Застосування хітозанів для нетерапевтичного способу прискорення швидкості росту нігтів

Реферат: Винахід стосується застосування хітозану, водорозчинної похідної амінополісахаридного хітозану, що обирається з гідроксіалкільного хітозану і карбоксіалкільного хітозану, і/або його фізіологічно прийнятної солі для нетерапевтичного способу прискорення швидкості росту нігтів. UA 100011 C2 (12) UA 100011 C2 UA 100011 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Цей винахід стосується застосування хітозану, похідної хітозану і/або його фізіологічно прийнятної солі для прискорення росту нігтів та їх застосування для лікування порушення росту нігтів. Винахід також стосується застосування хітозанів для значного скорочення специфічного лікування хвороб нігтів, дистрофії нігтів або інших станів нігтів. Нігті є відростками шкіри з рогової, твердої тканини, матеріалу, утвореного з мертвих корнеоцитів та складеного з кератину - білка, багатого на сульфатовані амінокислоти та S-S зв'язки. Нігті ростуть у внутрішньо-кишеньковій інвагінації епідермісу прямо під кутикулою на дорсальній поверхні дистальних кінців пальців рук і ніг. Формування нігтьового матеріалу для нігтьової пластинки здійснюється здебільшого шляхом виштовхування з нігтьового матриксу спеціальної тканини, яка займає нижню частину нігтьової кишені від її проксимального кінця до нігтьової луночки. Найбільш проксимальний компонент матриксу забезпечує корнеоцити дорсальної поверхні нігтя. Звичайно вони забезпечують блискучу поверхню. Коли матрикс змінений хворобою або поверхня нігтя зазнала травми, цей блиск втрачається. Ділянка нігтьового матриксу знаходиться біля нігтьового ложа, яким нігтьова пластинка міцно приєднана до гіпоніхію. Останній є дорсальною ділянкою епідермісу, що лежить між нігтьовим ложем та подушкою пальця. Швидкість росту нігтьової пластинки, наприклад збільшення у довжині за межами її вільного краю, залежить від ступеня регенерації клітин нігтя у нігтьовому матриксі. Утворений там клітинний матеріал видозмінюється на подібні до пластинки рогові структури, які пасивно штовхаються у дистальному напрямку. Ніготь росте постійно впродовж усього життя організму, причому швидкість росту зменшується у похилому віці та при певних станах, таких як порушений периферійний кровообіг, інфекція нігтів, псоріаз та інші хвороби. Зміни нігтів пальців рук людей похилого віку здебільшого пов'язані зі зниженим відновленням тканин та запальними або дегенеративними змінами дистального міжфалангового суглоба. Ці фактори впливу пов'язані зі зниженою швидкістю поздовжнього росту нігтів, потоншанням нігтьової пластинки та передспотворенням поздовжніх гребінців. Зміни товщини та міцності нігтів на пальцях ніг трапляються у осіб похилого віку і здебільшого властиві змінам у периферійному кровообігу. Здорові нігті повинні бути гладкими, вигнутими, не мати жодних плям і не повинні мати будьякі виїмки або гребінці. Нігті у поганому стані можуть завдавати великої шкоди особистому іміджу, якщо на них не звертати уваги, то вони можуть спричиняти хронічні інфекції, з якими пов'язані довготривале збентеження та біль. Важливим є те, що вони можуть вважатись соціальною проблемою і/або професійною хворобою. Оскільки особливо нігті пальців рук, але також і пальців ніг, перебувають у постійному контакті з довкіллям, вони зазнають великої кількості незначних, а іноді значних травм. Середнє щомісячне збільшення довжини нігтів пальців рук становить 1-3 мм, і, окрім віку, кровообігу та конкретних захворювань, на цю величину можуть впливати харчування та фізіологічні стреси. Повідомляють, що нігті на основній руці ростуть швидше. Нігті на пальцях ніг ростуть значно повільніше, ніж нігті на пальцях рук, так що коли для нігтя на великому пальці руки потрібно 6 місяців для повного відростання, великому нігтю на пальці ноги або нігтям інших пальців ніг потрібно принаймні 12 місяців для їх повного відростання. Ріст нігтів відіграє конкретну роль при лікуванні оніхомікозу та інших хвороб нігтів, оскільки повне відростання здорового нігтя є частиною основної мети кожної схеми лікування: так, фактори, які можуть прискорювати швидкість росту нігтів, можуть мати вирішальну роль при скороченні лікування хвороб нігтів. Похідні хітозану, такі як гідроксіалкільні хітозани і/або карбоксіалкільні хітозани, відомі у цій галузі як водорозчинний плівкоутворювальний агент. Їх застосування, наприклад, розкрите у ЕРІ303249, де описана композиція лаку для нігтів, яка містить принаймні один мікостатичний засіб, та у WO2004/112814, де описана композиція для реструктуризації нігтя на основі екстракту однієї лікарської рослини виду Equisetum у поєднанні з гідроксипропілхітозаном, який застосовують як плівкоутворювальний агент. Застосування хітозанів як плівкоутворювальних агентів також розкрите у WO2006111426 та WO2007042682; застосування хітозанів також описане у Wenk, Myfungar Nagellak, Haut, Viavital Verlag, Essen, DE, Vol. 15, n. 7, 2004, стор. 307308; RU2108114; EP10679383; Monti et al., Drug Development and Industrial Pharmacy, 2005, United States, vol. 31, n. 1, 2005, стор. 11-17; WO03051376. Тепер було виявлено, що ріст нігтів може бути прискорений нанесенням продуктів, що містять хітозан або хітозанові похідні, окремо або у поєднанні з одним або більше активним компонентом, на нігтьові пластинки. Об'єкт цього винаходу представлений застосуванням хітозану, похідних хітозану і/або його фізіологічно прийнятної солі для прискорення росту нігтів. 1 UA 100011 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Кращі похідні хітозану є водорозчинними і їх вибирають з хітозанових амінополісахаридів, що мають молекулярну вагу вище ніж 50000 Да, краще від 100000 до 500000 Да; із них особливу перевагу надають гідроксіалкільним хітозанам, таким як гідроксипропільний хітозан, та карбоксіалкільним хітозанам. Більш конкретно, винахід представлений застосуванням хітозану, похідної хітозану або його фізіологічно прийнятної солі для прискорення росту нігтів під час лікування не лише хвороб нігтів, таких як оніхомікоз, псоріаз нігтів, червоний плоский лишай або атопічний дерматит, але також дистрофії нігтів та порушень росту нігтів різного походження. Рідкі або напіврідкі препарати хітозану або похідної хітозану у формі лаку для нігтів, крему, мазі, гелю, лосьйону, піни із вмістом хітозану від 0,1 до 10 ваг. %, краще від 0,2 до 5 ваг. %, найкраще від 0,3 до 2 %, є придатними для прискорення росту нігтів при регулярному нанесенні на поверхню нігтя. Фармацевтичні композиції можуть бути одержані відповідно до традиційних технологій із застосуванням сумісних наповнювачів та фармацевтично прийнятних носіїв і можуть містити, у поєднанні, один або більше активний компонент з додатковою або, у будь-якому разі, корисною активністю. До активних агентів, які можуть бути використані у композиціях у поєднанні з хітозанами за цим винаходом, відносяться, але це не є обмеженням, кортикостероїди, антипсоріазні агенти, імунодепресанти, мікостатичні засоби, антисептики, зволожувачі і/або засоби для зміцнення нігтів. Прикладами кортикостероїдів є 21-ацетоксипрегненолон, алклометазон або його дипропіонатна сіль, альгестон, амцинонід, беклометазон або його дипропіонатна сіль, бетаметазон та його солі, у тому числі, наприклад, бетаметазонбензоат, бетаметазондипропіонат, бетаметазон фосфат натрію, бетаметазон фосфат натрію і ацетат та бетаметазон валерат; клобетазол або його пропіонатна сіль, клокортолон півалат, гідрокортизон та його солі, у тому числі, наприклад, гідрокортизон ацетат, гідрокортизон бутират, гідрокортизон ципіонат, гідрокортизон фосфат, гідрокортизон фосфат натрію, гідрокортизон сукцинат натрію, гідрокортизон тебутат і гідрокортизон валерат; кортизон ацетат, дезонід, дезоксиметазон, дексаметазон та його солі, наприклад ацетат і фосфат натрію; дифлоразон діацетат, флудрокортизон ацетат, флунізолід, флуоцинолон ацетонід, флуоцинонід, фторметолон, флурандренолід, гальцинонід, медризон, метил преднізолон та його солі, наприклад ацетат, сукцинат натрію; мометазон фуроат, параметазон ацетат, преднізолон та його солі, наприклад ацетат, діетиламіноацетат, фосфат натрію, сукцинат натрію, тебутат, триметилацетат; преднізон, тріамцинолон та його похідні, наприклад ацетонід, бенетонід, діацетат, гексацетонід. Прикладами антипсоріазних агентів є: похідні антрацену, такі як дитранол; псоралене, такі як тріокесален або метокесален; аналоги вітаміну D3, такі як кальцитріол, кальципотріол або такальцитол; ретиноїди, такі як тазаротен, ацитретин або етретинат; фумарова кислота та її складні ефіри, наприклад монометиловий складний ефір, диметиловий складний ефір. Прикладами імунодепресантів є циклоспорин, таклолімус, пімекролімус та сиролімус. Прикладами мікостатичних засобів є: сполуки 1-гідрокси-2-піридону та їхні солі, наприклад циклопірокс, рилопірокс, піроктон, циклопіроксоламін; похідні імідазолу та їхні солі, наприклад клотримазол, еконазол, ізоконазол, кетоконазол, міконазол, тіоконазол, біфоназол, фентиконазол та оксиконазол; поліенові похідні та їхні солі, наприклад ністатин, натаміцин та амфотерицин; похідні аліламіну та їхні солі, наприклад нафтифін та тербінафін; тріазолові похідні та їхні солі, наприклад флуконазол, ітраконазол, терконазол та вориконазол; морфолінові похідні та їхні солі, наприклад аморолфін та морфоліни, описані у US-A-5,120,530; гризеофульвін та споріднені сполуки, наприклад гризеофульвін; ундециленова кислота та її солі, зокрема солі цинку та кальцію ундециленової кислоти; толнафтат і його солі; та флуцитозин і його солі. Мікостатичний засіб також може бути вибраний з природних джерел, зокрема рослинних екстрактів. Прикладами таких екстрактів є олія чайного дерева (Melaleuca attemifolia), лавандова олія (Lavandula officinalis chaix) та екстракт листя мелії індійської (Azadirachta indica). Прикладами антисептиків є: бензалконійхлорид, бензетонійхлорид, цетримонійбромід, хлоргексидин, деквалінійхлорид, триклокарбан, триклозан, саліцилова кислота, бензойна кислота та їхні солі, р-гідроксибензойна кислота та її складні ефіри. Прикладами композицій, одержаних за цим винаходом, є: лак для нігтів, крем, мазь, гель, лосьйон, піна для нанесення на поверхню нігтя вільно або під напівоклюзійним чи оклюзійним засобом. 2 UA 100011 C2 Тепер фармацевтичні композиції та застосування цього винаходу будуть більш повно описані за допомогою наведених далі прикладів. Однак, необхідно відзначити, що такі приклади подані лише з метою ілюстрування, але не для обмеження. Приклад 1 5 Готували розчин з таким складом ваг./ваг. %: 1. очищена вода 2. етанол 3. етилацетат 4. гідроксипропілхітозан (НРСН) 5. цетостеариловий спирт 10 15 20 25 30 35 40 45 50 21,0 % 73,0 % 4,0 % 1,0 % 1,0 % Приготування Композицію готували із застосуванням закритої посудини з мішалкою. У цю посудину додали етанол, деіонізовану воду та етилацетат для утворення суміші. Після цього додали цетостеариловий спирт. У кінці додали гідроксипропілхітозан, і одержану суміш збовтували впродовж 24 годин або до розчинення. Одержана композиція мала прозорий і гомогенний вигляд навіть після тривалого зберігання. Крім того, при нанесенні на нігті рідина була здатна утворювати не липку та еластичну плівку, яка могла міцно приставати до поверхні нігтя. Приклад 2 Було проведене відкрите, порівняльне клінічне дослідження для оцінювання ефективності прискорення росту нігтів та безпеки розчину відповідно до Прикладу 1 на нігтях здорових добровольців. Випробування проводили в одному центрі під дерматологічним контролем впродовж 4 тижнів лікування. Зокрема, досліджуваний продукт наносили один раз на добу на 5 нігтів лівої або правої руки згідно з переліком рандомізації та відповідно до вказівок дослідника; сторона, на яку наносили досліджуваний продукт, була позначена дослідником у кожного досліджуваного суб'єкта під час першого відвідування. Нігті протилежної руки застосовували як контрольну зону (необроблені нігті). Під час випробування були проведені такі відвідування: - Базовий – Т0а (перед застосуванням продукту) - Базовий подовжений візит – Т0b (через 3 дні після Т0а) - Кінцевий візит - Т4а (через 25 днів після лікування) - Кінцевий подовжений візит - Т4b (наприкінці 4 тижня лікування). Дослідження проводили на 22 здорових добровольцях (1 чоловік та 21 жінка), від яких була одержана інформована згода, віковий діапазон 18-50 років (середній вік = 43 років). Всі суб'єкти припинили випробування відповідно до протокольних вказівок. Жодної важливої події, яка могла вплинути на результати випробування, в період дослідження не відбулося. Обробку даних проводили описовим та логічним аналізом. Активність продукту виражали в абсолютних величинах та у відносних термінах відносно необробленої контрольної зони. Зокрема, статистичний аналіз експериментальних даних проводили таким чином: - Порівняння результатів Т4 оброблених і необроблених нігтів з базовим станом (випробування студента t). - Періодичне порівняння оброблених нігтів з необробленими (аналіз змін). Встановлювали швидкість росту нігтів (мм/день) для кожного суб'єкта при порівнянні цифрових зображень нігтя великих пальців обох рук, обробленої та необробленої, взятих у базовому стані (Т0а з Т0b) та наприкінці випробування (Т4а з Т4b). Одержані результати показали, що досліджуваний продукт проявив статистично значне прискорення (випробування студента t p