Спосіб лікування пневмонії на тлі лейкозів глутоксимом

Реферат: Спосіб лікування пневмонії на тлі гострих лейкозів глутоксимом включає проведення традиційної поліхіміотерапії гострих лейкозів з комплексним використанням антибактеріальної терапії. Хворим додатково вводять 2 мл 3 %-ного розчину глутоксиму (60 мг) на аутокрові. Розчин попередньо інкубують протягом 30 хв з 20 мл аутокрові, курс 5 ін'єкцій в/в через день. UA 113883 U (12) UA 113883 U UA 113883 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Корисна модель належить до галузі медицини - до гематології, пульмонології, а саме до способів лікування пневмонії у хворих на тлі гострих лейкозів. Хворі на гострі лейкози є групою ризику щодо розвитку пневмоній, що обумовлено порушеннями в клітинному і гуморальному ланках імунітету [2, 10]. Відомо, що патогенетичним підґрунтям виникнення гострих лейкозів є дефекти клітинного імунітету, які проявляються зміненням кількісних показників та функціональною нездатністю Т-лімфоцитів та моноцитарнофагоцитарної системи. Вважається також, що баластні клітини крові у хворих на лейкози продукують біологічно активні речовини, які мають імуносупресивну дію [9, 11, 20]. У зв'язку з цим, частота виникнення пневмонії у хворих на гострі лейкози сягає від 20 % до 50 % [1, 8, 23]. При цьому летальність від пневмонії є досить високою і становить при гострих лімфобластних лейкозах (ГЛЛ) - 30-45 %, а при гострих мієлобластних (нелімфобластніх) лейкозах (ГнеЛЛ) - 4090 % [12]. Порушення імунітету у хворих на гострі лейкози обумовлені не тільки патогенетичними процесами пухлинного росту, а і методами лікування захворювання. Вплив цитостатичної терапії, кортикостероїдної, хіміо- та високодозної поліхіміотерапії сучасних схем лікування гострих лейкозів також негативно впливає як на клітинну, так і на гуморальну ланки імунітету. Кортикостероїди гальмують розмноження Т-лімфоцитів, стимулюють апоптоз, провокують масову загибель лімфоцитів у тімусі, пригнічують комплемент-індуковану агрегацію гранулоцитів, макрофагів, знижують кількість Т-хелперів, призупиняючи їх кооперацію з Влімфоцитами та гальмуючи утворення імуноглобулінів [2, 17, 26]. Імуносупресивною дією характеризуються і цитостатики. Спленектомія також має негативний вплив на імунітет шляхом порушення дозрівання та функціональне диференціювання лімфоцитів із-за органної недостатності та гормонального дисбалансу. Отже, в процесі хіміотерапії відбувається кількісне придушення клітин крові, в першу чергу - гранулоцитів, та зниження їх функціональної здатності. Це підтверджується зменшенням кількості маркерів мієлоїдного диференціювання. У зв'язку з цим, корекція пригнічення відновної функції кісткового мозку (КМ) при проведенні хіміотерапії повинна бути спрямована і на попередження загибелі клітин, і на відновлення втрачених функцій клітин-попередників мієлоїдного ряду KM. Отже, у хворих на гострі лейкози у зв'язку з проведенням протипухлинної XT формується вторинний (придбаний) імунодефіцит -клініко-імунологічний синдром, що характеризується стійким вираженим зниженням кількісних і функціональних показників специфічних та/або неспецифічних факторів імунорезистентності організму. За сучасними принципами лікування гострих лейкозів під час проведення протипухлинної XT обов'язково проводять супровідне лікування, в якому використовують симптоматичне лікування: компоненти крові або кровозамінники, засоби, що поліпшують порушені функції внутрішніх органів, препарати, що впливають на еритропоез, гемостаз, гемодинаміку та обмінні процеси. Серед засобів симптоматичного лікування для профілактики і лікування інфекційних ускладнень, при епізодах фебрильної нейтропенії (ФН), пневмоніях застосовують селективну деконтамінацію та антимікробну терапію антибіотиками широкого спектра, противірусними та протигрибковими препаратами [1, 8]. При бактеріальних пневмоніях у хворих на гострі лейкози проводять антибактеріальну терапію (АБТ) з урахування відомостей про резистентність [1, 22]. При виникненні пневмонії застосовують амфотеріцин та воріконазол [1, 23, 25]. Однак, АБ препарати широкого спектра дії мають побічні дію у вигляді посилення вторинного імунодефіцитного стану. У зв'язку з цим, стратегія використання лише етіотропної терапії та інших видів традиційної супровідної терапії при пневмоніях у хворих на фоні гострих лейкозів не призводить до очікуваних результатів. Тому, в останні роки для підвищення ефективності супровідної терапії та зниження побічної імунодепресивної дії цитотоксичних препаратів у хворих на гострі лейкози все ширше застосовують імунотерапію, основна мета якої - допомогти імунній системі атакувати пухлину та стимулювати імунітет [3, 5, 14, 16]. Глутоксим - гексапептид зі стабілізованою дисульфідним зв'язком, є представником нового класу лікарських речовин - тіопоетинів, що мають ефект системних цитопротекторів, імуномодуляторів і гемопоетичних факторів. Аналіз спеціальної медичної наукової літератури доводить отриманий фактичний матеріал клініко-експериментального характеру, що свідчить про індукцію препаратом диференціювання пре-Т-лімфоцитів (маркер Thy-1 антиген) кісткового мозку; можливість активації проліферації і диференціювання CD34+ клітин нормальної гемопоетичної тканини і запуску апоптоз-індукуючих механізмів в активно-проліферуючих клітинах [3, 6]. Представлені механізми дії препарату пояснюють функціональну цілісність спостережуваних імунофізіологічних ефектів, що включають: - високу тропність препарату до клітин центральних органів імунітету та системи лімфоїдної тканини з формуванням цитопротекторних механізмів; 1 UA 113883 U посилення процесів еритропоезу, лімфопоезу та гранулоцито-моноцитопоезу та відновлення у периферичній крові рівня нейтрофілів, моноцитів, лімфоцитів і тромбоцитів; - активацію системи фагоцитозу в умовах набутого імунодефіциту, - активацію проліферації і диференціювання переважно Т-лімфоцитів, в тому числі, в умовах радіаційної та хімічної імуносупресії, відновлення рівня CD3+, CD4+, CD8+, CD16+/56+ та СО25+-клітин. В сучасній науковій літературі висвітлені результати досліджень, що до позитивних результатів використання глутоксиму у онкологічних хворих [З, 5, 14, 15]. Вітчизняні дослідники сьогодні доводять також можливість використання даного препарату у хворих при запальних захворюваннях легень [13, 22]. Отже, багатогранність внутрішньоклітинних та гуморальних регуляторних ефектів глутоксиму, його позитивний вплив на всі ланки імунної відповіді у хворих на лейкози з проявами пневмонії та його можливість впливу на недиференційовані злоякісні клітини основного захворювання, визначив вибір даного препарату для розробки способу лікування пневмонії у хворих на фоні гострих лейкозів на основі проведених клінічних спостережень. В даний час відомі способи спрямованого транспорту лікарських засобів, які дозволяють створювати високу концентрацію введеного препарату, максимально знижувати небажані реакції організму на медикаментозний вплив, знижувати терапевтичну дозу препарату, кратність введення. Ці способи можуть бути засновані на використанні різних носіїв, що мають тропність до певних органів або їх клітин. Досягнення цієї мети можливе за умов застосування мікроконтейнерів, за які можуть виступати ліпосоми, капсули з людського альбуміну, магнітні мікросфери, мікрокапсули з нейлону і аутоклетки крові [18]. Способи, засновані на використанні клітин аутокрові з метою зміни їх властивостей для спрямованого транспорту об'єднані під загальною назвою екстракорпоральна фармакотерапія [18, 19, 24]. З точки зору біологічної сумісності екстракорпоральна фармакотерапія є найбільш вигідною для спрямованого транспорту лікарських засобів. Клітини, що використовуються для спрямованого транспорту, отримали назву "фармакоцити" [24]. Відомо, що глутоксим, в експерименті та за результатами клінічних досліджень, активує антиперекисні ферменти глутатіонредуктазу, глутатіонтраснсферазу і глутатіонпероксидази, які в свою чергу активують внутрішньоклітинні реакції тіолового обміну, необхідні для нормального функціонування внутрішньоклітинних регуляторних систем. Робота клітини в новому окислювально-відновному режимі визначає імуномодулюючий та системний цитопротекторний ефект препарату. Виходячи з механізмів дії цього препарату можна виділити наступні основні функції: 1) ендогенна продукція, модифікація і відтворення ефектів цитокінів; 2) виборча дія на нормальні і трансформовані клітини. Глутоксим рекомендується вводити системно (внутрішньовенно, внутрішньом'язово, підшкірно) і регіонального (інтраплеврально, внутрішньопечінково, внутрішньоочеревинно) [3, 5, 16]. Недолік аналогів полягає в тому, що для ефективної метаболічної і імунокоригуючої дії глутоксиму недостатня проникність мембрани лімфоцита. Біодоступність глутоксиму складає близько 70 %, але при підвищенні активного транспорту препарату через мембрану лімфоциту можливо посилити його біодоступність і, таким чином, підвищити імунокоригуючий ефект даного препарату. В основу корисної моделі поставлена задача вдосконалення способу лікування пневмонії у хворих на тлі ГЛ шляхом підвищення ефективності доставки препарату глутоксим до клітинимішені для покращення результатів лікування у вигляді зменшення кількості днів АБТ, більш раннього повернення до продовження лікування основного захворювання та строків перебування в стаціонарі. Віддаленими очікуваними результатами використання даного способу стануть зниження летальності хворих. Поставлена задача вирішується тим, що проводять традиційну поліхіміотерапію гострих лейкозів з комплексним використанням антибактеріальної терапії, згідно з корисною моделлю, хворим додатково вводять 2 мл 3 %-ного розчину глутоксиму (60 мг) на аутокрові, при цьому його попередньо інкубують протягом 30 хв. з 20 мл аутокрові, курс 5 ін’єкцій в/в через день. Спосіб забезпечує комплексну корекцію неспецифічної резистентності організму у хворих на гострі лейкози, включаючи підтримку імунного гомеостазу, як клітинної її ланки, так і гуморальної шляхом спрямованого транспорту лікарських засобів, які дозволяють створювати високу концентрацію введеного препарату, максимально знижуючи небажані реакції організму на медикаментозний вплив, що дозволяє знижувати терапевтичну дозу препаратів та кратність введення. Спосіб лікування покращує переносимість програмного лікування основного 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 2 UA 113883 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 захворювання та вірогідно знижує кількість днів лікування пневмонії та госпіталізації хворих з цього приводу. Корисну модель здійснюють наступним чином. У хворих на пневмонії, що виникли на тлі гострих лейкозів, на фоні традиційної поліхіміотерапії гострих лейкозів з комплексним використанням антибактеріальної терапії хворим додатково вводять 2 мл 3 %-ного розчину глутоксиму (60 мг) на аутокрові, при цьому його попередньо інкубують протягом 30 хв з 20 мл аутокрові, курсом 5 ін'єкцій в/в через день. Для доведення клінічного і імунологічного ефекту способу, що пропонується, використовували аналіз імунної реакції хворих на пневмонію на тлі гострих лейкозів в динаміці застосування даного способу лікування та аналіз клінічних даних. Для цього оцінували показники лейкограми клітинної та гуморальної ланок імунітету та динаміку перебігу пневмонії. Визначення клітинного імунітету (Т-лімфоцити (CD3+) та субпопуляційного складу лімфоцитів периферичної крові; В-лімфоцити (CD19+) проводили за допомогою проточної лазерної цитофлоуметрії ("Гранум", м. Харків, Україна). Додатково оцінювали індекси: імунорегуляторний (CD4+/CD8+), лейко-Т-клітинний (лейкоцити/CD3+), лейко-В-клітинний (лейкоцити/CD19+) та індекс активації лейкоцитів (CD3+HLA-DR+). Для оцінки функціональнометаболічної активності нейтрофілів крові вивчали: фагоцитарне число (ФЧ) і фагоцитарний показник (ФП). Стан кисневого кіллінга нейтрофілів оцінювали за результатами спонтанного НСТ-тесту з нітросинім тетразолієм [16, 17]. Дослідження показників гуморального імунітету проводилося шляхом визначення рівнів імуноглобулінів класів A, G, М методом простої радіальної імунодифузії в гелі за Манчіні (Manchini та співавт., 1964). Матеріалом дослідження слугувала венозна кров, що була взята з ліктьової вени вранці, строго натще, у вакуумну систему до зазначеної на пробірці мітки. Як антикоагулянт використовується К2ЭДТА. Для отримання коректних результатів, відповідно до методики проведення дослідження, після взяття крові пробірку зі зразком повільно перевертали 8-10 разів для перемішування крові з антикоагулянтом. Зберігали і транспортували при 18-23 °C у вертикальному положенні в лабораторію протягом 2-4 год. (максимально дозволено не більше 1 доби). Показники імунограм хворих групи дослідження оцінювали в динаміці лікування. Статистична обробка отриманих даних проводилася за допомогою пакетів прикладних програм "Excel" та "Statistica 10" [4]. Групу дослідження склали 87 хворих на пневмонію, що розвинулася на фоні гострих лейкозів, які проходили програмне лікування відповідно до форми та стадії захворювання на базі гематологічного центру "КЗ міської багатопрофільної клінічної лікарні № 4" м. Дніпропетровська. Вік становив від 32 до 49 років. Серед досліджуваних - 21 жінки і 56 чоловіків. Діагноз ГЛЛ та пневмонії було веріфіковано відповідно до сучасних загальноприйнятих клінічних та морфологічних критеріїв. Відповідно до задач дослідження хворі були розподілені на дві групи. Хворим основної групи дослідження на фоні програмного лікування ГЛЛ та антибактеріальної терапії додатково вводили 2 мл 3 %-ного розчину глутоксиму (60 мг) на аутокрові, при цьому його попередньо інкубували протягом 30 хв з 20 мл аутокрові, курс 5 ін'єкцій в/в через день. Введення препарату проводили в ранкові часи, сумарна доза глутоксиму становила 300 мг. Отримані дані імунного статусу аналізували за основним правилам інтерпретації імунограм. При обробці результатів дослідження у хворих на пневмонії на фоні ГЛ виявили, що показники клітинного і гуморального імунітету на початку лікування пневмонії у хворих основної і контрольної груп були нижче прийнятих відповідно методам дослідження референтним показникам. При порівнянні визначених показників на початку лікування в групах дослідження не було виявлено вірогідних відмінностей. За результатами проведеного аналізу показників клінічного перебігу пневмонії у хворих на фоні ГЛЛ встановлено, що терміни зниження ознак інтоксикації в основній групі хворих, яким проводили лікування за корисною моделлю, були на 3,5-4,5 доби меншим порівняно з таким у контрольній групі. Подібна тенденція спостерігалася щодо термінів нормалізації температури тіла: в основній групі хворих зниження температури тіла до субфефрильних цифр відзначалася на 4-5 діб раніше, ніж в контрольній групі, при цьому практично без ознак слабкості. Одночасно з тенденцією до нормалізації загальноклінічних даних покращувалися дані об'єктивного обстеження хворих груп дослідження: на тлі корисної моделі, у пацієнтів основної групи в більш ранні терміни покращувався апетит, зменшувалася втомлюваність після звичайного фізичного навантаження. 3 UA 113883 U 5 Показники імунітету в динаміці лікування пневмонії у хворих на фоні гострих лейкозів груп дослідження наведені в таблиці. На фоні лікування пневмонії динаміка показників імунограм хворих і основної і контрольної груп дослідження характеризувалася тенденцією до нормалізації і активації імунної відповіді. Встановлено, що імунна відповідь груп дослідження загалом характеризувалася підвищенням напруженості Т клітинного імунітету за рахунок підвищення пулу Т-хелперів (CD4+), відносної кількості NK-клітин, підвищенням показника імунорегуляторного індексу (Т-хелпери (CD3+СD4+/Т-цитотоксичні (CD3+CD8+), відносної кількості лімфоцитів, покращення показників фагоцитозу та імуноглобулінів, що відповідають за гуморальну ланку імунітету. 10 Таблиця Показники імунітету в динаміці лікування пневмонії у хворих на фоні гострих лейкозів груп дослідження Показник 9 Лейкоцити (10 /л) Лімфоцити (%) + CD3 , (%) + CD4 , (%) + CD8 , (%) + HLA-DR , (абс) + + CD4 /CD8 В-лімфоцити (%) ФЧ ФІ Імуноглобулін М Імуноглобулін G Імуноглобулін А Група глутоксиму Контрольна група Група глутоксиму Контрольна група до лікування до лікування після лікування після лікування 4,37±0,52 4,51±0,17 4,71±0,54* 3,90±0,11** 1,05±0,04 1,11±0,05 1,38±0,06*,*** 1,26±0,09** 0,63±0,09 0,68±0,08 0,81±0,09*,*** 0,77±0,06** 0,45±0,06 0,46±0,04 0,51±0,05*,*** 0,50±0,05** 0,28±0,04 0,29±0,03 0,22±0,03*,*** 0,30±0,04 0,071±0,011 0,068±0,012 0,050±0,007* 0,070±0,007 1,61±0,06 1,59±0,12 2,31±0,33*,*** 1,66±0,09 0,062±0,011 0,093±0,011 0,081±0,007* 0,097±0,005 28,71±2,12 27,65±1,73 39,29±2,01*,*** 37,82±1,78** 5,39±0,39 5,73±0,23 7,38±0,39*,*** 8,24±0,17** 1,80±0,14 1,40±0,08 1,80±0,16 1,42±0,21 11,81±0,48 12,01±0,32 14,81±0,38*,*** 13,01±0,22** 1,95±0,07 1,85±0,06 1,76±0,06 1,77±0,05 Примітки: 1. * - статистично вірогідне при порівнянні показників групи Глутоксиму до і після лікування; 2. ** - статистично вірогідне при порівнянні показників Контрольної групи до і після лікування; 3. *** - статистично вірогідне при порівнянні показників групи Глутоксиму після лікування та Контрольною групою після лікування. 15 20 25 30 Так, показник відносної кількості Т-хелперів (CD4+) в основній і контрольній групах дослідження на початку лікування в середньому становив 0,45±0,06 та 0,46±0,04, відповідно. На фоні лікування пневмонії показник відносної кількості Т-хелперів (CD4+) в основній і контрольній групах дослідження вірогідно збільшився і становив в середньому 0,51±0,05 та 0,50±0,05. Важливо підкреслити, що на фоні використання запропонованого способу в основній групі дослідження показник відносної кількості Т-хелперів (CD4+) при порівнянні з групою контролю, мали вірогідно вищі значення. Показник кількості Т-хелперів (CD4+) є дуже важливим для оцінки тяжкості стану хворих. Його зниження до рівня менше 100 кл/мкл супроводжується шестиразовим збільшенням летальності [14]. У зв'язку з цим, отримані результати, що до більш значного підвищення рівня імунної відповіді в основній групі дослідження за рахунок Т-хелперів (CD4+) має дуже важливе і позитивне клінічне значення. В основній та контрольній групах дослідження на фоні лікування пневмонії визначено підвищення і інших показників імунограм. Показник відносної кількості Т-цитотоксичних лімфоцитів (CD3+CD8+) основної та контрольної груп дослідження на початку лікування в середньому становив 0,45±0,06 та 0,46±0,04, відповідно. Аналіз його динаміки на фоні лікування пневмонії хворих основної і контрольної груп мав тенденцію до підвищення і в середньому становив 0,22±0,03 і 0,30±0,04, відповідно. При цьому, динаміка показника відносної кількості Т-цитотоксичних лімфоцитів (CD3+CD8+) основної груп носила вірогідний (р