Спосіб лікування фармакорезистентного епісиндрому у жінок репродуктивного віку з менінгіомами головного мозку

Спосіб лікування фармакорезистентного епісиндрому у жінок репродуктивного віку з менінгіомами головного мозку, який включає хірургічне видалення пухлини, проведення кореляції даних комп'ютерної чи магнітно-резонансної томографії і електроенцефалографії та призначення антиконвульсантів, який відрізняється тим, що додатково на 21 день менструального циклу (МЦ) визначають рівень гормону прогестерону в крові і при зниженні його рівня, з 16 по 25 день МЦ, протягом 10 днів, призначають препарати прогестеронового ряду (дуфастон) по 10 мг 2 рази на добу (20 мг/добу), до нормалізації показників гормонального фону, одночасно з щоденним прийомом антиконвульсантів (в більшості випадків лише в половинній дозі) під контролем електроенцефалографії, до повної ліквідації фармакорезистентного епісиндрому. Корисна модель відноситься до медицини, зокрема нейрохірургії, і може бути використана в нейроонкології, як спосіб лікування жінок репродуктивного віку з менінігіомами головного мозку (МГМ), що супроводжуються фармакорезистентним епісиндромом (ФЕС). Відомо, що МГМ складають біля 20% всіх інтракраніальних пухлин, зустрічаються частіше в жінок, переважно, це гормонозалежні пухлини, звязані з статевими гормонами, що стимулюють їх ріст в II фазу менструального циклу (МЦ) [4, 5, 14, 16, 18]. МГМ являються однією з найбільш частих причин ФЕС, як до-, так і після операції [12, 14, 16]. ФЕС характеризується швидким прогресуванням захворювання у вигляді наростання частоти та тяжкості епілептичних нападів, інтелектуальних та емоційних розладів. У випадках, коли медикаментозне лікування (призначення антиконвульсантів) є малоефективним і захворювання прогресує, хворим проводять хірургічне лікування, щоб попередити виникнення незворотних структурнофункціональних змін головного мозку, але і воно не завжди є ефективним [2, 6, 7]. Судомні припадки, обумовлені пухлинами головного мозку, складають 20% всіх випадків епілепсії [11, 12]. Частота епісиндрому (ЕС) при супратенторіальних пухлинах досягає 20-42% [Drake J., 1987] [12, 14]. Хірур гічне видалення МГМ не завжди призводить до зникнення супутнього EC. Повної ліквідації EC, після операції, вдається досягти в 50-60% хворих [Степаненко А.Ю., Коновалов А.Н., 2001; Drake J. et al., 1987] [8, 12, 17], причому, серед ЕС у хворих з МГМ, як відомо 15-30% складає - ФЕС [1, 2, 6]. За даними експертів Міжнародної протиепілептичної ліги (МПЕЛ) - серед 150000 хворих, в яких щорічно вперше діагностується EC, 20% стають ФЕС. Протягом останніх десятиліть % хворих з ФЕС, по даних різних авторів, коливається від 40% (Гасто) до 10-15% (Hauzer, Heiman) [1,2, 10, 13,15]. ФЕС - неможливість досягти повного контролю над припадками при допомозі адекватно підібраних протиепілептичних препаратів. ФЕС - епіприпадки, при яких два стандартних протисудомні препарати - поодинці і разом не дають ефекту в зменшенні частоти і важкості припадків, що використовуються для стандартизації груп при дослідженні нових протиепілептичних препаратів [1-3, 5,9, 17]. Відомо, що одним із основних методів консервативного лікування ФЕС була і залишається лише протисудомна терапія, причому, медикаментозне лікування проводять безперервно протягом кількох років, а іноді і всього життя, поступово збільшуючи дозу і кількість протисудомних препаратів [2, 10, 13]. Лікування ФЕС починають з одного «2 CO препарату, поступово підвищуючи його дозу до досягнення ефекту. Важливо підібрати адекватну дозу препарату, яка сприяє припиненню або зменшенню частоти припадків. Якщо судоми не припиняються при достатньо високих дозах одного антиконвульсанта, його замінюють другим [2, 8, 10, 15, 17]. Здебільшого при ФЕС одночасно призначають декілька (2-4) препарати, але і вони, крім вираженої седативної дії, часто не ефективні. До основних ліків, що використовують в лікуванні ФЕС, відносять барбітурати (фенобарбітал, бензонал); їх призначають майже при всіх формах ФЕС. Крім того, використовують бензодіазепіни (діазепам, клоназепам); карбамазепін (фінлепсін, тегретол) являється препаратом вибору при психомоторних і психосенсорних припадках; вальпроєва кислота і її натрієва сіль (депакін, конвулекс) принципово нові препарати вибору при абсансах, а також при вторинно генералізованому ФЕС [2,3,8,9,15]. Відомо, що основний спосіб лікувальної програми - антиконвульсанти. їх приймати необхідно протягом кількох років, а іноді і всього життя. «Базовими препаратами» для більшості форм служить фенобарбітал і карбамазепін (фінлепсін). Як правило, рідко вдається добитися компенсації одним препаратом і з'являється необхідність в поліпрогмазії [Справочник по неврологии / Верещагин Н.В., Брагина Л.К., Благовещенская Н.С. и др.: Под ред. Е.В. Шмидта, Н.В.Верещагина. - 3-е изд., перераб. и доп.-М.: Медицина, 1989. - С.423-425] [13]. Але цей спосіб має цілий ряд недоліків так, серед побічних ефектів на фоні довготривалого прийому багатьох антиконвульсантів - виражені різні токсичні ефекти, як неврологічного, так і соматичного характеру [10, 11, 13]. В зв'язку з великою різноманітністю і динамічністю клінічних проявів, а також мультифакторіальністю патогенезу ФЕС, розробка ефективної профілактики і лікування ФЕС є дуже складною задачею. Тривалий час тезіс Severino (1964): «етіологія ФЕС невідома, перебіг варіабельний, а лікування симптоматичне» для багатьох спеціалістів був зручним штампом, пояснити власну некомпетентність в діагностиці і лікуванні цього патологічного стану, але з часом, в ході накопичення знань про механізми розвитку він втратив свою категоричність, а лікування, з симптоматичного, все більш наближається до патогенетичного. Незважаючи на багаточисельні дослідження, патогенез ФЕС до теперішнього часу не вивчено. На наш погляд ФЕС у хворих з МГМ обумовлений гормональними факторами - порушенням співвідношення естрогенів і прогестерону в результаті змін функції гіпоталамо-гіпофізарно-яєчникової системи. І обумовлений абсолютною чи відносною гіперестрогенією і дефіцитом прогестерону в II фазу МЦ у жінок репродуктивного віку, що призводить до затримки виведення натрію, зниження діурезу, наростання набряків і гіпоглікемії. Нами виявлено, що багато неврологічних захворювань мають статеві відмінності в жінок, в деякі вікові періоди. Так, у хворих на МГМ - ФЕС зустрічається в 3-4 рази частіше в жінок ніж в чоловіків і багато його аспектів специфічні лише для жінок. Абсанси теж, частіше спостерігаються в 10437 жінок. Паттерн судомних припадків міняється в період менархе, менопаузи, МЦ і вагітності. Пізнє настання менопаузи покращує перебіг ФЕС, а раннє - погіршує. Гормональні зміни в період МЦ можуть впливати на частоту ФЕС, так і сам ФЕС може впливати на гормональний баланс. Більшість жінок з ФЕС мають порушення МЦ, а деякі і гормональні порушення (гіпоталамічний гіпогонадизм, гіперпролактинемія). ФЕС під час вагітності спостерігається лише у 1% жінок з ЕС, що обумовлено наростанням рівня естрогенів і особливо прогестерону крові. У хворих на МГМ (на наш погляд) ФЕС - комплекс симптомів, які виникають в II фазі МЦ і регресують після менструації. Враховуючи циклічність появи симптомів (за кілька днів до менструації) деякі автори, в «сиву давнину», називали його «циклічним синдромом», що більш точно відображає, як зараз уже відомо, суть процесів які проходять в організмі жінок з ФЕС. При детальному аналізу особливостей перебігу ФЕС, нами виявлено, що в жінок з МГМ-ФЕС більш складний симптомокомплекс, він характеризується різними психоемоційними, вегетосудинними, обмінно-ендокринними порушеннями і здебільшого циклічно проявляється переважно в кінці II (лютеінової) фази МЦ. Наша (гормональна) теорія пояснює широкий спектр патологічних симптомів і особливості перебігу ФЕС і ЕС у хворих з МГМ. Поєднання неврологічних, вегетосудинних, психоемоційних, ендокринних-обмінних порушень визначає клініку ФЕС дратливість і депресія, слабість і агресивність, набряки і головні болі, гіпергідроз і коливання AT, наростання вогнищевої симптоматики і частоти ФЕС - неповний перелік симптомів і скарг хворих, що появляються в передменструальному періоді (в II фазу МЦ) в жінок репродуктивного віку хворих на МГМ з ФЕС. Нами, при обстеженні (анамнез, клініколабораторні, включаючи радіоімунний аналіз (РІА) рівня гормонів, комп'ютерну чи магнітнорезонансну томографію (КТ/МРТ) і електроенцефалографію (ЕЕГ)) хворих з МГМ виявлено, що ФЕС - розлад функцій нервової і ендокринної систем переважно в другій половині МЦ (за 10 днів до початку місячних), має чітку вікову градацію - трапляється переважно в гормоноактивному віці (2550) років), а порушення функцій гіпоталамо - гіпофізарно-яєчникової системи приводить до змін II фази МЦ і підвищеному виділенню антидіуретичного гормону, що веде до підвищеного виділення альдостерону, затримці рідини в організмі, затримці натрію, втрати калію, наростанню набряку головного мозку (в тому числі і перитуморозного набряку), підвищення рівня пролактину (ПРЛ) крові (гіперпролактинемія) і зниження рівня цукру крові. Враховуючи те, що в основі патогенезу ФЕС у жінок репродуктивного віку з МГМ, в першу чергу, лежать порушення функції гіпоталамо-гіпофізарнояєчникової системи, а, відповідно, і гормональний дисбаланс, то, лікування повинно бути комплексним, а не лише призначення антиконвульсантів включаючи призначення гормональних і протисудомних препаратів одночасно. Найбільш патоге нетично обґрунтованим є застосування гормонотерапії гестагенами (оскільки, при нашому спостереженні, в жінок репродуктивного віку в II фазу МЦ рівень прогестерону знижався майже в 5 разів нижче нижнього його рівня) в комплексі з протисудомними перед настанням менструацій в жінок репродуктивного віку хворих на МГМ за 10 днів до місячних з ФЕС. Враховуючи те, що МГМ - гормонозалежні пухлини, набряк головного мозку гормонозалежний і ФЕС залежить від змін гормонального фону в залежності від фаз МЦ, важливим є призначення гормонотерапії в їх лікуванні. В основу корисної моделі покладено задачу вдосконалення і створення ефективного патогенетичного способу лікування хворих на МГМ з ФЕС. Задача способу лікування жінок репродуктивного віку з МГМ що супроводжуються ФЕС - скорочення числа припадків. Поставлена задача вирішується тим, що у відомому способі лікування фармакорезистентного епісиндрому у жінок репродуктивного віку з менінгіомами головного мозку шляхом хірургічного видалення пухлини, проведення кореляції даних комп'ютерної чи магнітно-резонансної томографії та призначення антиконвульсантів, додатково на 21 день МЦ визначають рівень гормону прогестерону крові і при зниженні його рівня, з 16 по 25 день МЦ, протягом 10 днів, призначають препарати прогестеронового ряду (дуфастон) по Юмг 2 рази на добу (20мг/добу), до нормалізації гормонального фону, одночасно з щоденним прийманням антиконвульсантів (в більшості випадків лише в половинній дозі) під контролем ЕЕГ, до повної ліквідації ФЕС. Спосіб виконується слідуючим чином: спочатку за допомогою КТ/МРТ виявляють локалізацію пухлини, проводять співставлення даних КТ/МРТ І ЕЕГ відносно локалізації вогнища судомної активності кори головного мозку, проводят операцію видалення пухлини, визначають рівень гормонів крові (переважно - прогестерону) на 21 день МЦ і при зниженні його рівня, з 16 по 25 день МЦ, протягом 10 днів призначають препарати прогестеронового ряду (дуфастон) по Юмг 2 рази на добу (20мг/добу), до нормалізації гормонального фону, одночасно з щоденним прийманням антиконвульсантів (в більшості випадків лише в половинній дозі) під контролем ЕЕГ, до повної ліквідації ФЕС. Нижче ми приводим схему лікування жінок репродуктивного віку хворих на МГМ з ФЕС, складену на основі наших досліджень і клінічного досвіду, де представлені і систематизовані основні групи сучасних фармпрепаратів. Групи препаратів викладені в послідовності, рекомендовані при їх призначенні. I. Гормональні препарати: гестагени (прогестероновий ряд): дуфастон -per os по Юмг 2 рази/добу з 16 по 25-й день МЦ. II. Антиконвульсанти: карбамазепін (фінлепсин), бензонал - per os no 1 табл. (0,2г.) 2 рази/добу, протягом 3 місяців спостереження. Введення обов'язкового скринінгового обстеження - ЕЕГ до операції і після операції, визначення рівня гормонів крові 7-14-21 день МЦ не лише покращує діагностику ФЕС у жінок репродуктивно 10437 го віку з МГМ, але й дає можливість своєчасно корегувати супутню гормональну патологію, що значно підвищує ефективність та безпечність лікування. Суть способу пояснюється слідуючими прикладами: Приклад 1. Пацієнтка Ш-ло Г.І., 45 років (амб. історія хвороби №32069/04), звернулась із скаргами на ізольовані генералізовані судомні припадки (останні проявляються лише тоніко-клонічними судомами, з частотою, від 2-4 раз на місяць до епістатусу, і з'являються, як правило, за 7-3 дні перед початком МЦ, з частою госпіталізацією в відділення неврології, реанімації і інтенсивної терапії) після видалення (27.01.2003р.) ріноольфакторної менінгіоми. ЕС турбує вже майже 4 роки. Протягом перших 2 років приймала бензонал по 0,2г, а за 7 днів до початку МЦ по 0,4г. 2 рази на день. А після операції: в зв'язку, з наростанням частоти припадків приймала одночасно протисудомні препарати 1-го ряду - фінлепсин ретард по 1т. (200мг) 2 рази на добу і препарати 2-го ряду депакін хроно-300 (по 1т. (ЗООмг) теж 2 рази на добу. Із-за токсичного ефекту цих препаратів появилась сонливість, в'ялість, порушення мови, атаксія, заторможеність. Діагноз: стан після видалення позамозкової пухлини (менінгіоми) ріноольфакторної ділянки, вторинний фармакорезистентний епісиндром. Згідно запропонованого способу проведена ЕЕГ на 7 і 21 день МЦ (в порівнянні): часті короткі пароксизми гострих високоамплітудних потенціалів і комплксів «гостра хвиля - повільна хвиля» вказували про наявність судомної готовності мозку в післяопераційному періоді. За даними КЕЕГ №1123 (на 21 день МЦ) в порівнянні з КЕЕГ №1056 (на 7 день МЦ) спостерігалось значне підсилення подразнень (в задньолобній і скроневих ділянках), а також ознак подразнення стовбурово-діенцефальних структур мозку. Проведено (РІА) визначення рівня прогестерону крові на 21 день МЦ (як виявилось він був низьким 1,8нмоль/л, при нормі 6-46нмоль/л). Що вказувало на недостатність II фази МЦ. Хворій призначено дуфастон, з 16 по 25 день МЦ в дозі 20мг на добу (по 1 табл. (Юмг) 2 рази на добу (всього 3 курси, протягом 3 місяців) і паралельно фінлепсин ретард по 1/2 табл. (0,1г) 2 рази на добу (тобто 50% від попередньої дози). За 2 тижні регресували токсичні дії препарату, судоми протягом 8 місяців не спостерігались. Гормональний фон нормалізувався. Хвора відмовилась від II групи інвалідності і вийшла на свою попередню роботу - працює бібліотекарем. Приклад 2. Пацієнтка Б-як С.А., 37 років (амб. історія хвороби №48334/03р.), турбують прості і складні припадки, а також вторинно-генералізовані судомні пароксизми, причому, з'являються переважно за 5-2 дні перед МЦ протягом 2 останніх років і під час сну, з частотою до 4-5 на день. Діагноз: стан після видалення (21.07.2004р.) позамозкової пухлини (менінгіоми) крил основної кістки зліва, вторинний локалізаційно-обумовлений ФЕС. Приймала протягом 1 року комбіновану протисудомну терапію - карбамазепін по 1т. (200мг) 2 рази на добу і ламіктал по 1т. (ЮОмг) 2 рази на добу, однак зменшення частоти припадків не спостері 12 11 10437 на 50% первинної дози карбамазепіну (профілакказів концепції, відповідно якій виникає необхідтична доза) і мали стабільний позитивний резульність призначення гормонотерапії в комбінації з тат. антиконвульсантами при лікуванні хворих на МГМ Практично всі хворі, що отримували дуфастон з ФЕС. із карбамазепіном, відмічали скорочення менструАналіз результатів діагностики і лікування хвоації до 4-5 днів вже протягом першого місяця лікурих, проведений шляхом запропонованого спосовання, значне покращення самопочуття, регрес бу, показав його ефективність і новизну методу. головних болей, значне зменшення набряків і Хворі, що отримували комбіновану терапію (дуфамайже повністю регресували всі види припадків. стон і карбамазепін), відмічали вже протягом перПід час лікування не було відмічено ніяких побічшого місяця лікування, значне покращення самоних ефектів. Із 24 (100%) жінок з МГМ що супровопочуття, регрес головних болей, значне джувалися ФЕС після комбінованої гормональної зменшення набряків і майже повністю регресували (дуфастон) і протисудомної терапії (карбамазепін) всі види припадків. Із 24 (100%) жінок з МГМ що в 20 (83,3%) ФЕС регресував повністю, а у 4 супроводжувалися ФЕС після комбінованої гормо(16,7%) його частота значно зменшилась (до 1-2 нальної і протисудомної терапії в 20 (83,3%) ФЕС на рік). регресував повністю, а у 4 (16,7%) його частота значно зменшилась (до 1-2 на рік) і мали стабільПісля повного курсу лікування дуфастоном ріний позитивний результат. вень прогестерону крові нормалізувався (6,7:10,58нмоль/л), МФ відновилась (кількість днів Застосовуючи запропонований спосіб лікуванменструації скоротилось в середньому до 4-6, ня, проводиться корекція порушеного гормональтривалість МЦ в середньому 27±3,4 днів). ного фону хворих на МГМ з ФЕС, профілактика появи ФЕС, а при його розвитку ефективне лікуТаким чином, лікування дуфастоном порушень вання, згладжується його перебіг, що призводить МФ і гормонофону в хворих з ФЕС, обумовлені до швидкого, більш повного відновлення втраченедостатком прогестерону, является високоефекних функцій і скорочення термінів лікування як в тивним. Відсутність побічних властивостей дозвоумовах поліклініки, так і неврологічного чи нейроляє вважати дуфастон препаратом вибору при хірургічного стаціонару, покращується якість житлікуванні ФЕС в хворих з МГМ. тя, а відповідно реабілітація і реадаптація хворих з А лікування шляхом корекції рівня прогестероцією важкою патологією. ну крові: за 10 днів до початку менструації приймаючи по 20мг дуфастону протягом 10 днів щоСписок літератури денно разом з антиконвульсантами (карбамазепін, 1. Виленский Б.С. Неотложные состояния в фінлепсин, бензонал, діфенін) сприяло профілакневропатологии: (Руководство для врачей). - П.: тиці виникнення і лікування ФЕС, протягом кількох Медицина, 1986. - 304с. місяців підряд, а в 8 випадках - навіть при відсут2. Зенков Л.Р. Причины безуспешности леченості протисудомних препаратів. ния эпилепсии и пути ее преодоления// ВосточноЕвропейская конф. «Эпилепсия и клиническая Отже ФЕС у жінок репродуктивного віку потренейрофизиология». Ялта-Гурзуф 1-6 октября 1999. бує патогенетичного лікування, що дасть можли- С.55-57. вість попередити розвиток незворотних органічних змін головного мозку, які проявляються прогресу3. Зенков Л.Р., УсачеваиЕ.Л., Яхно Н.Н. Депаючими психічними розладами і за короткий час кин хроно в лечении эпилепсии, резистентной к приводять хворого до глибокої інвалідності. другим препаратам // Неврологический журн. 2000. - №4. - С.39-42. Впровадження даного способу діагностики і лікування хворих на МГМ з ФЕС забезпечить ефек4. Зозуля Ю.А., Кваша М.С., Шамаев М.И., тивну профілактику і лікування як ФЕС, так і супутМалышева Т.А. Патогенетический подход к леченіх гормональних порушень. нию гормонозависимых менингиом головного мозга // Укр. нейрохірург, журн. - 2003. - №2. - С.33-42. Зупиняючись виборі прогестагенів, слід підчеркнути хороший клінічний ефект використання 5. Кваша М.С., Захарцева Л.М. Рецепторы эсдуфастону - натуральний прогестерон, повністю трогена и прогестерона в менингиоме головного ідентичний ендогенному прогестерону, являється мозга и их клиническое значение // Клін. хірургія. фізіологічним антагоністом альдостерону, виво2002. - №8. - С.50-52. дить надмірну кількість рідини і Na+, регулює рі6. Лапоногов О.О., Костюк К.Р., Медведев вень андрогенів, виявляє заспокійливий ефект, не Ю.М. Досвід лікування фармакорезистентних визиває негативних системних впливів на оргаформ епілепсії стереотаксичними операціями // нізм, не збільшую масу тіла, не порушує вуглеводВісник епілептології. - 2003. - №1(3-4). - С.67-68. ний обмін, не підвищує AT, не змінює показники 7. Лапоногов 0.0., Костюк К.Р., Медведев Ю.М. згортаючої системи крові. Його призначення виДо питання хірургічного лікування фармакорезисправдано не тільки корекцією гормонального готентних форм епілепсії у дітей // Вісник епілептомеостазу, але і доказаним седативним ефектом. логії. - 2003. - №1(3-4). - С.68-69. Приведені дані свідчать про правомірність за8. Литовченко Т.А. Основные принципы нейпропонованого способу лікування хворих на МГМ з ропротекторной терапии в комплексном лечении ФЕС. эпилепсии // Вісник епілептології. - 2003. - №1(3-4). -С.6-11. Ми схильні бачити в цьому певний біологічний зміст, оскільки використання гормонотерапії відпо9. Машковский М.Д. Лекарственные средства: відає уяві про патогенетичне лікування ФЕС. Пособие для врачей.-14-е изд., перераб., испр. и доп.-М.: НОВАЯ ВОЛНА, 2000. - Т. 1.539с; Т.2. Таким чином, в результаті проведених дослі608с. джень і співставлень ми представили систему до 13 10437 10. Нервные болезни /Под. Ред. Проф. А.А.Яроша.-К.: Вищашкю., 1985. - 463с. 11. Одинак М.М., Дыскин Д.Е. Эпилепсия: этиопатогенез, клиника, дифференциальная диагностика, медикаментозное лечение. - СПб.: Политехника, 1997. - 233с. 12. Орлов Ю.А., Марущенко Л.Л. Результаты хирургического лечения симптоматической эпилепсии у детей с супратенториальными опухолями головного мозга // Вісник епілептології. - 2003. №1 (3-4). - С.82-84. 13. Справочник по неврологии / Верещагин Н.В., Брагина Л.К., Благовещенская Н.С. и др.: Под ред. Е.В. Шмидта, Н.В.Верещагин. - 3-е изд., перераб. и доп.-М.: Медицина, 1989. - 496с. 14. Тиглиев Г.С., Олюшин В.Е., Кондратьев А.Н. Внутричерепные менингиомы, СПб., 2001. Комп'ютерна верстка В. Мацело 14 С.28-32; 258-326; 518-552. 15. Цимейко О.А., Яковенко Л.Н., Орлов М.Ю., Лебедь В.В., Скорохода И.И. Особенности хирургического лечения и противосудорожной терапии больных с артерио-венозными мальформациями (АВМ) головного мозга эпилептиформного типа течения // Вісник етлептології. - 2003 - №1(3-4). С.13-17. 16. Bondy M, Ligon B.L.: Epidemiology and etiology of intracranial meningiomas: a review// J.NeurooncoL - 1996. - У.29. - №3. - P. 197-205. 17. Brodie M J . Established anticonvulsants and treatment of refractory epilepsy // The Lancet -1990. V.336. - P.350-355. 18. Olson J.J. et al. Hormonal manipulation of meningiomas in vitro// J.Neurosurg.-1986. - V. - 65. P.65-99. Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освгги і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП "Український інститут промислової власності", вул. Глазунова, 1, м. Київ - 4 2 , 01601