Спосіб одержання хлористоводневої солі n-метил-ди/2-хлоретил/аміну

Изобретение относится к области органической химии и касается способа получения алифатических аминов, содержащих галоидалкильные группы, в частности, получения хлористоводородной соли N-метил-ди(2хлорэтил)амина, которую применяют в качестве противоопухолевого средства. Задачей изобретения является усовершенствование способа получения хлористо-водородной соли N-метил-ди(2хлорэтил) амина фармакопейной чистоты (с содержанием основного вещества в препарате не менее 99%) в промышленных условиях. Получение ведут хлорированием N-метил-ди(2гидроксиэтил)амина тионил хлоридом в хлороформе в молярных соотношениях: N-метилди(2-гидроксиэтил)амин к тионилу хлориду - 1 : (2,16 - 2,2). Известны различные способы замены спиртового гидроксила на галоген, в том числе с помощью очищенною тианил хлорида в присутствии пиридина и других катализаторов [1]. Описаны методы замены OH-группы на хлор в аминоалкинолах (в том числе в диэтаноламине) при непосредственном взаимодействии их гидрохлоридов с тионил хлоридом в бензоле [2]. Ранее хлористоводородная соль N-метилди(2-хлорэтил)амина была получена при взаимодействии тионил хлорида с N-метил-ди(2гидроксиэтил)амином в кипящем бензоле [3], с последующей очисткой, путем выделения Nметил-ди(2-хлорэтил)амина при обработке реакционной массы 40% водным раствором едкого натрия, экстракцией основания бензолом, отгонкой бензола и перегонкой основания в вакууме, с последующим переводом его в хлористоводородную соль N-метил-ди(2хлорэтил)амина и перекристаллизацией ее из ацетона. Продукт - хлористоводородную соль Nметил-ди(2-хлорэтил)амина получали с T пл. 110°C. Способ получения хлористоводородной соли N-метил-ди(2-хлорэтил)амина, приведенный выше, выбран в качестве прототипа настоящего изобретения как наиболее близкий его аналог по совокупности признаков: использовании тех же исходных реагентов N-метил-ди(2гидроксиэтил)амина и тионил хлорида; сущности химического процесса и получения интересующего конечного продукта. Однако описанный способ обладает рядом недостатков. 1. Предусматривает выделение из реакционной массы основания - N-метил-ди(2хлорэтил)амина (а не хлористоводородной соли N-метил-ди(2-хлорэтил)амина путем экстракции бензолом, отгонкой растворителя и перегонкой основания в вакууме. 2. В качестве растворителя в синтезе используется токсичное и огнеопасное вещество бензол, присутствие которого в фармацевтических препаратах допускается не более 0,01%. 3. Метод включает дополнительную стадию превращения N-метил-ди(2-хлорэтил)амина в его хлористоводородную соль с последующей перекристаллизацией из ацетона. Все перечисленное выше осложняет промышленное производство, поэтому задачей данной работы является упрощение процесса промышленного синтеза хлористоводородной соли N-метил-ди(2-хлорэтил)амина фармакопейной чистоты. Поставленная задача осуществляется по предложенному нами способу путем хлорирования основания N-метил-ди(2-гидро-ксиэтил)амина тионил хлоридом в хлороформе при соотношении реагентов 1 : (2,16 - 2,20). Конечный продукт - хлористоводородную соль N-метил-ди(2-хлорэтил)амина в виде мелкокристаллического вещества выделяют фильтрованием, не переводя в основание, и очищают перекристаллизацией из изопропилового спирта. Предлагаемый способ позволяет исключить применение токсичного растворителя, операции экстракции и перегонки, о вакууме и получать целевой продукт - хлористоводородную соль Nметил-ди(2-хлорэтил)амина фармакопейной чистоты с высоким выходом: 80 - 85%. Пример 1. Заявляемый объект. К раствору 390,58г (3,28 моля, 236мл) тионил хлорида в 300мл хлороформа в 4-горлом реакторе, снабженном холодильником, мешалкой, капельной воронкой и термометром, при перемешивании постепенно прибавляют 181г (1,52 моля) N-метилди(2-гидроксиэтил)амина в 300мл хлороформа с такой скоростью, чтобы температура реакционной массы не превышала 25 - 27°C. Время прибавления 45 - 60мин. После прибавления всего количества амина реакционную массу медленно подогревают до 60°C и выдерживают при этой температуре и перемешивании 2 часа. Образовавшийся мелкокристаллический осадок после охлаждения до комнатной температуры фильтруют, промывают на фильтре 70мл охлажденного хлороформа, затем 380 - 400мл гексана, сушат на воздухе и кристаллизуют из изопропилового спирта в соотношении 1 : 3, выделяют мелкокристаллический продукт белого или белого с кремоватым оттенком цвета в количестве 190,82г (выход 80,08%) с T пл. 106 - 110°C и содержанием основного вещества 99 100%. Пример 2. Прототип по [3]. N-метил-ди(2-гидроксиэтил)амин (120г, 1моль) в бензоле (120мл) прибавляли из капельной воронки к раствору тионил хлорида (252г; 2,1 моля) в 120мл бензола в течение 1 часа. Затем смесь кипятилась в течение 2 часов на водяной ране. К охлажденной реакционной смеси прибавляли 120мл воды и при перемешивании к отделенному водному слою прибавляли 120мл 40% водного раствора едкого натрия. Затем водный слой экстрагировали бензолом, порциями по 50мл. Бензольные вытяжки собирали и сушили суль фатом натрия, бензол отгоняли, а основание, перегоняли в вакууме 59°C/2мм; 64°C/5мм. Получали N-метилди(2-хлорэтил)амин в виде слегка окрашенной жидкости с выходом 132г (84%). Гидрохлорид N-метил-ди(2-хлорэтил)амина выделяли после насыщения хлористым водородом из охлажденной реакционной смеси из ацетона и кристаллизовали из ацетона или хлороформа, получая продукт с T пл.110°C.