Поліморфні форми гідроброміду метил-(+)-(s)-альфа-(2-хлорфеніл)-6,7-дигідротієно[3,2-c]піридин-5(4н)-ацетату, гідроброміду клопідогрелю

1. Поліморфна форма В гідроброміду метил(+)-(S)-a-(2-хлорфеніл)-6,7-дигідротієно[3,2С]піридин-5(4Н)ацетату. 2. Поліморфна форма В гідроброміду метил-(+)(S)-a-(2-хлорфеніл)-6,7-дигідротієно[3,2-С]піридин5(4Н)ацетату за п. 1, що характеризується порошковою рентгенограмою з піком приблизно 20,9 градуса два-тета . 3. Поліморфна форма В гідроброміду метил-(+)(S)-a-(2-хлорфеніл)-6,7-дигідротієно[3,2-С]піридин5(4Н)ацетату за п. 1, що характеризується порошковою рентгенограмою з піками приблизно 10,4, 14,2, 19,5 і 20,9 градусів два-тета. 4. Поліморфна форма В гідроброміду метил-(+)(S)-a-(2-хлорфеніл)-6,7-дигідротієно[3,2-С]піридин5(4Н)ацетату за п. 1, що характеризується FTIRспектром з піками приблизно 537, 800, 1758, 3488 і 3949 см -1. 5. Поліморфна форма В гідроброміду метил-(+)(S)-a-(2-хлорфеніл)-6,7-дигідротієно[3,2-С]піридин5(4Н)ацетату за п. 1, що характеризується температурою плавлення приблизно 140-143 °С. 6. Поліморфна форма В гідроброміду метил-(+)(S)-a-(2-хлорфеніл)-6,7-дигідротієно[3,2-С]піридин5(4Н)ацетату за п. 1, що характеризується порошковою рентгенограмою, в основному як зображено на фігурі 1В. 7. Поліморфна форма В гідроброміду метил-(+)(S)-a-(2-хлорфеніл)-6,7-дигідротієно[3,2-С]піридин5(4Н)ацетату за п. 1, що характеризується FTIRспектром, по суті як зображено на фігурі 3. 2 (19) 1 3 83919 4 (S)-a-(2-хлорфеніл)-6,7-дигідротієно[3,2-С]піридин5(4Н)ацетату за п. 15, що характеризується FTIRспектром, по суті як зображено на фігурі 5. 19. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за будь-яким з пп. 1-18 разом з фармацевтично прийнятним носієм, ад'ювантом, розріджувачем або наповнювачем. 20. Спосіб інгібування агрегації тромбоцитів, що передбачає введення потребуючому цього пацієнту ефективної кількості сполуки за будь-яким з пп. 1-18. 21. Спосіб скорочення атеросклеротичних явищ, що передбачає введення потребуючому цього пацієнту ефективної кількості сполуки за будьяким з пп. 1-18. Винахід стосується поліморфних форм В, C і D гідроброміду метил-(+)-(S)-a-(2-хлорфеніл)-6,7дигідротієно[3,2-С]-піридин-5(4Н)ацетату, фармацевтичних композицій, що їх містять, і способу їх застосування для інгібування агрегації тромбоцитів. У патенті US No.4847265, опублікованому 11 липня 1989 року, запропонований енантіомер метил-альфа-5-(4,5,6,7-тетрагідро-(3,2С)тієнопіридил)(2-хлорфеніл)ацетату або його фармацевтично прийнятна сіль. Зокрема, описані гідрохлорид, гідросульфат, гідробромід і сіль з тауро холевою кислотою. У патенті US No.6429210, опублікованому 6 серпня 2002 року, запропонована поліморфна форма II гідросульфату метил-(+)-(S)-a-(2хлорфеніл)-6,7-дигідротієно[3,2-С]піридин-5(4Н)ацетату, відомого як гідросульфат клопідогрелю. У патенті WO 03/066637, опублікованому 14 серпня 2003 року, запропоновані кристалічні форми І і II гідрохлориду метил-(S)-(+)-(2-хлорфеніл)2-(6,7-дигідро-4Н-тієно[3,2-С]піридин-5-іл)ацетату. У патенті US 2003/0114479, опублікованому 19 червня 2003 року, запропоновані кристалічні форми III, IV і V і аморфна форма гідросульфату клопідогрелю. У патенті US 2003/0225129, опублікованому 4 грудня 2003 року, запропоновані кристалічні форми III, IV, V і VI і аморфна форма гідросульфату клопідогрелю. На фізичні властивості фармацевтичної сполуки в твердому стані можуть впливати умови, в яких сполуку отримують в твердій формі. Фізичні властивості твердого стану включають, наприклад, леткість подрібненої твердої речовини, яка впливає на легкість обробки при її переробці в фармацевтичний продукт. Іншою важливою властивістю твердого стану фармацевтичної сполуки є швидкість розчинення у водній рідині. Швидкість розчинення активного інгредієнта в шлунковій рідині пацієнта може мати терапевтичні наслідки, оскільки вона визначає верхню межу швидкості, з якої перорально введений активний інгредієнт може надходити в кров. Форма твердого стану сполуки може також впливати на її розчинність, біосумісність, поведінку при пресуванні, стабільність або електростатичні властивості. На вказані фізичні властивості фармацевтичної сполуки можуть впливати конформація і орієнтація молекул в елементарному осередку, який визначає конкретну поліморфну форму сполуки. Поліморфна форма може обумовлювати термічну поведінку, відмінну від аморфної речовини або іншої поліморфної форми. Термічну поведінку ви мірюють в лабораторії такими методами, як визначення температури плавлення в капілярі, термогравіметричний аналіз і диференціальна скануюча калориметрія, і (вона) може бути використана для відрізнення однієї поліморфної форми від іншої. Конкретна поліморфна форма може також зумовлювати різні властивості, які можуть бути визначені (методом) порошкової дифракції рентгенівських променів, 13С-ЯМР спектрометрією в твердому стані і ІЧ-спектрометрією. Відкриття нових кристалічних поліморфних або аморфних форм фармацевтичної сполуки дає можливість поліпшити фізичні або робочі характеристики фармацевтичного продукту в тому (значенні), що розширює набір речовин, з яких при складанні форм є можливість отримати, наприклад, фармацевтичну дозовану форму лікарського засобу з цільовим профілем доставки або іншими бажаними характеристиками. Винахід стосується поліморфних форм В, C і D гідроброміду метил-(+)-(S)-a-(2-хлорфеніл)-6,7дигідротієно[3,2-С]піридин-5(4Н)-ацетату формули І: Як більш детально описано далі, поліморфні форми B, C i D даного винаходу відрізняються від бромистоводневих солей, запропонованих у вищезазначеному патенті US No.4847265. Поліморфна форма В характеризується порошковою рентгенограмою з піком близько 20,9 градусів два-тета. і конкретніше, піками близько 10,4, 14,2, 19,5 і 20,9 градусів два-тета. Форма В характеризується також FTIR-спектром (ІЧ-спектром з фур'є-перетворенням) з піками близько 537, 800, 1758, 3488 і 3949см -1. Форма В, температура плавлення якої дорівнює приблизно 140-143°C, дає порошкову рентгенограму по суті як зображено на фігурі 1B, і FTIR-спектр по суті як зображено на фігурі 3. Поліморфна форма C характеризується порошковою рентгенограмою з піком близько 22,0 градуса два-тета і більш конкретно піками близько 20,6, 22,0, 28,1 і 31,7 градуси два-тета. Форма C характеризується також FTIR-спектром з піками близько 534, 789, 1753, 3639, 3657 і 3999см-1. Форма C, точка плавлення якої дорівнює приблизно 138-148°С, дає порошкову рентгенограму по суті 5 83919 як зображено на фігурі 1С, і FTIR-спектр в основному як зображено на фігурі 4. Поліморфна форма D характеризується FTIRспектром з піками близько 456, 723, 756, 1647 і 1748см -1. Форма D дає порошкову рентгенограму по суті як зображено на фігурі 1D, і FTIR-спектр по суті як зображено на фігурі 5. Даний винахід також стосується фармацевтичної композиції, що містить: поліморфні форми В, C або D гідроброміду метил-(+)-(S)-a-(2хлорфеніл)-6,7-дигідротієно[3,2-С]піридин5(4Н)ацетату разом з фармацевтично прийнятним носієм, ад'ювантом, розріджувачем або наповнювачем. Даний винахід також стосується способу інгібування агрегації тромбоцитів, який передбачає введення потребуючому цього пацієнту ефективної кількості поліморфної форми В, C або D гідроброміду метил-(+)-(S)-a-(2-хлорфеніл)-6,7дигідротієно[3,2-С]піридин-5(4Н)ацетату. Даний винахід також стосується використання поліморфної форми В, C або D гідроброміду метил-(+)-(S)-a-(2-хлорфеніл)-6,7-дигідротієно[3,2С]піридин-5(4Н)ацетату для виготовлення лікарського препарату для інгібування агрегації тромбоцитів. Даний винахід також стосується способу зменшення атеросклеротичних випадків, який передбачає введення потребуючому цього пацієнту ефективної кількості поліморфної форми В, C або D гідроброміду метил-(+)-(S)-a-(2-хлорфеніл)-6,7дигідротієно[3,2-С]піридин-5(4Н)ацетату. Даний винахід також стосується застосування поліморфної форми В, C або D гідроброміду метил-(+)-(S)-a-(2-хлорфеніл)-6,7-дигідротієно[3,2С]піридин-5(4Н)ацетату для виготовлення лікарського препарату для скорочення атеросклеротичних випадків. Фігура 1A являє собою порошкову рентгенограму форми А гідрату гідроброміду метил-(+)-(S)a-(2-хлорфеніл)-6,7-дигідротієно[3,2-С]піридин5(4Н)ацетату. Фігура 1B являє собою порошкову рентгенограму форми В гідроброміду метил-(+)-(S)-a-(2хлорфеніл)-6,7-дигідротієно[3,2-С]піридин5(4Н)ацетату. Фігура 1С являє собою порошкову рентгенограму форми C гідроброміду метил-(+)-(S)-a-(2хлорфеніл)-6,7-дигідротієно[3,2-С]піридин5(4Н)ацетату. Фігура 1D являє собою порошкову рентгенограму форми D гідроброміду метил-(+)-(S)-a-(2хлорфеніл)-6,7-дигідротієно[3,2-С]піридин5(4Н)ацетату. Фігура 2 являє собою FTIR-спектр форми А гідрату гідроброміду метил-(+)-(S)-a-(2-хлорфеніл)6,7-дигідротієно[3,2-С]піридин-5-(4Н)ацетату. Фігура 3 являє собою FTIR-спектр форми В гідроброміду метил-(+)-(S)-a-(2-хлорфеніл)-6,7дигідротієно[3,2-С]піридин-5-(4Н)ацетату. Фігура 4 являє собою FTIR-спектр форми C гідроброміду метил-(+)-(S)-a-(2-хлорфеніл)-6,7дигідротієно[3,2-С]піридин-5-(4Н)ацетату. Фігура 5 являє собою FTIR-спектр форми D гі 6 дроброміду метил-(+)-(S)-a-(2-хлорфеніл)-6,7дигідротієно[3,2-С]піридин-5-(4Н)ацетату. Форма В гідроброміду метил-(+)-(S)-a-(2хлорфеніл)-6,7-дигідротієно[3,2-С]піридин-5(4Н)ацетату може бути отримана доданням форми А до ацетонітрилу з подальшим додаванням до розчину ізопропілацетату до утворення осаду форми D. Розчинники декантують і упарюють, отримуючи форму В. Форма C гідроброміду метил-(+)-(S)-a-(2хлорфеніл)-6,7-дигідротієно[3,2-С]піридин-5(4Н)ацетату може бути отримана розчиненням форми А в суміші ацетонітрилу і ізопропілацетату, введенням в розчин затравки форми В і потім упарюванням розчинників з отриманням форми C. Форму А гідроброміду метил-(+)-(S)-a-(2хлорфеніл)-6,7-дигідротієно[3,2-С]піридин-5(4Н)ацетату отримують взаємодією метил-(+)-(S)a-(2-хлорфеніл)-6,7-дигідротієно[3,2-С]піридин-5(4Н)ацетату з бромистоводневою кислотою як описано в прикладі 1. Метил-(+)-(S)-a-(2-хлорфеніл)-6,7дихлортієно[3,2-С]піридин-5-(4Н)ацетат може бути отриманий, наприклад, за способом, описаним в патенті US No.4847265, який приведений тут як посилання, або способами, описаними тут в прикладах. Наступні приклади додатково ілюструють винахід, однак не обмежуючи його. Всі температури плавлення дані в градусах шкали Цельсію (°С) і отримані вміщенням зразка в скляний капіляр. Аналіз методом порошкової дифракції рентгенівських променів (XRPD) здійснювали за допомогою дифрактометра для порошкової дифракції рентгенівських променів Shimadzu XRD-6000 (з напруженням в трубці 40кВ, амперажем в амперах 40мА, щілинами дивергенції і розсіювання приладу, встановленим на 1°, щілиною приймача приладу, встановленою на 0,15мм, і безперервним тета-два-тета скануванням при 3°/хв. від 2,5 до 40° 2 тета), використовуючи випромінювання CuKa. Інфрачервоний спектр знімали на інфрачервоному спектрофотометрі з фур'є-перетворенням (FT-IR) Magna-IR 860, забезпеченому джерелом ІЧвипромінювання в середній/далекій області ІЧспектра Ever-Glo, і зразки отримували змішенням зразка з KBr. Отримання 1 Метил-(+)-(S)-a-(2-хлорфеніл)-6,7дигідротієно[3,2-С]піридин-5-(4Н)ацетат Розчин гідросульфату клопідогрелю (який може бути приготований згідно зі способами, описаними в патенті US No.6429210, зміст якого приведений тут як посилання) обробляли водним розчином карбонату натрію. Вказану в заголовку сполуку екстрагували простим діетиловим ефіром, розчин сушили над MgSO4 і розчинник видаляли при зниженому тиску, отримуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді жовтого гелю. Приклад 1 Форма А гідрату гідроброміду метил-(+)-(S)-a(2-хлорфеніл)-6,7-дигідротієно[3,2-С]піридин-5(4Н)ацетату Розчин метил-(+)-(S)-a-(2-хлорфеніл)-6,7 7 83919 дигідротієно[3,2-С]піридин-5-(4Н)ацетату з отримання 1 (1,8067г в 25мл етанолу) (2,767мл) додавали до бромистоводневої кислоти (2,0моль/л, 0,310мл). Додавали гептан (1,00мл) і розчин фільтрували через 0,2мкм нейлоновий фільтр в чисту посудину і залишали в атмосфері азоту. Тверду речовину, що утворилася, суспендували в суміші 1,4-діоксан-етанол (9:1) (1,0мл) при кімнатній температурі і зразок струшували при температурі 2535°С. Потім зразок охолоджували, фільтр ували і сушили до отримання 0,0187г вказаної в заголовку сполуки, т.пл. 116°С. У патенті US No.4847265 описані дві бромистоводневі солі, одна плавиться при 111°С і інша при 140°C. Сполуки даного прикладу аналізували (методами) FTIR і XRPD і виявили, що вони відповідають більше низькоплавкій бромистоводневій солі, описаній в патенті US No.4947265. Приклад 2 Форма В гідроброміду метил-(+)-(S)-a-(2хлорфеніл)-6,7-дигідротієно[3,2-С]піридин-5(4Н)ацетату Форму А гідрату гідроброміду метил-(+)-(S)-a(2-хлорфеніл)-6,7-дигідротієно[3,2-С]піридин-5(4Н)ацетату з прикладу 1 (0,0323г) додавали до ацетоні грилу (0,200мл) і суміш обробляли ультразвуком до повного розчинення. Розчин фільтрували через 0,2мкм нейлоновий фільтр в чисту посудину і додавали ізопропілацетат (2.600мл) до утворення осаду. Розчин декантували, потім фільтрували через 0,2мкм найлоновий фільтр в чисту посудину і залишали відкритим для упарювання досуха, отримуючи вказану в заголовку сполуку, т.пл. 140-143°C, яку аналізували FTIR і XRPD. Приклад 3 Форма C гідроброміду метил-(+)-(S)-a-(2хлорфеніл)-6,7-дигідротієно[3,2-С]піридин-5(4Н)ацетату. Форму А гідрату гідроброміду метил-(+)-(S)-a(2-хлорфеніл)-6,7-дигідротієно[3,2-С]піридин-5(4Н)ацетату з прикладу 1 (0,1019г) розчиняли в ацетонітрилі (0,500мл) і додавали ізопропілацетат (1,0мл). До темнуватого розчину додавали додатково (кількість) ацетонітрилу (0,10мл). Розчин фільтрували через 0,2мкм нейлоновий фільтр в чисту посудину і вносили як затравку невелику кількість форми В з прикладу 2. Посудину закривали парафільмом (плівкою), який був перфорований отворами, і розчин залишали упарюватися досуха, отримуючи вказану в заголовку сполуку, т.пл. 138-148°С, яку аналізували (методами) FTIR і XRPD. Приклад 4 Форма D гідроброміду метил-(+)-(S)-a-(2хлорфеніл)-6,7-дигідротієно[3,2-С]піридин-5(4Н)ацетату Осад, отриманий в прикладі 2, сушили, отримуючи вказану в заголовку сполук у у вигляді аморфної твердої речовини, яку аналізували (методами) FTIR і XRPD. Як описано в патентах US No.4847265 і US No.5576328 (повний зміст яких включений тут як посилання), було виявлено, що метил-(+)-(S)-a-(2хлорфеніл)-6,7-дигідротієно[3,2-С]піридин-5(4Н)ацетат і його фармацевтично прийнятні солі 8 виявляють цінні фармакологічні властивості. Зокрема, було виявлено, що вони інгібують агрегацію тромбоцитів і, таким чином, можуть бути використані для скорочення атеросклеротичних випадків, таких як інфаркт міокарду, інсульт і смерть від судинних захворювань. Сполуки винаходу звичайно вводять пацієнтам, якими є, не обмежуючись ними, ссавці, такі як, наприклад, людина. Для фахівців в даній галузі повинно бути очевидно, що сполуки згідно з винаходом можуть вводитися спільно з іншими терапевтичними або профілактичними засобами і/або лікарськими препаратами, які не є несумісними з ними медично. Сполуки винаходу можуть бути отримані для фармацевтичного застосування звичайними фармацевтичними способами, які добре відомі в рівні техніки, тобто по технології виготовлення фармацевтичної композиції, яка складається із сполук винаходу разом з одним або більше фармацевтично прийнятними носіями, ад'ювантами, розріджувачами або наповнювачами, для перорального введення в твердій або рідкій формі, парентерального введення, місцевого введення, ректального введення або (в формі) аерозолю для інгаляції і тому подібного. Тверді композиції для перорального введення являють собою пресовані таблетки, пілюлі, порошки і гранули. У вказаних твердих композиціях активна речовина змішана з щонайменше одним розріджувачем, таким як крохмаль, карбонат кальцію, сахароза або лактоза. Вказані композиції можуть також містити додаткові речовини, відмінні від інертних розріджувачів, наприклад, змащувальні агенти, такі як стеарат магнію, тальк і подібні. Рідкі композиції для перорального введення являють собою фармацевтично прийнятні емульсії, розчини, суспензії, сиропи і еліксири, що містять інертні розріджувачі, які звичайно застосовуються в техніці, такі як вода і медичне парафінове масло. Поряд з інертними розріджувачами вказані композиції можуть також містити ад'юванти, такі як зволожувач і суспендуючі агенти, і підсолоджувачі, смакові речовини, віддушки і консерванти. Згідно з винаходом сполуки для перорального введення також можуть являти собою капсули з речовини, що всмоктується, такої як желатин, що містять активну сполуку з домішкою або без розріджувачів або наповнювачів. Готові препаративні форми згідно з винаходом для парентерального введення являють собою стерильні водні, водно-органічні і органічні розчини, суспензії і емульсії. Прикладами органічних розчинників або суспендуючих середовищ є пропіленгліколь. поліетиленгліколь, рослинні олії, такі як оливкова олія, і органічні складні ефіри для ін'єкцій, таке як етилолеат. Вказані композиції можуть також містити ад'юванти, такі як стабілізатори, консерванти, змочувальні, емульгуючі і диспергуючі агенти. Готові препаративні форми згідно з винаходом для місцевого введення або аерозолі для введення шляхом інгаляцій включають розчинені або суспендовані сполуки винаходу в фармацевтично прийнятному носії, такому як вода, водний спирт, 9 83919 гліколь, масляний розчин або емульсія типу водав-маслі і подібне. Готові препаративні форми для ректального введення являють собою супозиторії, отримані шляхом використання відповідних носіїв, наприклад, масла какао, гідрогенізованих масел, гліцеридів або насичених жирних кислот і подібного. При бажанні сполуки винаходу можуть бути введені в системи з повільним вивільненням або з направленою доставкою, такі як полімерні матриці, ліпосоми і мікросфери. Процент активного компонента у вказаних композиціях може варіюватися таким чином, щоб 10 отримати бажане дозування. Дозування введення конкретному пацієнту варіюється в залежності від клінічної оцінки, що використовує як критерії: спосіб введення, тривалість лікування, масу і фізичний стан пацієнта, ефективність активної сполуки і реакцію на неї пацієнта. Ефективна дозована кількість активного компонента може, таким чином, бути легко визначена практикуючим лікарем після розгляду всіх критеріїв з урахуванням найкращої оцінки з боку пацієнта. Звичайно сполуки даного винаходу вводять при дозуванні в інтервалі від приблизно 0,01 до приблизно 100мг/кг маси тіла. 11 83919 12 13 83919 14 15 Комп’ютерна в ерстка А. Крулевський 83919 Підписне 16 Тираж 28 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601