Спосіб корекції атеросклеротичних уражень та інсулінорезистентності у хворих на ревматоїдний артрит з метаболічним синдромом

1. Спосіб корекції атеросклеротичних уражень та інсулінорезистентності у хворих на ревматоїдний артрит з метаболічним синдромом, що включає введення нестероїдних протизапальних препаратів, глюкортикоїдів і лефлуноміду, який відрізняється тим, що пацієнтам додатково вводять активатор рецепторів PPAR - піоглітазон. 2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що піоглітазон вводять усередину по 15 мг 1 раз на добу протягом 4-6 місяців поспіль, у залежності від досягнутого ефекту. UA (21) u201006485 (22) 28.05.2010 (24) 26.04.2011 (46) 26.04.2011, Бюл.№ 8, 2011 р. (72) ІВАНИЦЬКИЙ ІГОР ВАЛЕРІЙОВИЧ, ВЯЧЕСЛАВ МИКОЛАЙОВИЧ, АНДРОСОВ ДМИТРОВИЧ (73) ІВАНИЦЬКИЙ ІГОР ВАЛЕРІЙОВИЧ, ВЯЧЕСЛАВ МИКОЛАЙОВИЧ, АНДРОСОВ ДМИТРОВИЧ 2 (19) 1 3 оксигенази - ферменту, який регулює біотрансформацію арахідонової кислоти в простагландини [Шуба Н. М. НПЗП при довготривалому застосуванні у пацієнтів з ревматичними хворобами суглобів: порівняльна оцінка ефективності та безпечності / Н.М. Шуба, О.Л. Борткевич, А.К. Галицька // Врачебная практика. - 2000. - №4. - С. 10-15]. Однак НПЗП, хоча й здатні впливати на чутливість до інсуліну, не змінюють перебіг основного захворювання й не попереджують руйнації суглобів, а тому є засобами симптоматичної терапії РА. До того ж, під впливом НПЗП підвищується рівень атерогенних ліпопротеїдів і холестерину, що є негативним у плані розвитку АС. Особливе значення потенційні «судинні» ефекти НПЗП, можуть мати в осіб з підвищеним ризиком кардіоваскулярних ускладнень, наприклад, у пацієнтів похилого віку, із супутніми (артеріальна гіпертензія (АГ), ішемічна хвороба серця (ІХС), цукровий діабет (ЦД) тощо) захворюваннями, а також із запальними ревматичними захворюваннями, передусім РА. Відомий спосіб корекції атеросклеротичних уражень та IP у хворих на РА з МС шляхом призначення їм глюкокортикоїдів (ГК), що мають антипроліферативний ефект, і молекулярний механізм дії яких реалізується шляхом регуляції експресії ряду генів на транскрипційному й посттранскрипційному рівнях, а також у негеномних ефектах, які проявляються при використанні високих доз препаратів, вони пригнічують синтез або зменшують активність прозапальних цитокінів шляхом інгібування фосфоліпази [Яременко О. Б. Глюкокортикоиды в ревматологии: современная номенклатура дозовых режимов и рациональное применение / Яременко О. Б. // Український ревматологічний журнал. - 2002. - № 3. - С. 20-26]. Але вживання ГК з одного боку призводить до зменшення активності запалення, з іншого - до розвитку й посилення IP, ЦД, кардіоваскулярних захворювань, остеопорозу, АС, у результаті впливу на метаболізм ліпідів, підвищення рівня глюкози й артеріального тиску (AT), а також інших побічних ефектів (загалом у 25% випадків) навіть при нетривалому курсі. Особливо високий ризик розвитку побічних ефектів спостерігається в осіб похилого віку. Тому був запропонований спосіб корекції атеросклеротичних уражень та IP у хворих на РА з МС, що передбачає введення «золотого стандарту» терапії РА - метотрексату, який є найбільш ефективним у пацієнтів із системними проявами захворювання, а також у випадку його суглобової форми з помірною й середньою активністю [Насонов Е. Л. Метотрексат. Перспективы применения в ревматологии / Насонов Е. Л. - М.: Филоматис, 2005. - 196 с.; Рекомендации Европейской антиревматической лиги (EULAR) по лечению при раннем артрите: отчѐт специальной комиссии постоянного комитета по международным клиническим исследованиям, включая терапевтические (ESCISIT) / В. Combe, R. Landewe, С. Lukas [и др.] // Український ревматологічний журнал. - 2007. №3. - С. 15-31]. Однак призначення цього препарату, хоча й дозволяє знизити смертність хворих на РА на 40 58627 4 50%, у той же час підвищує рівень гомоцистеїну, що токсично впливає на ендотелій та є незалежним позаклітинним фактором ризику розвитку серцево-судинних захворювань - інфаркту міокарду, інсульту й венозної тромбоемболії, АС. Крім того, можливі токсичні ефекти метотрексату небезпечні й включають пригнічення кісткового мозку, гепатотоксичність, інтерстиціальний пневмоніт, легеневий фіброз, підвищену чутливість до інфекційних захворювань, а також псевдосенситивність до сонця. Нарешті, всмоктування препарату в товстому кишечнику з часом знижується, тому для підтримки контролю за захворюванням оральну дозу метотрексату часто необхідно підвищувати при тривалому використанні, яке, до того ж, призводить до розвитку гіпертрофії міокарду лівого шлуночка (ЛШ) в 39,3% випадків, сприяє зриву компенсаторних механізмів систоли й збільшенню жорсткості камери ЛШ. У зв'язку з цим був також запропонований спосіб корекції атеросклеротичних уражень та IP у хворих на РА з МС, що включає призначення пацієнтам сучасного базисного антиревматичного препарату лефлуноміду всередину спочатку по 100 мг 1 раз на добу протягом 3 днів із переходом на підтримуючу дозу засобу - 20 мг 1 раз на добу протягом 4-6 місяців поспіль, який модифікує РА, зменшуючи його гостроту перебігу й прогресування, діє як імуномодуляторний агент, інгібуючи клітинний цикл, на відміну від цитотоксичного ефекту інших базисних препаратів [Иголкина Е.В. Возможности лефлуномида в лечении ревматоидного артрита / Е.В. Иголкина, Н.В. Чичасова // Русский медицинский журнал. - 2007. - №8. - С. 664-670]. Цей спосіб найбільш ефективний з існуючих і тому обраний в якості прототипу. До недоліків прототипу відноситься те, що, хоча лефлуномід і перевершує всі інші базисні засоби за тривалістю ремісії РА, лікувальний ефект у нього починає проявлятися тільки через 4 тижні, у хворих як з високою активністю, так і при зниженні активності захворювання він не впливає на рівень IP, зберігає дисліпідемію й порушення функції ендотелію, які є основними із патогенетичних складових розвитку АС. Задачею корисної моделі було підвищення ефективності відомого способу корекції атеросклеротичних уражень та IP у хворих на РА з МС і прискорення досягнення ремісії патологічного процесу. Указана задача досягається шляхом додаткового введення хворим на РА з МС активатора рецепторів, що активують проліферацію пероксисом (PPAR) - піоглітазону. Піоглітазон (Піоглар, виробництва фірми Ranbaxy) відноситься до препаратів групи тіазолідиндіонів, механізм дії яких ґрунтується на зниженні IP адипоцитів і міоцитів. Вони поліпшують периферичну дію інсуліну й позитивно впливають на функцію ендотелію судин. Ліганди-агоністи PPAR впливають на ендокринну функцію адипоцитів, пригнічують секрецію TNF в них, знижують рівень циркулюючого лептину й підвищують продукцію адипонектину, тобто послаблюють фактори, що провокують IP і запалення, підвищують продукцію факторів, які пригнічують розвиток IP і 5 знижують активність запальних процесів. Мутації PPAR супроводжуються ожирінням, IP, ЦД 2, АГ і гіперліпідемією. PPAR є модуляторами експресії генів і в інших клітинах - ендотеліальних, гладком'язових клітинах судин, макрофагах. Лігандиагоністи PPAR сприяють виходу холестерину (ХС) із макрофагів і пінистих клітин та інгібують продукцію прозапальних цитокінів, незалежно від рівнів інсуліну, глюкози й ліпідів плазми крові пригнічують ріст гладком'язових клітин судин і міграцію ендотеліоцитів зі зменшенням утворення неоінтими в судинній стінці. У розвитку атеросклеротичного ураження судин важливу роль відіграють: дисфункція ендотелію, навантажені окисленими ліпопротеїдами макрофаги й проліферуючі та мігруючі у вогнище ліпідозу й запалення судинної стінки гладком'язові елементи медії. PPAR експресовані в усіх цих елементах: клітинах ендотелію, гладенької мускулатури судин і макрофагах. Вони відіграють важливу роль в активації й диференціюванні моноцитів і регуляції їх запальної активності. Ліганди PPAR інгібують запальну активність моноцитів/макрофагів. Введення тіазолідіндіонів пригнічує секрецію останніми медіаторів запалення й селективного інгібітору індукованої NO-синтетази. Активація PPAR призводить до зміни транскрипції генів, що регулюють метаболізм глюкози й ліпідів. Результатом є підвищення активності транспортерів глюкози, зниження експресії гена лептину, зменшення рівня фактора некрозу пухлин а, який, у свою чергу, збільшує IP і пригнічує секрецію інсуліну -клітинами, що в сукупності призводить до зниження IP. Встановлено підвищення чутливості до інсуліну під дією тіазолідиндіонів. Агоністи PPAR мають і позитивну гіполіпідемічну дію - відбувається підвищення рівня ліпопротеїдів високої щільності (ЛПВЩ), зниження концентрації тригліцеридів (ТГ). На фоні прийому агоністів PPAR відзначається тенденція до нормалізації AT, поліпшення показників гемостазу, за рахунок зниження синтезу інгібітору активатора плазминогену-1, зниження рівня С-реактивного білка (СРБ), за рахунок зниження експресії цитокінів. Встановлено зниження продукції лептину, який активує імунну систему й викликає гіпертензію та підвищення рівня адипонектину на фоні прийому агоністів PPAR. Наша пропозиція щодо додаткового включення піоглітазону в комплекс корекції атеросклеротичних уражень та IP у хворих на РА з МС базується на вперше встановленій нами в експериментальних умовах і потім підтвердженій в клініці закономірності, яка полягає в тому, що використання даного препарату позитивно впливає на метаболічні процеси при цій коморбідній патології, що в клінічному плані обумовлює суттєве покращання стану і якості життя хворих, зменшення в них апетиту, тенденцію до зниження надмірної маси тіла, а в біохімічному плані знижує рівень активності системного запального процесу й IP, нормалізує показники ліпідного профілю, зменшує товщину комплексу інтими-медії загальної сонної артерії (ТКІМ ЗСА) і вираженість ендотеліальної дисфункції, а подекуди й нормалізує її. При цьому, клініко 58627 6 патогенетичний ефект спільного введення лефлуноміду й піоглітазону суттєво перевищує просту сумацію фармакологічної дії вказаних препаратів при їхньому окремому введенню пацієнтам з даною сполученою патологією. Раніше піоглітазон при корекції атеросклеротичних уражень та IP у хворих на РА з МС не використовувався. Заявлений спосіб здійснюється таким чином. Хворому на РА з МС вводять НПЗП і ГК при болях у суглобах, їх припухлості й порушенні функції, а також лефлуномід усередину спочатку по 100 мг 1 раз на добу протягом З днів із переходом на підтримуючу дозу препарату - 20 мг 1 раз на добу протягом 5-6 місяців поспіль і додатково - піоглітазон усередину по 15 мг 1 раз на добу протягом того ж строку поспіль, у залежності від досягнутого ефекту. Указана схема введення препаратів, а також курсова доза піоглітазону встановлені нами досвідним шляхом у спеціально проведених дослідженнях і тому теж є предметом корисної моделі. При розробці заявленого способу корекції атеросклеротичних уражень та IP у хворих на РА з МС нами було обстежено дві групи пацієнтів, рандомізованих за віком, статтю, вираженістю РА й МС. Перша група (основна) включала 26 осіб, яким корекцію здійснювали відповідно до заявленого способу, і друга група (зіставлення) - 11 осіб, яким корекцію проводили згідно відомого способупрототипу. Отже, хворі основної групи отримували НПЗП, ГК, лефлуномід і піоглітазон, а пацієнти групи зіставлення - лише перші три препарати. Діагноз РА й ступінь активності захворювання встановлювали на основі критеріїв Американської ревматологічної асоціації. Діагноз МС встановлювали згідно критеріїв ВООЗ (1998 p.), ATP ІІІ (Adult Treatment Panel III; 2001 р.) і Міжнародної діабетичної федерації (IDF; 2005 p.). Ознаками МС, згідно критеріїв WHO, були ЦД 2 типу, абдомінальне ожиріння, гіпертонічна хвороба, дисциркуляторна енцефалопатія або ІХС. У зв'язку з цим, до початку проведення корекції хворі обох груп підлягали розпитуванню, фізичному обстеженню (у них визначали обсяг активної рухомості в суглобах, індекс маси тіла, масу загальної й вісцеральної жирової тканини), анкетуванню за Стендфорською анкетою оцінки здоров'я, тестом Lee, шкалою DAS 28, проведенню електрокардіографії (ЕКГ), ехокардіографії (ЕКГ), ультразвукового дослідження (УЗД), дослідження СА, проби ЦелермаєраСоренсена), визначенню AT, частоти серцевих скорочень (ЧСС), ТІМ ЗСА, фракції викиду (ФВ), індексу маси міокарда (ІММ) ЛШ, відносної товщини стінок ЛШ, відсотка укорочення волокон міокарда, рівня якості життя за шкалами HAQ, SF 36, рівня СРБ, загального холестерину (ЗХС) загальних ліпідів (ЗЛ), ТГ, ЛПВЩ, ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ), С-пептиду, глюкози, малонового діальдегіду (МДА), каталази, церулоплазміну, лептину й адипонектину, швидкості осідання еритроцитів (ШОЕ), розрахунку показників НОМА й значення коефіцієнта атерогенності. Повторне обстеження хворих на РА з МС проводили через 4-5 місяців після корекції атеросклеротичних уражень та IP у них згідно відомого способу-прототипу 7 58627 (група зіставлення) і відповідно до заявленого способу (основна група). При цьому було встановлено, що в обох групах обстежених хворих до початку корекції були однотипові зсуви з боку вивчених клінічних, інструментальних і лабораторних показників. Так, до початку корекції в основній групі пацієнтів і в групі зіставлення були однотипові зміни з боку показників, що характеризують вираженість ендотеліальної дисфункції, а саме - вірогідне збільшення ТКІМ ЗСА й ТКІМ біфуркації ЗСА, а також вірогідне зниження ендотелійзалежної вазодилятації (ЕЗВД) та ендотелійнезалежної вазодилятації (ЕНВД) у середньому в 1,48; 1,74; 2,28 і 2,86 рази в основні групі й в 1,52; 1,79 (Р0,05); 2,33 і 8 2,51(Р0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 6,12±0,24* 6,09±0,12* >0,1 2,71±0,16*** 2,69±0,12*** >0,1 1,46±0,09 2,72±0,22*** 0,1 2,23±0,08 0,86±0,05*** 0,1 3,23±0,18 4,01±0,09** 0,1 7,83±0,21* 8,98±0,24** 0,1 1,74±0,12 6,08±0,16***