Фармацевтична композиція з покращеною стабільністю

Реферат: Винахід стосується фармацевтичної композиції з покращеною стабільністю, яка в своєму складі містить раміприл, що включає раміприл у вигляді гранул, які складаються з раміприлу і кросповідону, які безпосередньо гранульовані з гідроксипропілметилцелюлозою. UA 113977 C2 (12) UA 113977 C2 UA 113977 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ Даний винахід відноситься до фармацевтичних композицій, що містять раміприл [хімічна назва: (2S, 3aS, 6aS)-1-[(S)-N-[(S)-1-кapбoкси-3-фенілпропіл]-аланіл]-октагідроциклопента[b]пірол-2-карбонової кислоти-1-етиловий ефір], що має покращену стабільність, і способу їх отримання. Конкретніше, винахід відноситься до стабілізованої фармацевтичної композиції, що містить раміприл і суперрозпушувач, яку приготовано безпосередньо разом зі зв'язуючою речовиною в гранульованій формі. РІВЕНЬ ТЕХНІКИ Раміприл є відомим активним фармацевтичним інгредієнтом, який використовується в терапії для лікування гіпертензії, серцевої недостатності та нефропатії, посилення реваскуляризації, зменшення ризику серцево-судинних захворювань і явищ, переважно ризику інсульту або інфаркту міокарда, та зменшення ризику смерті від серцево-судинного захворювання. Раміприл проявляє свою дію насамперед за рахунок свого активного метаболіту, раміприлату, який є особливо ефективним інгібітором ферменту ангіотензинконвертази (АСЕ, angiotensin converting enzyme). Сполуки, які є структурними аналогами раміприлу, вперше розкрито в Європейському патенті № 50800. Хімічна структура раміприлу вперше розкрита в Європейському патенті № 79022. Раміприл є активним фармацевтичним інгредієнтом, який легко розкладається, чутливий до нагрівання і вологості. Під час розпаду відбувається гідроліз складноефірних груп, що приводить до появи домішку, що має хімічну структуру, яка ідентична до активного метаболіту (Європейська фармакопея: Домішок Е). Під час ще однієї важливої реакції розпаду раміприлу утворюється дикетопіперазин раміприлу (Європейська фармакопея: Домішок D). Наприклад згідно з патентом США № 5442008 у випадку, коли таблетки 2,5 мг раміприлу, які приготовані шляхом сухого гранулювання, піддають зберіганню при температурі 40 °C протягом шести місяців, тоді концентрація дикетопіперазинового продукту розпаду може досягати 22,8 %. У разі капсул раміприлу, які мають такий самий вміст зразка, і зберігаються при ідентичних умовах, концентрація дикетопіперазинового продукту розпаду може досягати 6,4 %. Згідно з опублікованою Міжнародною заявкою на патент WO2005041940, окрім згаданих вище способів реакції розпаду, окислювальний розпад раміприлу у присутності повітря може привести в результаті до небажаного знебарвлення. Існують декілька способів, відомих з попереднього рівня техніки, для попередження розпаду раміприлу. Деякі з даних способів базуються на виділенні агентів, які присутні у фармацевтичній композиції, або в навколишньому середовищі, які можуть полегшити розпад раміприлу. Інші способи базуються на композиції, в якій використовуються інгредієнти, які підходять для ефективної стабілізації раміприлу. У відповідності зі способами, які базуються на першому принципі, запропоновані частинки раміприлу з оболонкою, що виключає проникнення вологи і повітря, що полегшують розпад, а також присутність ексципієнтів. Альтернативно, запропонована фармацевтична лікарська форма, де раміприл і менш сумісний ексципієнт або додатковий активний інгредієнт розташований у просторово відокремленому компартменті композиції, який контактує з компартментом, що містить раміприл, тільки на невеликій за площею поверхні. Згідно з патентом США № 5442008 частинки раміприлу запропоновані з полімерною оболонкою, і активний інгредієнт, стабілізований таким чином, використовують у подальших операціях з приготування, можливо в таблетуванні. Для приготування оболонки гідроксипропілцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу, фталат, гідроксиетилцелюлозу, етилцелюлозу, целюлоза-ацетат-фталат, полівінілпіролідон або метакрилатний тип або додатковий тип фармацевтично прийнятного матеріалу оболонки наносять на поверхню частинок раміприлу. Опублікована Міжнародна заявка на патент № WO2006050533 відноситься до часток раміприлу, запропонованих зі стабілізуючою оболонкою, де запобігається агрегація перед операцією нанесення оболонки, і кожна частинка запропонована з індивідуальною оболонкою. В якості пріоритетного покриваючого агента використовують гідроксипропілметилцелюлозу. Процес нанесення оболонки здійснюють шляхом псевдозрідження. У відповідності із ще одним способом активний інгредієнт готують у присутності стабілізуючих ексципієнтів, і уникають використання ексципієнтів загального застосування, несумісних з раміприлом. Відповідно з авторами заявки на патент Великобританії № 2394660 ексципієнти, що мають високу специфічну площу поверхні і кислотний характер, несумісні з раміприлом, тому слід 1 UA 113977 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 уникати їх використання під час приготування. Дана група ексципієнтів включає колоїдний діоксид кремнію (Aerosil), що широко використовується під час фармацевтичних технологічних операцій. Європейська Заявка на патент № 1734931 відноситься до стабільних композицій раміприлу, що містить як ексципієнт дигідрат сульфату кальцію. Композиція, приготована з використанням даного ексципієнта, містила 0,478-1,06 % домішки дикетопіперазин раміприлу після зберігання при температурі 40 °C і 75 % відносної вологості протягом 6 місяців, що набагато менше, ніж у випадку представленого на ринку продукту. Автори опублікованої Міжнародної заявки на патент WO 2007056907 одночасно використовували гідрокарбонат натрію і сульфату кальцію для стабілізації раміприлу, за допомогою чого досягалося зменшення концентрації раміприлових домішок. Аналогічний спосіб був розкритий в опублікованій заявці на патент США № 20030215526. В опублікованій Міжнародній заявці на патент WO2005041940 розкрита композиція, в якій стабілізацію інгібітора АСЕ або раміприлу намагаються здійснити за допомогою меглумина і, можливо, малозаміщеної гідроксипропілцелюлози. Продукт, який зберігали при 60 °C протягом 15 діб, містив 0,75-1,59 % домішок. Недолік цієї композиції полягає в тому, що навіть короткочасне зберігання при підвищених температурах призводить в результаті до значного розпаду. Опублікована Міжнародна заявка на патент WO2005002548 відноситься до стабілізованої фармацевтичної композиції, що містить інгібітор АСЕ і ефективну кількість фармацевтичної змащувальної речовини в однорідній суміші крім інших можливих ексципієнтів. Як змазка може бути використаний будь-який такий агент, відомий з попереднього рівня техніки. Тим не менше, композиція у відповідності з попереднім рівнем техніки містила продукти розпаду навіть після 48 годин у кількості, що близька до кількості для представленого на ринку продукту. В опублікованій заявці на патент США 20070232680 і опублікованій Міжнародній заявці на патент WO2008000040 окис магнію використовують для стабілізації раміприлу. Автори опублікованої Міжнародної заявки на патент WO2008132756 використовували оксид магнію і молочну кислоту для тієї ж самої задачі. Тим не менше, результати тестування стабільності не були розкриті в даних заявках. Опублікована Міжнародна заявка на патент WO2007120930 відноситься до стабільної фармацевтичної композиції, що містить раміприл і стабілізуючий ексципієнт. Під час досліджень стабільності композиції, що складається з раміприлу (1,25 мг), желатинізованого крохмалю (23,35 мг), лактози (25,0 мг) і стеарилфумарата натрію (0,4 мг), вміщеній у тверді желатинові капсули, автори винаходу виявили, що після зберігання при температурі 40 °C і 75 % відносної вологості протягом 3 місяців концентрація домішки дикетопиперазин раміприлу досягала 3,5 %. У разі оригінального продукту ALTACE при тих же самих умовах зберігання і ідентичному часі зберігання, концентрація тієї ж самої домішки становила 4,9 %. У разі комбінованих композицій, що містять декілька активних фармацевтичних інгредієнтів, несумісність активних інгредієнтів також повинна бути прийнята до уваги. В опублікованій Міжнародній заявці на патент WO2008021875 розкрита комбінована фармацевтична лікарська форма, представлена у вигляді таблетки, в якій активні інгредієнти розташовані в просторово розділених шарах багатошарової таблетки, за допомогою чого, шари, що містять активні інгредієнти, контактують тільки за допомогою мінімальної поверхні. Опублікована Міжнародна заявка на патент WO2008095263 відноситься до комбінованої фармацевтичної лікарської форми, в якій кожен з активних інгредієнтів представлений в різних фізичних лікарських формах (наприклад порошок, гранули, кульки, гранули, мінітаблетки, таблетки) для того, щоб мінімізувати взаємодію між активними інгредієнтами. Таким чином, наприклад, готують лікарську форму у вигляді таблетки, де активний інгредієнт флуоксетину хлоргідрат присутній як інгредієнт порошкоподібної суміші, тоді як оланзапін представлений в мінітаблетці. Згідно з опублікованою Міжнародною заявкою на патент WO2008065485 фармацевтичну композицію, що містить амлодипін і інгібітор АСЕ, готують шляхом змішування активних інгредієнтів і коригування значення рН композиції до значення вище, ніж 6,0. Даного ефекту досягали шляхом змішування безилат амлодипіну, мікрокристалічної целюлози, карбонату магнію і барвника, перетворення отриманої таким чином суміші в гранули шляхом вологого гранулювання і розміщення зазначених гранул в капсули. В опублікованій Міжнародній заявці на патент WO2011104588 розкрита фармацевтична лікарська форма, що містить раміприл і амлодипін, в якій використовуються покриті частинки раміприлу. 2 UA 113977 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Композиція представленого на ринку продукту TRITACE складається крім активного інгредієнта раміприлу з стеарилфумарата натрію, гіпромелози, мікрокристалічної целюлози, набухаючого на холоді крохмалю, і, у випадку деяких переважних варіантів, барвника. У відповідності з вказівками щодо використання даного продукту його слід зберігати при температурі, що не перевищує 25 °C. Таким чином, можна очікувати, що композиція швидко розкладається при більш високій температурі/відносній вологості. КОРОТКЕ РОЗКРИТТЯ СУТІ ВИНАХОДУ Органи охорони здоров'я, відповідальні за дозвіл на реалізацію фармацевтичних продуктів, формулюють суворі вимоги щодо вмісту активного інгредієнта, стабільності та чистоти фармацевтичних продуктів. Для того щоб відповідати цим вимогам, існує потреба у фармацевтичних композиціях, що містять раміприл, які можна зберігати протягом тривалих періодів без погіршення їх якості, зменшення концентрації активного інгредієнта нижче зазначених меж, а також збільшення концентрації продукту розпаду вище меж. Хоча в області техніки відомо кілька рішень для стабілізації раміприлу, в більшості випадків не наводяться дані щодо ефектів способів і даних по стабільності, терміну придатності і профілем домішок в композиції. Відповідно, завдання науково-дослідної роботи авторів винаходу полягала в розробці композиції, що має в своєму складі раміприл, яка може бути використана в якості однокомпонентного препарату, а також, що має в своєму складі раміприл компоненту комбінованого препарату, який сумісний з найчастіше використовуваними фармацевтичними ексципієнтами і активними фармацевтичними інгредієнтами, найчастіше використовуваними в комбінації з раміприлом, який може бути приготований з однаковою якістю при низькій вартості і, який може зберігатися протягом більш тривалого періоду часу без погіршення якості та значного збільшення концентрації продуктів розпаду. Ще одна задача розробки полягала в приготуванні композиції, що містить раміприл, яка може бути використана в комбінованому продукті амодипін-раміприл. Вищезгадану задачу вирішують згідно з цим винаходом. При змішуванні раміприлу з ексципієнтами, які звичайно застосовуються у фармацевтичній технології як суперрозпушувач, і гранулюванні отриманої таким чином суміші з відповідною зв'язуючою речовиною, автори винаходу несподівано виявили, що наявна у своєму складі раміприл фармацевтична композиція може бути приготована у формі гранул або кульок, які демонструють кращу стабільність. В приготовленої таким чином композиції процес розпаду раміприлу, особливо процес утворення продукту розпаду раміприлату протікає значно повільніше, ніж в інших фармацевтичних композиціях, відомих у попередній області техніки, а також меншу сукупність домішок. Останнє є вельми несподіваним, так як стан рівня техніки замовчує про технічні рішення, в яких стабілізація інгібітора АСЕ, особливо раміприлу досягається за допомогою ексципієнта, що характеризується в області техніки як суперрозпушувач. ДОКЛАДНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ Нова композиція за даним винаходом, що складається з раміприлу як активний інгредієнт і суперрозпушувач, безпосередньо гранульованих зі зв'язуючою речовиною, підходить для таблетування або як наповнювач капсули, або альтернативно, як компонент суміші для таблетування наповнювача капсули, наприклад в домішку із ще одним розчинником або з гомогенатом, що містить додатковий(і) активний(і) інгредієнт(и). Автори винаходу виявили, що гомоненат, приготований з гранул по наявному винаходу, демонструє особливо хорошу однорідність вмісту і, таким чином, дає можливість для приготування фармацевтичних продуктів сталої якості. Композиція за даним винаходом може бути переважно виготовлена у формі кульок або гранул, які є по суті сферичними частинками, що мають розмір приблизно 0,2-2 мм, які можуть бути представлені з шаром або безліччю шарів, контролюючих вивільнення активного фармацевтичного інгредієнта, і які можуть бути поміщені у тверді желатинові капсули або можуть бути таблетовані. Такі препарати після введення і диспергування в шлунку на окремі кульки або гранули добре змішуються з вмістом шлунка і виходять зі шлунка однорідно. При виготовленні фармацевтичної композиції за даним винаходом можуть використовуватися суперрозпушувачі, відомі в області техніки. Суперрозпушувачами є фармацевтичні ексципієнти, які при контакті з вологою збільшуються в своєму об'ємі в значній мірі („набухання”), і така зміна об'єму призводить в результаті до розпаду лікарської форми. Такі суперрозпушувачами є, наприклад деякі модифіковані похідні крохмалю, такі як натрію крохмалю гліколят; деякі похідні целюлози, такі як низькозаміщена гідроксипропілцелюлоза, натрієва кроскармелоза і кросповідон. Різні сорти кросповідонів можуть особливо переважно 3 UA 113977 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 використовуватися у відповідності з винаходом. Ні в фармакопеї США, ні у якомусь іншому документі, який представляє стан галузі техніки, не згадується про стабілізуючу дію суперрозпушувачів або їх переважних представників, які згадано вище. У відповідності із ще одним аспектом даного винаходу запропоновано спосіб приготування, що має покращену стабільність і містить в своєму складі раміприл фармацевтичної композиції, при якому здійснюють гранулювання раміприлу і суперрозпушувача з водним розчином відповідної зв'язуючої речовини, переважно водорозчинного полімеру, і перетворення суміші в кульки або гранули. Такі операції гранулювання можуть бути здійснено з використанням способів фармацевтичної технології, відомої з попереднього рівня техніки (pi. Isaac GhebreSellassie: Pharmaceutical Pelletization Technology, Marcel Dekker, Inc., New York, Basel, 1989). Як зв'язуюча речовина може бути використана будь-яка сумісна зв'язуюча речовина, яка відома з попереднього рівня техніки, переважно розчинний у воді полімер, наприклад модифікована похідна целюлози, найбільш переважно, гідроксипропілметилцелюлоза. Існує декілька способів, відомих з попереднього рівня техніки, які придатні для виготовлення кульок або гранул, які готують з використанням наступних трьох основних способів: 1. спосіб нашарування, 2. екструзія-сферонізація, 3. гранулювання шляхом нарощування. У відповідності зі способом нашарування, суміш, що складається з частинок активних інгредієнтів і ексципієнтів, що мають менший розмір частинок, наносять шарами на більш великий, по суті ізодіаметричний коровий матеріал, який може представляти собою інертне ядро або частку активного інгредієнта. Дане нашарування може бути здійснено в посудині для виготовлення драже, у гранулюючому апараті центрифужного типу або в обладнанні для розпилення в киплячому шарі. В деяких випадках активний інгредієнт може бути розпилений у вигляді розчину на поверхню інертних часток. У способі екструзії-сферонізації змішують активний інгредієнт і ексципієнти, і їх змішують з рідиною, і вологу масу екструдують з використанням пристосування, що має отвори діаметром приблизно 1 мм, і отриманої таким чином екструдованій масі надають приблизно сферичну форму з використанням апарату для окатки з обертовою пластиною. У способі гранулювання шляхом нарощування суміш активного інгредієнта і ексципієнтів перемішують у перемішуючому пристрої, гранулюючому обладнанні центрифужного типу або в апараті для гранулювання в киплячому шарі до тих пір, поки частинки порошкоподібної суміші не будуть агрегувати один з одним і перетворюватися в сферичну форму внаслідок зусилля зсуву і сили тертя. Фармацевтична композиція за даним винаходом може бути переважно приготовлена за допомогою способу нарощування. Відповідний розмір частинок гранул або кульок, які розміщені в капсули, становить від 0,5 до 1,0 мм, тоді як бажаний розмір частинок кульок, пресованих таблетки, становить від 0,3 до 0,6 мм. Під час виготовлення фармацевтичної композиції, що має покращену стабільність за даним винаходом виявилося особливо несподіваним, що гранулювання суперрозпушувача з водою було реалізовано, незважаючи на велике збільшення об'єму і даний факт, що незважаючи на присутність вологи в способі вологого гранулювання і при набуханні, і зволоженні суперрозпушувача, не відбувалося жодного розпаду чутливого до вологи і температури раміприлу під час гранулювання або під час сушіння гранул. Під час вологого гранулювання за даним винаходом щільність гранул зменшується внаслідок набухання суперрозпушувача. Тим не менше, на стадії сушіння набухання поступово зменшується, і щільність гранул повертається до звичайного робочого діапазону. Оскільки раміприл є термочутливим активним інгредієнтом, спосіб гранулювання здійснюють при температурі нижче 65 °C, переважно нижче 50 °C, найбільш переважно нижче 45 °C. Відсутнє обмеження щодо концентрації раміприлу в фармацевтичній композиції, що має покращену стабільність за даним винаходом. Концентрація раміприлу може бути обрана таким чином, що складає, наприклад від 1 до 80 мас. %, переважно від 5 до 50 мас. %, найбільш переважно від 10 до 40 мас. % у відповідності з вимогами залишкової лікарської форми, що продукується. При бажанні фармацевтична композиція, що має покращену стабільність і містить у своєму складі раміприл, може бути перетворена в фармацевтичну композицію, що відрізняється після гранулювання з використанням додаткових фармацевтично прийнятних екципієнтів, таких як наповнювачі, зв'язуючі речовини, змащувальні речовини, ковзаючі речовини, розпушувачі і 4 UA 113977 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 агенти, що збільшують розчинність, буфери, поверхнево-активні речовини. Таким чином, залишкова лікарська форма може містити, наприклад наповнювачі, такі як сульфат кальцію, кальцію гідрофосфат, лактозу, манітол, сахарозу, крохмаль, мікрокристалічну целюлозу; зв'язуючі речовини, такі як желатин, гідроксипропілцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, метилцелюлоза, полівінілпіролідон, сахароза, крохмаль; змащувальні речовини, такі як стеарат кальцію, гідрогенізована рослинна олія, стеарат магнію, мінеральна змазка, стеарилфумарат натрію. Таким чином, залишкова лікарська форма може містити ковзаючі речовини, такі як каолін, тальк або діоксид кремнію, розпушувачі або агенти, що полегшують розчинення, такі як альгінати, натрій-карбоксиметилцелюлоза, кросповідон, крохмаль, прежелатинізований крохмаль, карбоксиметилкрохмаль натрію; буфери (наприклад, цитрат солі, фосфат, карбонат або гідрокарбонат), поверхнево-активні речовини (наприклад, полісорбат, натрій лаурилсульфат). Приклади відповідних речовин, що ковзають, є колоїдним діоксидом кремнію, магнію стеарат, тальк або крохмаль. Фармацевтична композиція, що має покращену стабільність і містить у своєму складі раміприл за даним винаходом також може бути перетворена в композицію з контрольованим вивільненням. Для досягнення даної мети може бути застосований будь-який спосіб, відомий з попереднього рівня техніки, що підходить для даної задачі, такий як нанесення оболонки. В операції по нанесенню оболонки, як агент, що утворює плівкову оболонку, може бути використаний розчинний у воді (наприклад, гідроксипропілметилцелюлоза, полівініловий спирт), нерозчинний у воді (наприклад, етилцелюлоза, етилакрилат-метилметакрилатний сополімер, полівінілацетат) полімер утворюючого плівкову оболонку агента, що має залежну від величини рН розчинність (наприклад целюлоза-ацетат-фталат, гідроксипропілметилцелюлоза-ацетат-сукцинат, сополімер етилакрилата-метакрилової кислоти). Нанесення оболонки може бути здійснено за допомогою водного розчину або приготованого в органічному розчиннику розчину утворюючих плівкову оболонку агентів або за допомогою їх водної дисперсії. В залежності від характеристик розчинності оболонки можуть бути приготовані препарати з негайним вивільненням (водорозчинна оболонка), тривалим вивільненням (не розчинна у воді оболонка) або контрольованим вивільненням (розчинність, залежна від рН). Якість і кількість покриваючого ексципієнта повинно бути визначено на основі необхідного профілю розчинення, тобто залежності розчинення від часу. Фармацевтичні композиції, що містять таблетований або гранульований активний інгредієнт, переважно представлені у вигляді стандартних доз. Концентрацію активного інгредієнта під час приготування кульок або гранул визначають за допомогою разової дози активного інгредієнта, який представлено в стандартній лікарській формі, таким чином, що маса гранул або кульок, що містять разову дозу активного інгредієнта, повинна становити від 50 до 1500 мг, переважно від 100 до 700 мг. Фармацевтична композиція за даним винаходом, що містить раміприл в стабілізованій формі, сама по собі підходить для приготування залишкових лікарських форм. Тим не менше, зазначена композиція також підходить як раміприл, що містить компоненти комбінованих фармацевтичних продуктів. У даному випадку фармацевтичну композицію за даним винаходом перетворюють в залишкову комбіновану лікарську форму з використанням додаткових активних інгредієнтів і, можливо, з використанням додаткових ексципієнтів. Коли повинен бути приготовлений другий або додатковий активний фармацевтичний інгредієнт, тоді додаткові активні інгредієнти можуть бути переважним чином нанесені в попередньо змішаній формі, де активний інгредієнт гомогенізований з розчинником, наприклад мікрокристалічною целюлозою і, можливо, з додатковими фармацевтичними ексципієнтами. Відсутні будь-які обмеження щодо якості в тому випадку, якщо у як розчинник використовують мікрокристалічну целюлозу, легко можуть бути використані різні сорти з відмінним розміром частинок і специфічною щільністю. Застосовуючи фармацевтичну композицію за даним винаходом можна приготувати комбіновані композиції раміприлу і діуретичного засобу, наприклад гідрохлортіазиду; блокатора кальцієвих каналів, наприклад амлодипіну, фелодипіну або ніфелипіну; бета-блокатора, активного інгредієнта, що зменшує рівень холестерину, наприклад симвастатину або фібрата, альфа-адренергічного блокатора, наприклад доксазозину, або інгібітора агрегації тромбоцитів. Фармацевтична композиція, що має покращену стабільність і містить у своєму складі раміприл за даним винаходом може бути особливо переважно застосована для приготування комбінованої лікарської форми, що містить раміприл і амлодипін. Амлодипін є сполукою, яка легко розкладається, що має погану придатністю для таблетування. Амлодипін використовують у фармацевтичній композиції у вигляді солі бензолсульфоната (безилату). 5 UA 113977 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 З опублікованої Міжнародної заявки на патент WO2010038091 відомо, що в комбінованих композиціях амлодипін може взаємодіяти з додатковим активним інгредієнтом, що може призвести в результаті до небажаної реакції розпаду. Приготування стабільної фармацевтичної лікарської форми, що містить амлодипін, є відносно відмінне завдання. В описі Європейського патенту № 1458384 розкрита таблеткова композиція, що містить безилат амлодипіну. Внаслідок гідролізу безилат амлодипіну в присутності вологи можна очікувати, що кислотне мікрооточення, яке утворюється таким чином, може призвести в результаті до швидкого розпаду раміприлу. У тому випадку, коли раміприл використовують у композиції, яка має покращену стабільність за даним винаходом, безилат амлодипіну може бути доданий в композицію в простому гомогенаті з розчинником, переважно мікрокристалічною целюлозою і змащувальною речовиною, переважно стеаратом магнію. Автори винаходу виявили, що в суміші, що містить гранули або кульки раміприлу за даним винаходом і безилат амлодипіну, отриманого як описано вище, як раміприл, так і амлодипін демонструють чудову стабільність. У відповідності із ще одним аспектом даного винаходу запропонована фармацевтична лікарська форма, що містить раміприл і амлодипін, де раміприл міститься в безпосередній гранульованої формі разом з суперрозпушувачем і зв'язуючою речовиною, переважно водорозчинним полімером, і безилатом амлодипіну в порошкоподібній суміші разом з фармацевтично прийнятним розчинником і, можливо, змащувальною речовиною. Як суперрозпушувач, переважно може бути використаний кросповідон. Переважний фармацевтично прийнятний розчинник є мікрокристалічною целюлозою. У відповідності із ще одним аспектом даного винаходу запропонований спосіб приготування стабільної фармацевтичної лікарської форми, що містить раміприл і амлодипін, при якому здійснюють гранулювання суміші раміприлу і суперрозпушувача зі зв'язуючою речовиною, переважно водорозчинним полімером, і отримані таким чином частинки гомогенно змішують з гомогенатом, що містить безилат амлодипіну, фармацевтично прийнятний розчинник і, можливо, змащувальну речовину. Результати дослідження порівняльної стабільності в Прикладі 4 демонструють, що у комбінованій лікарській формі у відповідності з Прикладом 3 концентрація продукту розпаду раміприлату, а також сума домішок (раміприлу дикислоти, Домішок Е; сума концентрації Домішок D і Домішок Е раміприлу, відповідно) набагато більш сприятлива, ніж отримана для композиції в Прикладі для порівняння, незважаючи на той факт, що лікарська форма у відповідності з Прикладом 3 містить безилат амлодипіну крім раміприлу і стабілізуючого агента як у Прикладі для порівняння, що є гідрокарбонатом натрію, відсутня. Крім того, в процесі тестування стабільності зробили висновок про те, безилат амлодипіну, який легко розкладається, залишається стабільним до закінчення шестимісячного періоду тестування стабільності. Додаткові аспекти даного винаходу продемонстровані за допомогою наступних прикладів, які не обмежують винахід. Приклад для порівняння Склад фармацевтичної композиції, розкритої в опублікованій Міжнародній заявці на патент WO2007120930, відтворили у модифікації, яка полягає в тому, що композицію доповнено гідрокарбонатом натрію, який відомий з попереднього рівня техніки як стабілізуючий агент. Склад фармацевтичної композиції: раміприл 3,85 %, гідрокарбонат натрію 3,85 %, лактоза 74,3 %, кроскармелоза натрію 2,00 %, прежелатинізований крохмаль 15 %, стеарилфумарат натрію 1 %. Для приготування 20000 таблеток з вмістом речовини 2,5 мг змішують 3,1 кг моногідрату лактози, 50 г раміприлу, 50 г гідрокарбонату натрію, 80 г кроскармелози натрію і 600 г прежелатинізованого крохмалю, просівають і гранулюють з 1600 г суміші 1:1 (об./об.) 96 % (об./об.) етанолу і води. Гранули просівають і сушать при температурі від 40 до 50 °C до вмісту вологи 1,7 %. Гранули змішують з 40 г просіяного стеарилфумарата натрію і таблетують з використанням таблетувальної ротаційної машини зі штампом. Приготування композиції здійснюють у середовищі, у якому відносна вологість в повітрі становить менше 40 %. Приклад 1. Гранули раміприлу Для приготування 10,5 кг гранул раміприлу в гранулюючий апарат Hiittlin Pilotmix типу вортекс завантажують 2000 г раміприлу і 8000 г кросповідону (Poliplasdone XL-10GAF) і суміш гомогенізують при 15 об./хв протягом 2 хвилин. За добу до реального приготування 470 г гіпромелози (Pharmacoat 603) розчиняють до 7,7 кг очищеної води, і отриманий таким чином гранулюючий розчин фільтрують. Порцію 3670 г гранулюючого розчину розпилюють на порошкоподібну суміш при установці змішувача від 30 до 6 UA 113977 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 об./хв і ножа від 1000 до 1400 об./хв при тиску розпилення 1,5 бар (150 кПа). Після розпилювання суміш замішують протягом ще 5 хвилин. Вологий продукт просіюють і регранулюють з використанням апарату для вібруючого регранулювання Glatt OR5030 сита з отворами 0,8 мм. Суміш до гранулювання переносять в контейнер апарату для гранулювання в киплячому шарі Huttlin Pilotlab і додатково гранулюють шляхом розпилення на неї решти гранулюючого розчину. Під час операції гранулювання в 3 киплячому шарі об'ємна швидкість потоку розріджуваного повітря становила 800 м /год., Температура повітря становила 50 °C, масова витрата гранулюючого розчину під час розпилення становила 0,2 кг/хв, тиск розпилення становив 0,7 бар (70 кПа). Після завершення гранулювання гранули сушать в апараті для гранулювання в киплячому шарі при температурі, що не перевищує 50 °C, до тих пір, поки вміст вологи не складе від 2 до 3,5 %, і продукт регранулюють з використанням апарату для вібраційного регранулювання Glatt з отворами сита 0,8 мм. Приклад 2. Капсули раміприлу 1047 г гранул, що містять раміприл як активний інгредієнт, приготованих у відповідності зі способом Прикладу 1, гомогенізують з 1671 г мікрокристалічної целюлози (Vivapur 200). Суміш просіюють з використанням сита з отворами розміром 0,8 мм і після додавання 3000 г мікрокристалічної целюлози (Vivapur 200) гомогенізують в барабанному гомогенізаторі протягом 10 хвилин. 82 г гліцерин-дибегената (Compritol 888) і 200 г мікрокристалічної целюлози змішують і просівають з використанням сита з отворами розміром 0,8 мм. Суміш додають до суміші, що містить раміприл і гомогенізують в барабані протягом 2 хвилин. Отриманий у такий спосіб продукт містить 1 мг раміприлу в кожних 30 мг суміші. Приклад 3. Гомогенат, що містить раміприл і амлодипін 1390 г безилату амлодипіну і 1964 г мікрокристалічної целюлози (Vivapur 200) змішують і просівають з використанням сита з отворами 0,8 мм. Приготовлену таким чином суміш гомогенізують з 5236 г гранул раміприлу, отриманих у відповідності з Прикладом 1, та 5000 г мікрокристалічної целюлози (Vivapur 200) в барабанному гомогенізаторі протягом 10 хвилин. Продукт гомогенізації просіюють з використанням сита з отворами 0,8 мм в апараті для вібраційного регранулювання Glatt OR5030, і після додавання 15 кг мікрокристалічної целюлози (Vivapur 200) повторно гомогенізують протягом 10 хвилин. 410 г гліцерин-дибегената (Compritol 888) і 1000 г мікрокристалічної целюлози змішують і просівають з використанням сита з отворами 0,8 мм, і отриману таким чином змазуючу суміш гомогенізують з безилатом амлодипіну і сумішшю, що містить раміприл, і гомогенізують в барабанному гомогенізаторі протягом 2 хвилин. Отриманий у такий спосіб продукт містить 1 мг раміприлу і 1 мг амлодипіну у кожних 30 мг, і може бути безпосередньо застосований для заповнення капсул. Приклад 4. Тестування стабільності Концентрацію домішку дикетопіперазин раміприлу (Європейська фармакопея: Домішок D) і раміприлу дикислоти (Європейська фармакопея: Домішок Е, раміприлат) в композиціях, які приготовані у відповідності з Прикладом для порівняння і Прикладом З, визначали протягом 6місячного дослідження стабільності, проведеного в умовах 25 °C/60 % відносна вологість і 40 °C/75 % відносна вологість, відповідно. Концентрацію домішок визначали з використанням аналітичних способів, відомих з попереднього рівня техніки. Результати тестування стабільності - раміприл (о.в.: відносна вологість) Домішок D Домішок Е 50 6 місяців Композиція відповідно з Композиція відповідно з Прикладом 3 Прикладом для порівняння 25 °C/60 % о.в. 40 °C/75 % о.в 25 °C/60 % о.в. 40 °C/75 % о.в. 0,73 2,00 0,48 0,83 0,05 0,07 3,42 6,0 Концентрація основного продукту розпаду безилату амлодипіну (3-етил-5-метил-2-[(2аміноетокси)метил]-4-(2-хлорфеніл)-6-метилпіридин-3,5-дикарбоксилату (Європейська фармакопея: Домішок D) не перевищувала концентрації 0,05 % при будь-яких умовах зберігання протягом 6-місячного періоду тестування стабільності. 7 UA 113977 C2 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 5 10 15 1. Фармацевтична композиція, що має покращену стабільність і яка містить у своєму складі раміприл, що включає раміприл у вигляді гранул, які складаються з раміприлу і кросповідону, які безпосередньо гранульовані з гідроксипропілметилцелюлозою. 2. Фармацевтичний препарат, що має фармацевтичну композицію з покращеною стабільністю, яка містить у своєму складі раміприл за п. 1 і додатковий фармацевтичний інгредієнт, наприклад діуретичний агент, блокатор кальцієвих каналів, бета-блокатор, активний інгредієнт, що зменшує рівень холестерину, альфа-блокатор або інгібітор агрегації тромбоцитів. 3. Фармацевтичний препарат, що містить амлодипін і раміприл і фармацевтичну композицію з покращеною стабільністю, яка містить в своєму складі раміприл за п. 1 і амлодипін, переважно у формі безилату амлодипіну. 4. Фармацевтичний препарат, що містить амлодипін і раміприл і фармацевтичну композицію з покращеною стабільністю, яка містить в своєму складі раміприл у вигляді гранул, які складаються з раміприлу і кросповідону, безпосередньо гранульованих з гідроксипропілметилцелюлозою, змішаних з безилатом амлодипіну, мікрокристалічною целюлозою і, можливо, змащувальною речовиною. 20 Комп’ютерна верстка М. Мацело Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 8