Нове терапевтичне застосування інекальцитолу

Реферат: Запропоновано спосіб лікування та (або) запобігання рахіту, остеопорозу, остеомаляції (розм'якшення кісток), псоріазу, автоімунним захворюванням, таким як розсіяний склероз, інсулінозалежний цукровий діабет (тип 1), гіперпаратиреозу, доброякісної гіперплазії передміхурової залози, будь-якого раку або будь-якого захворювання, пов'язаного із обміном UA 105792 C2 (12) UA 105792 C2 вітаміну D, який включає введення інекальцитолу у дозах від 1 мг до 100 мг на добу в організм хворої людини, яка потребує лікування. UA 105792 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Вітамін D утворює групу прогормонів, головними з яких є два різновиди: вітамін D2 (або ергокальциферол) та вітамін D3 (або холекальциферол). Вітамін D, його метаболіти та аналоги справляють потужний вплив на обмін кальцію і фосфатів і, отже, можуть знайти застосування у попередженні і лікуванні станів, пов'язаних із нестачею вітаміну D (таких як рахіт), та інших розладів гомеостазу плазми і мінерального складу кісток (таких як остеопороз та остеомаляція). Крім того, рецептори вітаміну D і різні прояви активності вітаміну D було виявлено у численних видах тканин і клітин, де ці речовини також, як відомо, беруть участь у процесах проліферації і диференціації клітин. Вітамін D впливає також на імунну систему, оскільки рецептори вітаміну D є експресованими у декількох видів лейкоцитів, в тому числі моноцитів, макрофагів, а також лімфоцитів T і В. Зазначені так звані некальціємічні ефекти вітаміну D спонукають до того, щоб розглянути можливість застосування похідних вітаміну D у різних курсах лікування, таких як розлади імунної системи, порушення секреції гормонів, диференціації або проліферації клітин. Зокрема, такі сполуки можуть знайти застосування при лікуванні захворювань, які позначаються посиленою проліферацією клітин, - зокрема, псоріазу та (або) раку. Відомо, наприклад, що 1,25-(ОН)2вітамін D3 (активний метаболіт вітаміну D3, що зветься кальцитриол) здатен інгібувати in vitro проліферацію багатьох ліній ракових клітин різноманітного походження, а також сповільнювати in vivo розвиток багатьох гетеротрансплантованих пухлин. Головною перепоною до застосування цієї сполуки є притаманний їй гіперкальціємічний ефект, що не дає змоги використовувати фармакологічно дієві дози препарату. Проявами токсичної дії кальцитриолу і в цілому аналогів вітаміну D є наслідки гіперкальціємії, яка призводить до утворення мікрокристалів солей кальцію у різних тканинах або спричинює порушення скорочуваності м'язів. Гіперкальціємія здатна викликати смерть через порушення здатності серця до скорочення (зупинка серцевої діяльності) або внаслідок накопичення мікрокристалів солей кальцію у ниркових протоках (ниркова недостатність). Гіперкальціємія здатна викликати артрит або катаракту (осідання мікрокристалів відповідно у суглобах або у кришталику ока) або слабкість м'язів (зменшене скорочення). Таким чином, надзвичайно важливою для аналога вітаміну D є можливість його терапевтичного застосування без ризику виникнення гіперкальціємії. Описані численні аналоги кальцитриолу, які характеризуються чітким розмежуванням антипроліферативної та кальціємічної дії. Зокрема, у ЕР0707566 B1 розкрито низку аналогів кальцитриолу, таких як 14-епіаналогів. До цих 14-епіаналогів кальцитриолу належить інекальцитол наведеної нижче формули: Інекальцитол - це міжнародна непатентована назва 19-нор-9,10-секо-14βН-холеста5(2),7(Е)-дієн-23-іно-1α, 3β,25-триол-23-іну (С26Н40O3). Інекальцитол є синтетичним аналогом кальцитриолу — природного активного метаболіту вітаміну D3. У роботах Eelen та ін. (Molecular Pharmacology 67, 1566-1573, 2005), а також Verlinden та ін. (Journal of Bone and Mineral Research, volume 16(4), 625-638, 2001) показані підвищена проліферативна дія і відчутно зменшений кальціємічний ефект інекальцитолу порівняно з кальцитриолом. Verlinden та ін. (Cancer Research 60(10), 2673-2679, 2000) також повідомили про активність інекальцитолу при інгібуванні in vitro та in vivo проліферації злоякісних клітин раку молочної залози людини. Такий комплекс властивостей дає підстави вважати інекальцитол кандидатом у ефективні препарати, передусім для лікування онкологічних захворювань. Зважаючи на гіперкальціємічний ефект вітаміну D та його аналогів, набула поширення практика введення невеликих доз цих сполук, або їх введення рідше ніж раз на добу. Як наслідок, вітамін D та його аналоги застосовують у дозах, як правило, значно менших ніж 200 мкг, раз на добу, а нерідко раз на дві доби або раз на тиждень. Зокрема, схвалена доза кальцитриолу при нестачі вітаміну D складає від 0,25 мкг/добу до 0,5 мкг/добу, а випробувана в умовах клінічного дослідження раку доза кальцитриолу становила 45 мкг/пацієнта раз на тиждень; у випадку сеокальцитолу випробувана в умовах клінічного дослідження раку доза становила 10 мкг/добу/пацієнта; для елокальцитолу в умовах клінічного дослідження лікування 1 UA 105792 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 доброякісної гіперплазії передміхурової залози випробувана доза становила 150 мкг/добу/пацієнта; як препарати для лікування надмірної секреції гормону паращитовидної залози (гіперпаратиреозу) дістали схвалення парикальцитол у максимальній дозі 2 мкг/добу, або 4 мкг раз на дві доби, а також доксеркальциферол у максимальній дозі 3,5 мкг/добу або 20 мкг раз на дві доби. Таким чином, існує потреба у менш токсичних похідних вітаміну D, які можна було б призначати у високих фармакологічно дієвих дозах. У ЕР0707566В1 лише згадується доза від 0,1 мкг/г до 500 мкг/г в розрахунку на масу композиції для місцевого застосування, яку наносять на шкіру при лікуванні псоріазу. В роботі Verlinden та ін. (Cancer Research, див. вище) згадується лише про дозу інекальцитолу 80 мкг/кг/раз на дві доби для введення мишам і нічого не сказано стосовно можливості її використання при лікуванні людей. Крім того, з метою досягнення якнайбільшого терапевтичного ефекту від активного інгредієнта є бажаним підвищення доз, які вводять, та разом з тим не викликають побічних ефектів, таких як гіперкальціємії з усіма її згубними наслідками, які описані вище. На цей час несподівано виявлено, що інекальцитол не виявляє гіперкальціємічного ефекту у тих дозах, які здебільшого вважаються занадто токсичними для решти відомих аналогів вітаміну D. Таким чином, цей винахід стосується способу лікування та (або) запобігання рахіту, остеопорозу, остеомаляції (розм'якшення кісток), псоріазу, автоімунних захворювань, таких як розсіяний склероз або інсулінозалежний цукровий діабет (тип 1), гіперпаратиреозу, доброякісної гіперплазії передміхурової залози, будь-якого раку або будь-якого захворювання, пов'язаного із обміном вітаміну D (зокрема, раку), при цьому спосіб включає введення інекальцитолу у дозах від 1 мг до 100 мг в організм хворої людини або тварини, яка потребує лікування. Цей винахід стосується також застосування інекальцитолу для лікування та (або) запобігання рахіту, остеопорозу, остеомаляції, псоріазу, автоімунних захворювань, таких як розсіяний склероз або інсулінозалежний цукровий діабет (тип 1), гіперпаратиреозу, доброякісної гіперплазії передміхурової залози, будь-якого раку або будь-якого захворювання, пов'язаного із обміном вітаміну D (зокрема, раку), при цьому спосіб включає введення інекальцитолу у дозах від 1 мг до 100 мг в організм хворої людини або тварини, яка потребує лікування. Згадана доза введення у оптимальному варіанті здійснення винаходу становить від 1,5 мг до 20 мг. Відповідно до варіанту здійснення винаходу, якому надається перевага, спосіб за цим винаходом включає введення інекальцитолу в організм у дозах, що становлять від 1,5 мг до 20 мг, для лікування та (або) запобігання вищезгаданих захворювань, зокрема будь-якого раку, без одночасного провокування розвитку гіперкальціємії у пацієнта, який одержує препарат. Відповідно до іншого варіанту здійснення винаходу спосіб за цим винаходом може включати введення згаданих доз інекальцитолу в організм з періодичністю, яка становить від одного разу на три доби до тричі на добу — наприклад, раз на три доби, раз на дві доби (qod), раз на добу (qd), двічі на добу (bid) або тричі на добу (tid). За варіантом, якому надається перевага, введення може відбуватися раз на дві доби, раз на добу або двічі на добу. Відповідно до ще одного з варіантів здійснення винаходу спосіб за цим винаходом також включає введення в організм одного чи більшої кількості додаткових активних інгредієнтів, обраних з-поміж засобів від остеопорозу, імуномодуляторів, протизапальних засобів, засобів від псоріазу, протигормональних антигормональних засобів, препаратів антипроліферативної дії, а також протиракових засобів. За варіантом, якому віддають перевагу, зазначений протираковий засіб обирають з-поміж сполук таксанової природи, зокрема, паклітакселу або доцетакселу, або з-поміж похідних платини, зокрема, карбоплатину, оксаліплатину або сатраплатину. Згадане введення в організм може здійснюватися одночасно з введенням інекальцитолу, окремо від нього або послідовно. Відповідно до ще одного з варіантів здійснення винаходу, спосіб за цим винаходом застосовують для лікування різних раків, в тому числі пухлин або лейкозу. До них належать рак молочної залози, простати, легенів, товстої кишки, сечового міхура, головного мозку, шлунка, нирки, печінки, яєчників, ротової порожнини, шкіри, кишкового тракту, матки, злоякісних новоутворень голови і шиї, рак гортані і рак крові; особливо рак простати. Відповідно до ще одного з варіантів здійснення винаходу, спосіб за цим винаходом застосовують для лікування неонкологічних захворювань, пов'язаних із надмірною проліферацією клітин шкіри - зокрема, псоріазу, шляхом введення великої дози інекальцитолу, який вводять окремо або у поєднанні з системним пероральним або парентеральним засобом для лікування псоріазу, який є наявним у продажу або наразі розробляється, таким як 2 UA 105792 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ацитретин і в цілому ретиноїди; циклоспорин, воклоспорин, сіролімус, такролімус, метотрексат і в цілому імунодепресанти або імуномодулятори; алефацепт, етанерцепт, інфліксимаб, адалімумаб, цертолізумаб, голімумаб і в цілому лікарські засоби проти фактору некрозу пухлинальфа; устекінумаб, бріакінумаб і в цілому інгібітори інтерлейкінів; апреміласт; інгібітори мітогенактивованої протеїнкінази (МАР-кінази); агоністи аденозину A3 і таке інше (див. Melnikova, Nature reviews drug discovery 2009, 8, 767-768). Відповідно до ще одного з варіантів здійснення винаходу, спосіб за цим винаходом використовують для симптоматичного лікування, попередження рецидивів або подовження періоду ремісії розсіяного склерозу шляхом введення великої дози інекальцитолу, який вводять окремо або у поєднанні з системним пероральним або парентеральним засобом для лікування розсіяного склерозу, який є наявним у продажу або наразі розробляється, таким як інтерферони альфа і бета і низки їхніх лізоформ, а також мітоксантрон, лаквінімод, фінголімод і в цілому імунодепресанти або імуномодулятори; наталізумаб, даклізумаб, копаксон, кладрібін, терифлуномід і таке інше. За варіантом, якому віддають перевагу, інекальцитол вводять перорально. Згідно ще однієї мети цього винаходу, він стосується вищезгаданих способів терапевтичного лікування, які включають введення інекальцитолу разом із фармацевтично прийнятним носієм або наповнювачем в організм хворого, який потребує такого лікування. Термін "інекальцитол", вжитий у цьому описі, означає інекальцитол або його фармацевтично прийнятну сіль. Визначення того, чи потребує той чи інший хворий лікування зазначених вище захворювань і розладів і якого саме, є справою компетенції і досвіду фахового медичного працівника. Будьякий лікар, обізнаний у цій галузі, здатен без утруднень визначити за допомогою клінічних аналізів, медичного огляду, генетичних тестів, а також медичної карти самого хворого і членів його родини, хто саме потребує такого лікування. Терапевтично ефективну кількість без утруднень може визначити будь-який фахівець із клінічної діагностики, скориставшись для цього традиційними методиками і переглянувши результати, одержані в аналогічних умовах. При визначенні терапевтично ефективної кількості фахівець із клінічної діагностики бере до уваги чималу кількість факторів, таких як (але без обмеження): біологічний вид хворої істоти (суб'єкта); його (суб'єкта) зріст, вік, загальний стан здоров'я; характер захворювання (діагноз), стан захворювання або ступінь тяжкості, індивідуальну чутливість суб'єкта; те, яку саме сполуку призначено для лікування; шлях введення препарату; характеристику біодосяжності препарату у складі рецептури, дозу і режим дозування; використання супутніх медикаментів та інші умови, що стосуються лікування. Кількість інекальцитолу, яка потрібна для досягнення бажаного біологічного ефекту, буде змінюватися залежно від низки факторів, в тому числі дози препарату, яка має бути введеною в організм, діагнозу і стану захворювання у певного пацієнта, а також шляху введення. Терміни "фармацевтично" або "фармацевтично прийнятний" означають молекулярні форми і сполуки, які не викликають шкідливої, алергічної або іншої несприятливої реакції при введенні в організм тварини або людини, залежно від конкретного випадку. Термін "фармацевтично прийнятний носій" в контексті цього опису охоплює будь-які розріджувачі, ад'юванти, наповнювачі або носії. Використання таких носіїв фармацевтично активних речовин є загальновідомим у галузі фармації. Терміни "лікування" або "курс лікування" тощо в контексті цього опису означають обернення або припинення розвитку (прогресування) хвороби, полегшення її перебігу, або попередження фізичного розладу або хворобливого стану, до якого застосовний цей термін, та (або) послаблення або зняття одного чи більшої кількості симптомів такого розладу або хворобливого стану. "Терапевтично ефективна кількість" означає кількість сполуки та (або) лікарського засобу за цим винаходом, що здатна викликати бажаний лікувальний ефект. Терміни "хворий", "пацієнт" або "хворий/пацієнт, що потребує" (лікування), призначені для позначення людини або ссавця, що не є людиною, які напевно або імовірно уражені рахітом, остеопорозом, остеомаляцією, псоріазом, автоімунними захворюваннями, такими як розсіяний склероз, інсулінозалежний цукровий діабет (тип 1), гіперпаратиреозом, доброякісною гіперплазією передміхурової залози, будь-яким раком або будь-яким захворюванням, пов'язаним із обміном вітаміну D. За варіантом, якому віддається перевага, хворий (пацієнт) є людиною. В цілому, оптимальна доза лікарського засобу, яку слід вводити, імовірно, залежатиме від таких змінних, як характер і ступінь прогресування захворювання або розладу, загальний стан здоров'я конкретного пацієнта, відносна біологічна ефективність обраної сполуки, лікарська 3 UA 105792 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 форма, в якій перебуває сполука разом із наповнювачем, а також шлях її введення, і здебільшого перевищує 1 мг/добу в розрахунку на пацієнта. Інекальцитол можна вводити у формі стандартних лікарських форм для одноразового вживання, при цьому терміни "стандартна доза" означає одноразову дозу, яку можна вводити пацієнту, якою можна без утруднень оперувати і яку можна без утруднень пакувати, при цьому вона залишається фізично і хімічно стійкою стандартною дозою, яка містить активну сполуку у чистому вигляді або у складі фармацевтично прийнятної композиції. Інекальцитол можна вводити до складу фармацевтичних композицій, примішуванням його до одного або більшої кількості фармацевтично прийнятних наповнювачів. Композиції у формі стандартної дози можуть бути зручно введені та можуть бути виготовлені за одним із методів, добре відомих у фармацевтичній галузі, наприклад, як описано th у Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Теорія і практика фармації), 20 ed.; Gennaro, A. R., Ed.; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2000. Звичайні стандартні дози аналогів вітаміну D для перорального введення являють собою м'які желатинові капсули, що містять тригліцериди кислот із середньою довжиною ланцюга відповідних фракцій кокосового масла, у яких розчинено активну сполуку на зразок кальцитриолу, доксеркальциферолу або парикальцитолу. Фіг. 1 ілюструє залежність середньої концентрації інекальцитолу у плазмі крові від часу, яка одержана при токсикологічному дослідженні тривалістю у 9 місяців, проведеному на дорослих мавпах-самцях при пероральному введенні раз на добу. Фіг. 2 ілюструє залежність середньої концентрації інекальцитолу у плазмі крові від часу, яка одержана при токсикологічному дослідженні тривалістю у 2 тижні, проведеному на молодих мавпах-самцях при пероральному введенні двічі на добу. Фіг. 3 ілюструє середні фармакокінетичні профілі, які одержані при пероральному введенні в організм пацієнта-людини 300 мкг, 600 мкг та 1000 мкг інекальцитолу. Фіг. 4 ілюструє середні фармакокінетичні профілі, які одержано при пероральному введенні пацієнтами-людьми 2 мг та 4 мг інекальцитолу. Наведені нижче приклади є тільки інформативними та не обмежують цього винаходу. Приклад 1. Токсикологічне і токсикокінетичне дослідження інекальцитолу тривалістю 9 місяців на мавпах при пероральному введенні раз на добу. Під час 9-місячного токсикологічного дослідження інекальцитолу на дорослих самцях макака крабоїда при пероральному введенні раз на добу не спостерігали ані гіперкальціємії, ані проявів токсичності навіть у найвищій з випробуваних доз, тобто 1,8 міліграмів (мг) щоденно на кожну мавпу, не дивлячись на стабільно високу діючу концентрацію інекальцитолу у крові. На Фіг. 1 побудована залежність середньої концентрації інекальцитолу від часу у перший день, а також наприкінці дослідження (на день 272). Середні токсикокінетичні профілі майже накладаються, при цьому середній максимум (близько 1,2 нг/мл) досягається вже за 15 хвилин після перорального введення, а надалі протягом 4 годин сполука повільно виводиться з кровообігу. Цілком можливо, що і вищі дози, не випробувані в цьому дослідженні, також не викликають гіперкальціємії і не виявляють токсичності, оскільки максимальної толерантної дози не було досягнуто. Нижче у таблиці подані концентрації кальцію у плазмі крові (у ммоль/л, середнє ± стандартне відхилення середнього/СВС) у різні моменти часу протягом дослідження; з цихданих не можна угледіти жодної різниці між контрольною та експериментальною групами мавп. День дослідження Контрольна група (n=6) Експериментальна група (п=6) -12 (до початку) 2,48±0,02 2,54±0,11 85 2,59±0,06 2,53±0,03 175 2,46+0,05 2,49±0,05 268 2,53+0,03 2,51±0,05 45 50 55 Приклад 2. Токсикологічне і токсикокінетичне дослідження інекальцитолу тривалістю 2 тижнів на мавпах при пероральному введенні двічі на добу Під час 2-тижневого токсикологічного дослідження інекальцитолу на молодих самцях макака крабоїда при пероральному введенні двічі на добу дози 2 × 1,6 міліграмів (мг) щоденно не спостерігали ані гіперкальціємії, ані проявів токсичності, попри те, що діюча концентрація інекальцитолу у плазмі крові періодично сягала дуже високих значень. На Фіг. 2 побудована залежність середньої концентрації інекальцитолу від часу у перший день дослідження, коли тварини послідовно одержали дві дози інекальцитолу (близько 8 ранку і близько 7 вечора, тобто із різницею в часі близько 11 годин). Спостерігали два майже тотожних за профілем піки, які сягали відповідно 2,75 нг/мл та 2,50 нг/мл. В обох випадках концентрація інекальцитолу у плазмі крові спадала до фонового рівня протягом 4 годин. Нижче у таблиці подано концентрації кальцію у плазмі крові (у ммоль/л, середнє ± CBC), яку спостерігали у одних і тих самих 4 4 UA 105792 C2 тварин протягом двох тижнів перед лікуванням і двох тижнів під час лікування. Значних коливань концентрації кальцію у плазмі не спостерігали. День дослідження Ca у плазмі 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 -13 (до початку) 2,66+0,08 -6 (до початку) 2,61+0,06 7 2,68±0,15 13 2,76±0,12 Приклад 3. Дослідження з визначення дози і клінічної толерантності інекальпитолу у поєднанні з курсом хіміотерапії комплексом доііетаксел-преднізон у хворих на гормонрезистентний рак передміхурової залози (hormone-refractory prostate cancer. HRPC) 3.1 Методи До групи раніше не лікованих пацієнтів, хворих на HRPC, застосовували збільшувані ("ескалаторні") дози інекальцитолу у поєднанні з хіміотерапією. Безпечність оцінювали у групах із 3-6 пацієнтів, при цьому пацієнти одержували інекальцитол раз на дві доби (qod) або раз на добу (qd) протягом циклу тривалістю 21 день у поєднанні з внутрішньовенними ін'єкціями 2 доцетакселу (75 мг/м поверхні тіла раз на три тижні (q3w)) і пероральним введенням преднізону (5 мг bid). Пацієнти (пац.) одержували курс лікування тривалістю до 6 циклів за умови відсутності неприйнятного рівня токсичності або прогресування захворювання. За критерій припинення ескалації дози обирали появу (дозо)обмежувальної токсичності (dose limiting toxicity, DLT), про яку судили з досягнення гіперкальціємії середнього (3) ступеня у першому циклі лікування. Раз на тиждень проводили аналіз на наявність кальціємії, креатинемії, а також повний клінінічний аналіз крові; раз на 3 тижні проводили біохімічний аналіз, записували електрокардіограму і визначали рівень простатоспецифічного антигену (PSA). За критерій позитивної ефективності обирали стійку реакцію антигену PSA, тобто спадання >30 % протягом 3 місяців. Пацієнти одержували інекальцитол у м'яких желатинових капсулах різного розміру, форми і місткості, залежно від рівня дози, який досліджується: одну, дві або чотири капсули по 40 мкг (розмір 11, довгастої форми) для вживання відповідно 40, 80 або 160 мкг/добу; три або шість капсул по 100 мкг (розмір 4, круглої форми) для введення відповідно 300 мкг/добу або 600 мкг/добу; п'ять капсул по 200 мкг (розмір 7,5, овальної форми) для вживання 1000 мкг/добу; п'ять капсул по 400 мкг (розмір 14, довгастої форми) для вживання 2 мг/добу, і чотири капсули по 1 мг (розмір 14, довгастої форми) для вживання 4 мг/добу. Всі капсули містили інекальцитол у складі умісту (розчин в тригліцеридах кислот із середньою довжиною ланцюга відповідних фракцій кокосового масла), в різній концентрації, залежно від місткості капсули. 3.2 Клінічні результати Досліджено вісім різних доз: 40 мкг (qd), 80 мкг (qod, qd), 160 мкг (qod, qd), 300 мкг (qod, qd), 600 мкг (qod, qd), 1000 мкг (qod, qd), 2 мг (qd) та 4 мг (qd); лікування одержали 50 пацієнтів; 47 пацієнтів пройшли 6 циклів лікування. Середній (медіанний) вік становив 71 рік [діапазон 49-87], медіанна оцінка за шкалою Глісона (Gs) дорівнювала 7; медіанне значення PSA становило 35,7 нг/мл [діапазон 0,9-962,4]. Підвищеної кальціємії не спостерігали. Більшість несприятливих ефектів (AE) дістали оцінку G1-2; серед них — астенія (у 22 пац.), констатація (у 15 пац.), діарея (у 13 пац.). Серед AE, що дістали оцінку G3-4, — нейтропенія (у 36 пац.) лімфопенія (у 12 пац.), астенія (у 3 пац.), аритмія (у 2 пац.), загальне погіршення стану здоров'я (у З пац.) та діарея (у 1 пац.). Всі ці AE стосувалися доцетакселу і жоден з них — інекальцитолу. З 42 пацієнтів, для яких вдалося дослідити реакцію PSA протягом 3 місяців лікування, у 35 (83 %) виявлено спадання PSA більш ніж на 30 %. 3.3 Фармакокінетика інекальцитолу у пацієнтів, хворих на HRPC Пероральне застосування інекальцитолу дозами у 300 мкг (qod, qd), 600 мкг (qod, qd), 1000 мкг (qod, qd), 2 мг (qd) або 4 мг (qd) до пацієнтів-людей, хворих на гормон-резистентний рак передміхурової залози, не призвело до жодних ознак посилення гіперкальціємії або будь-якого прояву токсичності. На Фіг. 3 показані середні фармакокінетичні профілі, які одержані для перших трьох рівнів дози (300 мкг, 600 мкг та 1000 мкг). Інекальцитол у плазмі крові аналізували у вигляді незміненої сполуки, що циркулює в кровообігу, за допомогою рідинної хроматографії з подальшою тандемною мас-спектрометрією (РХ/МС/МС). При застосуванні дози у 300 мкг максимальні значення ледь перевищували нижню межу кількісного визначення методу РХ/МС/МС, тобто 10 пг/мл (0,01 нг/мл). При застосуванні доз у 600 мкг та 1000 мкг середні максимальні значення сягали близько 35 пг/мл та близько 45 пг/мл (0,035 нг/мл та 0,045 нг/мл) відповідно через 90 хв та 45 хв. На Фіг. 4 показані середні фармакокінетичні профілі, які одержано для рівнів дози інекальцитолу 2 мг та 4 мг. Середні максимальні значення сягали близько 70 пг/мл та близько 260 пг/мл (0,07 нг/мл та 0,26 нг/мл) відповідно через 90 хв та 45 хв. У чотирьох середніх фармакокінетичнихі профілях, які 5 UA 105792 C2 одержано для рівнів дози від 600 мкг до 4 мг, спостерігали стійке поступове спадання концентрації інекальцитолу із періодом напівіснування в межах від 1 год. до 1,5 год. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 5 10 15 20 25 30 1. Застосування інекальцитолу для лікування та (або) запобігання рахіту, остеопорозу, остеомаляції, псоріазу, автоімунним захворюванням, таким як розсіяний склероз або інсулінозалежний цукровий діабет (тип 1), гіперпаратиреозу, доброякісної гіперплазії передміхурової залози, будь-якого раку або будь-якого захворювання, пов'язаного із обміном вітаміну D, в дозах, що становлять від 1,5 мг до 100 мг. 2. Застосування за п. 1, де згадана доза становить від 1,5 мг до 20 мг. 3. Застосування за п. 1 або п. 2, яке не викликає гіперкальціємії у пацієнта, що одержує лікування. 4. Застосування за будь-яким з пп. 1-3, яке передбачає введення в організм зазначених доз інекальцитолу з періодичністю, яку вибирають з таких періодичностей як раз на три доби, раз на дві доби (qod), раз на добу (qd), двічі на добу (bid) та тричі на добу (tid). 5. Застосування за будь-яким з пп. 1-4, в якому введення в організм здійснюється з періодичністю раз на дві доби, раз на добу та двічі на добу. 6. Застосування за будь-яким з пп. 1-5, яке також передбачає введення в організм одного або більшої кількості додаткових активних інгредієнтів, вибраних з-поміж засобів від остеопорозу, імуномодуляторів, протизапальних засобів, засобів від псоріазу, антигормональних засобів, препаратів антипроліферативної дії, а також протиракових засобів. 7. Застосування за п. 6, в якому згадані додаткові інгредієнти вводять в організм одночасно з введенням інекальцитолу, окремо від нього або послідовно. 8. Застосування за будь-яким з пп. 1-7, в якому інекальцитол вводять в організм пероральним шляхом. 9. Застосування за будь-яким з пп. 1-8 для лікування раку, пухлин або лейкозу. 10. Застосування за будь-яким з пп. 1-8 для лікування псоріазу. 11. Застосування за будь-яким з пп. 1-8 для лікування розсіяного склерозу. 12. Застосування за будь-яким з пп. 1-8 для лікування гіперпаратиреозу. 13. Застосування за будь-яким з пп. 1-8 для лікування доброякісної гіперплазії передміхурової залози. 6 UA 105792 C2 7 UA 105792 C2 Комп’ютерна верстка С. Чулій Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 8