалова Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 6