Протигрибкова фармацевтична композиція для зовнішнього застосування

1. Протигрибкова фармацевтична композиція для зовнішнього застосування, що містить: і) люліконазол, представлений наступною структурною формулою (1) 2 (19) 1 3 94448 4 вказана композиція містить етанол в кількості 5090 % по масі. 16. Протигрибкова фармацевтична композиція за п. 4, яка відрізняється тим, що вказана композиція додатково містить етанол. 17. Протигрибкова фармацевтична композиція за п. 16, яка відрізняється тим, що як розчинник вказана композиція містить етанол в кількості 5090 % по масі. 18. Протигрибкова фармацевтична композиція за п. 13, яка відрізняється тим, що вказана композиція додатково містить етанол. 19. Протигрибкова фармацевтична композиція за п. 18, яка відрізняється тим, що як розчинник вказана композиція містить етанол в кількості 5090 % по масі. Опис Галузь техніки Даний винахід стосується фармацевтичної композиції для зовнішнього застосування, а більш конкретно - фармацевтичної композиції для зовнішнього застосування, яка може зберігатися в стані, при якому пригнічується зниження її оптичної чистоти. Рівень техніки Японський архіпелаг тягнеться від субтропічної зони до помірної зони і має теплий клімат з високою вологістю, який полегшує поширення грибів, таких як пліснявий грибок. Крім того, в зв'язку з поширенням західного типу одягу, люди в цей час звикли до носіння на ногах взуття. Відповідно, на ногах утворюється сприятливе середовище для поширення грибків, що приводить до грибкових захворювань шкіри, що представляє в даний час серйозну соціальну проблему. Серед цих грибкових захворювань оніхомікоз має низький показник повного виліковування, часто рецидивує і має велике число повторних заражень. Тому існує потреба в ефективній терапії. Звичайно для лікування таких захворювань використовують склади толнафтату. В останні роки в основному використовують протигрибкові агенти на основі імідазолу, такі як біфоназол і ітраконазол. Як засновані на імідазолі протигрибкові агенти комерційно доступні такі засновані на імідазолі протигрибкові агенти, як ті, що представлені загальною формулою (1), описаною нижче, конкретно люліконазол, представлений нижче структурною формулою (1), і ланоконазол, представлений нижче структурною формулою (2). Також представлений комерційно доступний продукт під назвою «Люлікон» (зареєстрована торгова марка) (наприклад, див. Патентний документ 1 і Патентний документ 2). Люліконазол являє собою протигрибковий агент на основі імідазолу, що має оптичну активність і широкий протигрибковий спектр [дії], зокрема, він демонструє значну протигрибкову активність проти дерматофітів. Крім того, люліконазол також характеризується тим, що він утримується в роговому шарі дуже довго, і, таким чином, можна чекати, що ця сполука придатна для лікування оніхомікозу. Однак, як і інші протигрибкові агенти на основі імідазолу, люліконазол і ланоконазол це агенти, у яких є проблеми з їх розчинністю, і для їх приготування потрібний [спеціальний] розчинник. З іншого боку, в деяких випадках особливості люліконазолу можуть включати в себе ризик зниження його оптичної чистоти при зберіганні в розчиненому стані в жорстких умовах через тип розчинника, що використовується для його розчинення, температури, кислотності або лужності або подібного. Крім того, таке зниження оптичної чистоти може бути пов'язане з самим розчинником. Іншими словами, що стосується фармацевтичної композиції для зовнішнього застосування, що містить люліконазол і/або його сіль, бажано отримати засоби підвищення їх розчинності при пригніченні зниження оптичної чистоти навіть в жорстких умовах навколишнього середовища. Зниження оптичної чистоти - це звичайний феномен, який іноді зустрічається у оптично активних сполук в залежності від умов зберігання, особливо в жорстких умовах при високій температурі. Однак, не відомі засоби пригнічення цього явища. Раніше, в фармацевтичній технології протигрибкових агентів були проведені різні дослідження підвищення їх розчинності (див., наприклад, Патентні документи 3-5). Однак протигрибкові агенти, що розчиняються, демонструють велику різницю в їх розчинності. Тому, ефект, отриманий на одному з них, не може бути прямо перенесений на інші сполуки. Поки невідомий розчинник, який діє так, щоб запобігти зниженню оптичної чистоти оптично активної сполуки. З іншого боку, що стосується фармацевтичного препарату, що містить люліконазол і/або його сіль, то відомий такий фармацевтичний препарат, який містить плівкоутворювальний агент і співполімер поліоксипропілен/поліоксіетилен (див., наприклад, Патентний документ 6), але склад, що містить N-метил-2-піролідон, пропілен карбонат або кротамітон абсолютно не був відомий в даній галузі техніки. Крім того, основний процес виробництва сполуки на основі імідазолу також вже відомий в даній галузі техніки (див., наприклад, Патентний документ 7): де X являє собою атом водню або атом хлору. 5 Патентний документ 1: JP 10-226686 А Патентний документ 2: JP 2-275877 А Патентний документ 3: JP 5-306223 А Патентний документ 4: JP 7-206711 А Патентний документ 5: WO96/11710 Патентний документ 6: WO03/105841 Патентний документ 7: JP 62-93227 А Опис винаходу Проблема, що вирішується даним винаходом Даний винахід створювався, виходячи з описаних обставин, і предметом даного винаходу є отримання технології розчинення люліконазолу і/або його солі (що далі в даному документі також іменуються люліконазол «або подібне») і збереження люліконазолу або подібного в стані, при якому зниження оптичної чистоти пригнічується. Засоби розв'язання проблеми Розглянувши дану ситуацію, автори даного винаходу зробили інтенсивні дослідження і зусилля, щоб отримати технологію розчинення люліконазолу і/або його солі і збереження люліконазолу або подібного в стані, коли зменшення оптичної чистоти пригнічується, і завершили роботу за даним винаходом, коли виявили, що люліконазол або подібне можуть зберігатися в такому стані, коли зниження їх оптичної чистоти пригнічується одночасно з підвищенням розчинності люліконазолу або подібного в органічному розчиннику, такому як N-метил-2-піролідон, пропілен карбонат або кротамітон. Іншими словами, даний винахід являє собою наступне: (1) Фармацевтичну композицію для зовнішнього застосування, що включає в себе: і) люліконазол, представлений наступною структурною формулою (1), і/або його сіль; і іі) одну або дві або більше речовин, вибраних з N-метил-2-піролідону, пропілен карбонату і кротамітон. 94448 6 (2) Фармацевтичну композицію для зовнішнього застосування за пунктом (1), в якій фармацевтична композиція для зовнішнього застосування призначена для лікування або попередження оніхомікозу. Ефекти винаходу Фармацевтична композиція для зовнішнього застосування за даним винаходом повинна зберігатися в такому стані, коли люліконазол або подібне розчинені і може бути забезпечене попередження зниження їх оптичної чистоти. Переважний варіант реалізації винаходу (1) Люліконазол і/або його сіль як істотні компоненти фармацевтичної композиції для зовнішнього застосування (далі в даному документі що позначається як фармацевтична композиція за даним винаходом). Фармацевтична композиція для зовнішнього застосування за даним винаходом містить як істотні компоненти люліконазол і/або його сіль. Вищезазначений люліконазол представлений згаданою вище структурною формулою (1). Вищезазначений люліконазол являє собою відому сполуку (R)-(-)(Е)-[4-(2,4-дихлорфеніл)-1,3-дитіолан-2-іліден]-1 імідазоліл ацетонітрил. Спосіб його виробництва і протигрибкові властивості вже відомі в даній галузі техніки. JP 62-93227 А (Патентний документ 7, див. вище) може бути використаний як посилання. Крім того, [поняття] «його/їх сіль» конкретно не обмежене, якщо це фізіологічно прийнятно. Переважні їх приклади включають в себе: солі мінеральних кислот, такі як гідрохлорид, нітрат, сульфат і фосфат; солі органічних кислот, такі як цитрат, оксалат, лактат і ацетат; а також солі, що містять сірчану кислоту, такі як мезилат і тозилат. З точки зору безпеки і розчинності гідрохлорид більш переважний. У фармацевтичній композиції для зовнішнього застосування за даним винаходом вміст люліконазолу або подібного переважно становить 0,1-30% по масі, більш переважно - 0,5-15% по масі від загальної кількості фармацевтичної композиції. Вміст люліконазолу або подібного може бути визначений на основі його розчинності і характеристик [фармацевтичної] форми. (2) Істотний компонент фармацевтичної композиції для зовнішнього застосування за даним винаходом: N-метил-2-піролідон, пропілен карбонат або кротамітон. Фармацевтична композиція для зовнішнього застосування за даним винаходом містить один, два або більше органічних розчинників, вибраних з N-метил-2-піролідону, пропілен карбонату і крота 7 мітону як істотних компонентів. Очевидно, що, відносно органічних розчинників, може бути використаний один з їх видів або комбінація двох або більше їх видів. У фармацевтичній композиції за даним винаходом серед органічних розчинників, згаданих вище, переважна наявність, щонайменше, N-метил-2-піролідону, особливо N-метил-2піролідону і пропілен карбонату одночасно. Органічні розчинники в такому переважному варіанті неперевершені не тільки в своїй дії на розчинення люліконазолу або його солі, але також в дії, що пригнічує в розчиненому стані зниження оптичної чистоти. Для досягнення такого істотного ефекту загальний вміст такого розчинника переважно становить 0,1-40% по масі, більш переважно - 1-10% по масі відносно загальної кількості фармацевтичної композиції. (3) Фармацевтична композиція для зовнішнього застосування за даним винаходом Фармацевтична композиція для зовнішнього застосування за даним винаходом може містити які-небудь компоненти, що звичайно використовуються в фармацевтичних композиціях в доповнення до описаних вище, якщо це не порушує ефектів композиції за даним винаходом. Переважні приклади таких компонентів включають в себе: вуглеводи, такі як вазелін і мікрокристалічний віск; ефір, такий як масло жожоба і спермацет; тригліцериди, такі як яловичий жир і оливкове масло; вищі спирти, такі як цетиловий спирт і олеїловий спирт; жирні кислоти, такі як стеаринова кислота і олеїнова кислота; спирти, такі як етанол і ізопропанол; багатоатомні спирти, такі як гліцерин і 1,3-бутандіол; воду; неіонні поверхневоактивні речовини; аніонні поверхнево-активні речовини; катіонні поверхнево-активні речовини; амфотерні поверхнево-активні речовини; загусники, такі як полівінілпіролідон і карбопол; консерванти; поглиначі ультрафіолету; антиоксиданти; пігменти і порошки. Ці додаткові компоненти і вищезазначені компоненти обробляють шляхом звичайних методик, за допомогою яких фармацевтична композиція для зовнішнього застосування за даним винаходом може бути отримана. Фармацевтична композиція для зовнішнього застосування за даним винаходом не обмежена конкретною формою в рамках форм, що застосовуються для фармацевтичних композицій для зовнішнього застосування, їх перевалені приклади включають в себе лосьйони, емульсії, гелеутворювальні агенти, фармацевтичні агенти, що утворюють креми, аерозолі, агенти, що застосовуються для отримання лаку для нігтів і шкірні гелеві наклейки. З цих варіантів найбільш переважні лосьйони. Для стабілізації прозорості і кольору розчину, такого як люліконазол, найбільш переважна присутність етанолу в кількості 50-90% по масі. Фармацевтичну композицію для зовнішнього застосування за даним винаходом переважно використовують при лікуванні грибкових захворювань або попередження розвитку [цих] захворювань з використанням властивостей люліконазолу або подібного. Грибкові захворювання включають в себе: трихофітію стоп, таку як епідермофітія 94448 8 стоп; трихофітію тулуба, таку як кандида і лишай висівкоподібний; і трихофітію сильно зроговілих частин, таку як оніхомікоз. Оскільки це дає значний ефект, особливо переважне використання фармацевтичної композиції для зовнішнього застосування за даним винаходом для лікування сильно зроговілих частин при оніхомікозі. Зокрема, фармацевтична композиція для зовнішнього застосування за даним винаходом здійснює переважний ефект на нігті, а також на типовий дерматомікоз. Отже, застосування фармацевтичної композиції для зовнішнього застосування проти дерматомікозу, яка задовольняє умовам за даним винаходом, також знаходиться в межах технічної сфери даного винаходу. Приклади таких дерматомікозів включають в себе трихофітію, таку як трихофітія стоп, особливо гіперкератична трихофітія з розростанням рогового шару, яка проявляється на п'ятках або в подібних місцях. Даний винахід, серед вищезазначених дерматомікозів, має істотний переважний ефект на гіперкератичну трихофітію з розростанням рогового шару, на яку звичайні агенти погано здійснюють ефект. Що стосується її застосування, наприклад, фармацевтичну композицію наносять на уражену ділянку один або декілька разів в день, і лікування переважно проводять день за днем. Зокрема, при оніхомікозі люліконазол або подібне, які є ефективним компонентом в кількості, яка не може бути досягнута в звичайній формі, може попасти і в нігті. Тому оніхомікоз можна лікувати за допомогою усього лише зовнішнього нанесення без необхідності прийняття всередину протигрибкового агента протягом тривалого періоду часу. Крім того, рецидиви або повторне зараження були великою проблемою при оніхомікозі. Однак, рецидивування або повторне зараження можуть бути попереджені шляхом нанесення фармацевтичної композиції для зовнішнього застосування за даним винаходом протягом 1-2 тижнів після ослаблення симптоматики. Отже, фармацевтична композиція для зовнішнього застосування за даним винаходом в цьому аспекті виявляє профілактичну ефективність. Приклади Далі в даному документі даний винахід буде описаний більш детально з посиланням на Приклади. Однак даний винахід не обмежений цими Прикладами. (Приклади 1-6 і Порівняльні Приклади 1-4) Відповідно до складів, показаних в Таблиці 1, приготували фармацевтичні препарати 1-6, кожний з яких містить фармацевтичну композицію для зовнішнього застосування за даним винаходом. Тобто, компоненти складу перемішували при кімнатній температурі, а потім компоненти фармацевтичного препарату розчиняли з отриманням фармацевтичного препарату у вигляді форми лосьйону. У цьому випадку значення представлені «% по масі». Подібним же чином готували відповідно до Таблиці 2 Порівняльні фармацевтичні препарати 1-4 для відповідних порівняльних Прикладів. 9 94448 10 Таблиця 1 1 1 5 Люліконазол N-метил-2-піролідон Пропілен карбонат Кротамітон Сквалан 1,3-бутиленгліколь Концентрований гліцерин Цетиловий спирт РОЕ (10) гідрогенізована рицинова олія РОЕ (10) додеканова кислота Моногліцерид стеаринової кислоти Вода Етанол Фармацевтичні препарати 3 4 5 1 1 1 8 5 5 10 5 2 1 6 1 8 5 25 20 94 94 94 81 0.75 1 0,25 0.25 55.75 10 64 Таблиця 2 Люліконазол Диметил сульфоксил Метилетилкетон Етилацетат Етанол Порівняльний фармацевтичний препарат 2 3 1 1 1 1 5 4 1 5 94 94 (Експериментальні Приклади) Фармацевтичні препарати 1-6 і Порівняльні фармацевтичні препарати 1-4, описані вище, досліджували в двотижневому експерименті по зберіганню при 40°С і 60°С. Безпосередньо перед експериментом по зберіганню і після нього кількість отриманого SE-ізомеру ((S)-(+) ізомер), який є енантіомером люліконазолу, вимірювали за допомогою рідинної хроматографії високого тиску (HPLC) для вивчення його стабільності і виражали в процентах площі [під кривою]. Результати показані в Таблиці 3. Отже, можна визнати, що будьяка з фармацевтичних композицій для зовнішнього 5 94 99 застосування за даним винаходом зберігалася в стані, коли зниження оптичної чистоти пригнічене.