Фармацевтична композиція антимікробної і ранозагоювальної дії для зовнішнього застосування, спосіб її одержання

Реферат: Винахід належить до фармацевтики і стосується фармацевтичної композиції антимікробної і ранозагоювальної дії для зовнішнього застосування, яка містить фосфоміцин і високодисперсний наноструктурований діоксид кремнію. Винахід також стосується способу отримання фармацевтичної композиції, у якому суміш вищезазначених речовин, піддають механічній обробці шляхом ударно-стираючих дій. UA 103117 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Винахід відноситься до антимікробних фармацевтичних препаратів і технологій їх приготування, може використовуватися у медицині та ветеринарії для профілактики і лікування ранєвих інфекцій шкіри і м'яких тканин, для забезпечення прискореного ранозагоювання в післяопераційному періоді, а також у фармацевтичній промисловості для виробництва лікарських засобів. Відомо, що антибіотик, який має міжнародне непатентоване найменування, - фосфоміцин, який має широкий спектр антимікробної дії на грамнегативні й грампозитивні мікроорганізми, може успішно застосовуватися для лікування інфекцій шкіри, м'яких тканин, кісток і суглобів, шляхом внутрішньовенного введення його парентеральної форми, яка є натрієвою сіллю фосфоміцину [1, 2, 3, 4, 5]. Виявлено, що фосфоміцин активно проникає у фагоцити (нейтрофіли і макрофаги), стимулює їх фагоцитарну активність і надає бактерицидну дію на мікроорганізми, що розташовані усередині клітин [6,7]. Крім того, доведено, що фосфоміцин знижує вираженість гострої фази запальної відповіді, а також проникає в біоплівки, що утворюються багатошаровими мікробними асоціаціями, роблячи їх уразливими й проникними для інших антибіотиків [8, 9, 10]. Окрім вищеперелічених властивостей, фосфоміцин (у вигляді парентеральної форми) при місцевому застосуванні здатний стимулювати процес гемостазу та ангіогенезу, активувати хемотаксіс моноцитів і фібробластів у вогнища запалення, а також підвищувати кількість макрофагів, що продукують тканинний фібронектин, тому не випадково, що даний антибіотик був запатентований як ранозагоювальний лікарський засіб, який може застосовуватися зовнішньо у вигляді порошку, лосьйону, мазі та ін. [11]. Даний патент є найближчим аналогом пропонованої фармацевтичної композиції та прийнятий за прототип винаходу. Недоліком прототипу є відсутність у нього адсорбційних і осмотичних властивостей, що перешкоджає забезпеченню необхідної евакуації ранєвого вмісту та сорбції продуктів тканинного й мікробного розпаду, тим самим, знижуючи рівень терапевтичної ефективності. Винахід вирішує задачу створення фармацевтичної композиції антимікробної та ранозагоювальної дії для зовнішнього застосування на основі використання парентеральної форми фосфоміцину і високодисперсного наноструктурованого діоксиду кремнію (ВНSiO2), що має підвищену терапевтичну ефективність щодо лікування інфекційно-запальних захворювань шкіри та м'яких тканин. Поставлене завдання вирішується тим, що пропонується фармацевтична композиція антимікробної і ранозагоювальної дії для зовнішнього застосування, яка містить у якості терапевтичної речовини антибіотик фосфоміцин, яка виконана у формі порошку та містить високодисперсний наноструктурований діоксид кремнію у ваговому співвідношенні фосфоміцин: високодисперсний наноструктурований діоксид кремнію, що дорівнює (25-75 мас. %):(75-25 мас. %). Поставлене завдання вирішується також тим, що пропонується спосіб одержання фармацевтичної композиції антимікробної та ранозагоювальної дії для зовнішнього застосування, що включає змішування фосфоміцину з іншими компонентами, за яким фосфоміцин у формі порошку змішують з порошковим високодисперсним наноструктурованим діоксидом кремнію у ваговому співвідношенні, що дорівнює (25-75 мас. %):(75-25 мас. %), і одержану суміш піддають механічній обробці шляхом ударно - стираючих дій. Терапевтична ефективність пропонованої фармацевтичної композиції підвищується, якщо одержану суміш піддають механічній обробці шляхом ударно - стираючих дій таким чином, щоб частка агрегованих частинок високодисперсного наноструктурованого діоксиду кремнію, які мають розмір не більше 5 мкм, складала не менш 40 %. Для приготування фармацевтичної композиції використовувався фосфоміцин (парентеральна форма) виробництва іспанської фірми "Ercros". У якості ВНSiO 2 використовувався лікарський препарат "Полісорб" (фармакологічна група: ентеросорбуючий засіб; діюча речовина: кремнію діоксид колоїдний) виробництва російської фірми ЗАТ "Полісорб", який складається з наночастинок діоксиду кремнію округлої форми (розмір 5-20 нм), об'єднаних в агрегати (мікрочастинки неправильної форми), що мають розміри ≤ 90 мкм (реєстраційний № 001140/01-100908). В основу вибору складу композиції покладено явище оборотної сорбції молекул фосфоміцину мікророзмірними частинками Внsio2, а також зменшення розмірів мікрочастинок ВНSiO2 при механічній активації його сумішей із субстанцією фосфоміцину інтенсивними ударно - стираючими механічними діями. Вибір ВНSiO2 був продиктований тим, що дана речовина, відрізняючись відсутністю токсичності, має абсорбуючі, осмотичні та вологопоглинаючі властивості, застосовується у 1 UA 103117 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 медицині для лікування інфікованих ран, а також входить до складу відомих ранозагоювальних композицій, які не містять антибіотик фосфоміцин і готуються відмітним від пропонованої композиції чином [12, 13,14,15]. Крім того, вибір ВНSiO2 був заснований на тому, що наночастинки SiO 2, відрізняючись фармакологічно вигідними властивостями біосумісності, біорозподілу, біодеградації та малотоксичності (незалежно від ступеню виразу пористості структури), здатні бути носіями антибіотиків для внутріклітинної доставки у макрофаги, які концентровано розташовані у вогнищах запалення, тобто значно підвищувати концентрацію антибіотиків у інфікованих тканинах організму, а також стимулювати протимікробну активність цих клітин імунної системи, тим самим достовірно підсилювати терапевтичний ефект антимікробних препаратів при лікуванні інфекційно-запальних захворювань шкіри та м'яких тканин [16, 17]. Спосіб одержання вищезазначеної фармацевтичної композиції, що заявляється, шляхом механічної активації порошкоподібної суміші фосфоміцину та ВНSiO 2 інтенсивними ударно стираючими діями дозволяє порівняно з відомими способами підвищити частку дрібнодисперсних (розміром менше 5 мкм) частинок ВНSiO 2, на яких адсорбуються молекули фосфоміцину і які фагоцитуються переважно макрофагами [18]. Для цього суміш вищезазначених речовин у ваговому співвідношенні фосфоміцин: ВНSiO 2, що дорівнює (25-75 мас. %):(75-25 мас. %), піддають механічній активації шляхом ударно стираючих дій до збільшення вагової частки дрібнодисперсної фракції, не менше, ніж до 40 %. Одержана порошкоподібна композиція, що складається з дрібнодисперсних частинок ВНSiO2 з оборотно сорбованими на їх поверхні молекулами фосфоміцину, може бути використана для зовнішнього застосування у вигляді порошку або у вигляді 1-10 % водної суспензії. Для одержання композицій використаний механохімічний підхід, який полягає в обробленні суміші твердих компонентів інтенсивними механічними діями - тиском і зсувними деформаціями, які реалізовуються переважно у різного типу млинах, які здійснюють ударно стираючі дії на речовини. Суміш твердої субстанції фосфоміцину та високодисперсного наноструктурованого діоксиду кремнію, узятих переважно в співвідношеннях (25-75 мас. %):(7525 мас. %), піддають механічній активації в кульових млинах. Використаний спосіб одержання сумішей дозволяє значною мірою уникнути хімічного розкладу антибіотика, досягти повної гомогенності порошкоподібних компонентів порівняно з одержанням сумішей простим змішуванням компонентів, або випаровуванням їх розчинів і, як наслідок, обумовлює високу фармакологічну активність фармацевтичної композиції. У якості кількісного критерію мінімально необхідної дози механічної дії зручно використовувати метод гранулометрії суспензії одержуваної композиції. При цьому необхідно, щоб масова частка агрегованих частинок розміром не більше 5 мкм склала не менше 40 %. Механічне обробляння порошкоподібних сумішей здійснюють в ротаційних, вібраційних або планетарних млинах. У якості тіл, що мелють, можуть використовуватися кулі, стрижні та ін. Фармакологічні випробування одержаної композиції на лабораторних тваринах (морських свинках і кроликах) показали, що композиція, яка заявляється, приготована способом, що заявляється, має значно підвищену антимікробну і ранозагоювальну дію порівняно з початковим фосфоміцином. Таким чином, використання фармацевтичної композиції, що заявляється, і спосіб її одержання забезпечує наступні переваги: 1) клінічно значуще підвищення ефективності і якості антимікробної терапії ранєвих інфекцій шкіри і м'яких тканин, а також зниження термінів загоєння післяопераційних ран; 2) екологічна безпека, безвідходність та маловитратність технології фармацевтичного виробництва. Пропонований винахід ілюструється наступними прикладами. Приклад 1. Одержання порошкоподібної композиції фосфоміцин / ВНSiO 2. Суміш фосфоміцину і ВНSiO2 у вагових співвідношеннях 3:1, 1:1 та 1:3 по вазі обробляється протягом 2 й 4 години в кульовому ротаційному млині. Дані гранулометричного складу водних суспензій одержаних варіантів композиції (використовувався лазерний гранулометр Micro-Sizer 201), а також аналізу методом високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ) вмісту в них антибіотиків (у відсотках від вихідної субстанції), наведено у таблиці 1. Як видно з таблиці 1, вибрані умови одержання пропонованої композиції дозволяють збільшити до необхідної величини (не менше 40 % від загальної ваги) частку дрібнодисперсної фракції ВНSiO2 (розмір частинок менше 5 мкм) і при цьому уникнути хімічного розкладу антибіотика. Ступінь сорбції фосфоміцину частинками ВНSiO2 складав 20-25 %. 2 UA 103117 C2 Таблиця 1 Гранулометричний склад водних суспензій і вміст фосфоміцину в різних варіантах композиції Склад композиції Початковий ВНSiO2 Фосфоміцин:ВНSiO2 (3:1), мехактивація 2 години Фосфоміцин:ВНSiO2 (1:1), мехактивація 2 години Фосфоміцин: ВНSiO2 (1:3), мехактивація 4 години Розмір та відсоток вмісту частинок ВНSiO2* %