Нове медичне застосування солей 3-(2,2,2-триметилгідразинію) пропіонату

Номер патенту: 100249

Опубліковано: 10.12.2012

Автори: Калвінс Іварс, Стонанс Ілмарс

Завантажити PDF файл.

Формула / Реферат

1. Застосування солі 3-(2,2,2-триметилгідразинію) пропіонату, вибраної з групи, що містить дигідрофосфат і гідрофумарат, для виготовлення препарату для лікування ішемічної хвороби серця.

2. Застосування за п. 1, в якому ішемічною хворобою серця є інфаркт міокарда.

3. Застосування за п. 1 або 2, в якому сіль 3-(2,2,2-триметилгідразинію) пропіонату є гідрофумаратом 3-(2,2,2-триметилгідразинію) пропіонату.

4. Застосування за п. 1 або 2, в якому сіль 3-(2,2,2-триметилгідразинію) пропіонату є дигідрофосфатом 3-(2,2,2-триметилгідразинію) пропіонату.

5. Застосування солі 3-(2,2,2-триметилгідразинію) пропіонату, вибраної з групи, що містить дигідрофосфат і гідрофумарат, для лікування інфаркту міокарда.

6. Застосування за п. 5, в якому сіль 3-(2,2,2-триметилгідразинію) пропіонату є гідрофумаратом 3-(2,2,2-триметилгідразинію) пропіонату.

7. Застосування за п. 5, в якому сіль 3-(2,2,2-триметилгідразинію) пропіонату є дигідрофосфатом 3-(2,2,2-триметилгідразинію) пропіонату.

Текст

Реферат: Даний винахід стосується високоефективного лікування ішемічної хвороби серця з застосуванням гідрофумарату 3-(2,2,2-триметилгідразинію) пропіонату і дигідрофосфату 3(2,2,2-триметилгідразинію) пропіонату. UA 100249 C2 (12) UA 100249 C2 UA 100249 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Галузь техніки Даний винахід стосується застосування гідрофумарату 3-(2,2,2-триметилгідразинію) пропіонату і дигідрофосфату 3-(2,2,2-триметилгідразинію) пропіонату в лікуванні ішемічної хвороби серця. Рівень знань Інфаркт міокарду є станом незворотного некрозу серцевого м'язу, який є результатом пролонгованої ішемії. Інфаркт міокарду (серцевий напад) є серйозним результатом хвороби коронарних артерій, інфаркт міокарду (ІМ) є незворотним некрозом серцевого м'язу, вторинним до пролонгованої ішемії. Серцевий напад чи інфаркт міокарду є станом, який становить загрозу для життя і вимагає швидкої медичної допомоги, коли постачання крові до серця раптово чи сильно зменшується чи припиняється, викликаючи смерть м'язу від нестачі кисню. Більше ніж 1,1 мільйону людей щороку мають серцевий напад (інфаркт міокарду), і для багатьох з них цей серцевий напад був їх першим симптомом хвороби коронарних артерій. Серцевий напад може бути достатньо тяжким, щоб викликати смерть, або може бути мовчазним. Один з кожних п'яти людей має тільки слабкі симптоми, або зовсім не має ніяких симптомів, і серцевий напад виявляється тільки за допомогою рутинної електрокардіографії, виконаної дещо пізніше. Серцевий напад (інфаркт міокарду) звичайно викликається згустком крові, який блокує якусь артерію серця. Ця артерія часто вже є звуженою жировими відкладеннями на її стінках. Ці відкладення можуть відриватись чи розриватись, зменшуючи кровоток і вивільнюючи речовини, які роблять тромбоцити крові клейкими, тобто такими, які з більшою ймовірністю утворюють згустки. Інколи згусток утворюється всередині самого серця, потім відривається і застряє в артерії, яка живить серце. Спазм в одній з цих артерій призводить до зупинки кровотоку. Дигідрат 3-(2,2,2-триметилгідразинію) пропіонату є відомим як сполука з кардіопротекторними властивостями (ця речовина є відомою під міжнародною невласною назвою "Мелдонію дигідрат"). 3-(2,2,2-Триметилгідразинію) пропіонат є описаним в патенті США № 4481218 (INST ORGANICHESKOGO SINTEZA) від 06.11.1984. Добре відомо, що 3-(2,2,2-триметилгідразинію) пропіонат як дигідрат широко використовується для контролю співвідношення концентрацій карнітину і гамма-бутиробетаїну та, відповідно, швидкості бета-окислення жирних кислот в організмі (DAMBROVA M., LIEPINSH E., KALVINSH 1.1. Mildronate: cardioprotective action through carnitine-lowering effect. Trends in Cardiovascular Medicine, . 2002, vol.12, no.6, p.275-279). Завдяки цим властивостям Мелдонію дигідрат широко застосовується в медицині як антиішемічний, анти-стресовий і кардіопротекторний препарат для лікування різних серцевосудинних хвороб та інших патологій, які асоціюються з ішемією тканин (KARPOV R.S., KOSHELSKAYA O.A., VRUBLEVSKY A.V., SOKOLOV A.A., TEPLYAKOV A.T., SKARDA I., DZERVE V., KLINTSARE D., VITOLS A., KALNINS U., KALVINSH I., MATVEYA L., URBANE D. Clinical Efficacy and Safety of Mildronate in Patients With Ischemic Heart Disease and Chronic Heart Failure. Kardiologiya. 2000, no.6, p.69-74). В лікуванні серцево-судинних хвороб механізм дії 3-(2,2,2-триметилгідразинію) пропіонату базується на обмеженні швидкості біосинтезу карнітину і пов'язаному з цим обмеженні транспорту жирних кислот з довгим ланцюгом через мітохондріальні мембрани (SIMKHOVICH B.Z., SHUTENKO Z.V., MEIRENA D.V., KHAGI K.B., MEZHAPUKE R.J., MOLODCHINA T.N., KALVINS I.J., LUKEVICS E. 3-(2,2,2,-Trimethylhydrazinium) propionate (THP) - a novel gammabutyrobetaine hydroxylase inhibitor with cardioprotective properties. Biochemical Pharmacology. 1988, vol.37, p.195-202; KIRiMOTO T., ASAKA N., NAKANO M., TAJIMA K., MIYAKE H., MATSUURA N. Beneficial effects of MET-88, a v-butyrobetaine hydroxylase inhibitor in rats with heart failure following myocardial infarction. European Journal of Pharmacology. 2000, vol.395, no.3, p.217224). В патенті WO 00/003063 A (SIGMA TAU IND FARMACEUTI) від 02.06.2000 описується використання фумарату L-карнітинової кислоти та її алканоїльних похідних для приготування композиції, призначеної для зменшення - у широкого кола користувачів та/або пацієнтів - ризику початку органної ішемії і для її попередження та/або лікування, зокрема шляхом впливу на серцево-судинний апарат. L-карнітин і Мелдонію дигідрат є дуже схожими структурно. Однак вважається, що фармакологічний ефект Мелдонію дигідрату протидіє ефекту L-карнітину. Відповідно, для спеціалістів в цій галузі не є очевидною можливість комбінування інгібітору зворотної транскриптази з Мелдонію дигідратом. Солі Мелдонію гідрофумарат і дигідрофосфат є описаними в патенті ЕР 1667960 A (JOINT STOCK COMPANY GRINDEKS) від 14.06.2006 p. як більш стабільні сполуки, у порівнянні з Мелдонію дигідратом. 1 UA 100249 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Опис винаходу Хоча було відомо, що Мелдоніюдигідрат використовується в лікуванні ішемічної хвороби серця, жодних даних про те, що солі Мелдонію можуть використовуватись в лікуванні ішемічної хвороби серця, немає. Нами було встановлено, що використання Мелдонію гідрофумарату в лікуванні інфаркту міокарду та/або ішемії забезпечує неочікуваний ефект і є більш ефективним, ніж Мелдонію дигідрат в моделі інфаркту міокарду in vivo. Солі Мелдонію гідрофумарат і дигідрофосфат, які є фармацевтично прийнятними солями, біоеквівалентними Мелдонію дигідрату, і здавалося б повинні демонструвати такий самий медичний ефект, що й Мелдонію дигідрат, неочікувано показали статистично достовірно кращий терапевтичний ефект, ніж Мелдонію дигідрат. Кращий варіант здійснення винаходу Наступні приклади більш докладно ілюструють даний винахід Анти-ішемічна активність Експерименти були проведені на дорослих щурах лінії Wistarz початковою вагою тіла 300350 г. Під час експерименту тварин утримували в стандартних клітках групами по 8 щурів. Використовувався стандартизований корм R70 (LABFOR Lactamin AB, Швеція). Температура в приміщенні підтримувалась на рівні 21-23 °C, відносна вологість на рівні 65±10 %, цикл світла/темряви був 12-годинним. Всі застосовані в цьому експерименті методики здійснювались у відповідності до рекомендацій Європейської Співдружності і відповідних місцевих законоположень і були схвалені. Етичним комітетом Латвії з захисту тварин і Ветеринарним управлінням Експеримент 1 Інфаркт міокарду in vivo Щурів вагою біля 300 г рандомізували в чотири групи по 8 тванин в кожній. В першій групі тваринам впродовж 14 днів орально вводили сольовий розчин (контрольна група), в другій групі орально вводили 100 мг/кг Мелдонію дигідрату, в третій - 100 мг/кг Мелдонію пдрофумарату і в четвертій - 100 мг/кг Мелдонію дигідрофосфату. Щурів анестезували натрію пентобарбіталом (60 мг/кг інтраперитонеально) їх інтубували і штучно вентилювали за допомогою респіратору для гризунів (Rodent Ventilator 7025, Ugo Basile, Італія) кімнатним повітрям 15 мл/кгз частотою 55 дихань/хв. Грудну порожнину відкривали зліва від грудини, перерізаючи за необхідності четверте і п'яте ребра. Відкривали перикард і проводили під лівою спадною коронарною артерією поліпропіленову нитку 5/0 (Surgipro II, Syneture), пропустивши іі через невелику пластикову трубку для забезпечення оборотної оклюзп коронарної артерії Коронарний кровоток вимірювали за допомогою ультразвукового витратоміру (HSE) і системи PowerLab 8/30 від ADInstruments. Оклюзія досягалась відповідним стягуванням нитки через пластикову трубку. Після 120хвилинноі реперфузи серце висікали і ретроградно перфузували через аорту з постійном тиском 50 мм рт ст оксигенованим буфером Кребса-Хенселейта (склад в ммоль/л NaCI 118, Са СІ2 2,52, МдСІ2 1,64, NaHCO3 24,88, КН2РО4 1,18, глюкоза 10,0, EDTA 0,05) рН 7,3-7,5 при 37 °C (EDTA = етилендіамін тетраоцтова кислота). Через 10 хвилин ліву передню спадну коронарну артерію знову перев'язували і окреслювали зону ризику, вводячи через корінь аорти 4 мл 0,1 % розчину метиленового синього в буфері Кребса-Хенселейта. Серце розрізали на зрізи товщиною 2 мм поперек від верхівки до основи і інкубували в 1 % трифеніл-тетразолію хлориді у фосфатному буфері (рН 7,4, 37 °C) впродовж 10 хвилин, щоб зафарбувати життєздатну тканину червоним, а некротичну тканину білим. Після цього висікали правий шлуночок і робили знімки зрізів лівого шлуночка за допомогою фотокамери Minolta 7D. Комп'ютеризований планіметричний аналіз фотографій здійснювався з використанням програмного забезпечення Image-Pro Plus 4.5.1 для визначення площі ризику (AR) і площі некрозу (AN), виражених як відсоток від площі лівого шлуночка (LV). Отримані значення потім були використані для обчислення розміру інфаркту (IS) як відсотку від площі ризику за допомогою наступної формули: IS (%)  55 AN  100 AR Результати експерименту, проведеного для оцінки впливу на інфаркт міокарду in vivo Мелдонію дигідрату, Мелдонію гідрофумарату і Мелдонію дигідрофосфату, тривалістю 14 днів підсумовано в Таблиці 1. 2 UA 100249 C2 Таблиця 1 Результати експерименту Площа ризику/ площа лівого Площа некрозу, % від шлуночка площі ризику Контроль 52,0+2,5 64,3±2,7 Мелдонію дигідрат 58,0±2,2 64,0±2,7 Мелдонію # 62,0±3,5 52,2±4,3* гідрофумарат Мелдонію # 57,0±3,0 50,9±2,6*' дигідрофосфат Розмір інфаркту, % від контролю 100,0±4,1 99,0±4,2 # 81,0±6,6* 79,0±4,1*' # # *р

Дивитися

Додаткова інформація

Назва патенту англійською

Novel medical use of 3-(2,2,2-trimethylhydrazinium) propionate salts

Автори англійською

Kalvins, Ivars, Stonans, Ilmars

Назва патенту російською

Новое медицинское применение солей 3-(2,2,2-триметилгидразиния) пропионата

Автори російською

Калвинс Иварс, Стонанс Илмарс

МПК / Мітки

МПК: A61K 31/205, A61P 9/10

Мітки: 3-(2,2,2-триметилгідразинію, медичне, пропіонату, нове, застосування, солей

Код посилання

<a href="https://ua.patents.su/5-100249-nove-medichne-zastosuvannya-solejj-3-222-trimetilgidraziniyu-propionatu.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Нове медичне застосування солей 3-(2,2,2-триметилгідразинію) пропіонату</a>

Подібні патенти