Композиція солі n-(8-(2-гідроксибензоїл)аміно)каприлової кислоти і пептиду glp-1

, стеарат магнію (7.7) стеарат магнію (2) стеарат магнію (2) стеарат магнію (2) Додаткові деталі отримання зазначених композицій наведені нижче. Композиція для виготовлення таблеток типу В. Стеарат магнію для першої фракції гранул пропустили через сито з розміром отворів 355 мкм та перемішали вручну зі SNAC у відповідних об'ємах у мисці з нержавіючої сталі. Потім було проведено два цикли геометричного розчинення шляхом приблизно 1-хвилинного перемішування до появи візуально гомогенної суміші. Позосталу кількість SNAC перенесли у мішалку та піддали попередньому перемішуванню (2 хв. при 25 об/хв.). Потім у мішалку додали попередньо перемішаний SNAC та стеарат магнію та суміш перемішували протягом 20 хв. при 25 об/хв., після чого її піддали ущільненню у ролерному компакторі. Гранули були просіяні крізь сито з розміром отворів у 180 мкм. Семаглютид, мікрокристалічну целюлозу та повідон для другої фракції гранул зважили безпосередньо у мисці з нержавіючої сталі в порядку убування кількостей та перемішували вручну протягом принаймні 3 год. до появи візуально гомогенної суміші. Потім отриману попередньо перемішану суміш перенесли у 1000 мл пляшку Duma®, яку закрили кришкою та перемішували перевертанням вручну протягом хвилини подібно до перемішування на мішалці Turbula, після чого суміш піддали ущільненню у ролерному компакторі. Ці два типи гранул додали до змішувального контейнеру в порядку убування об'єму та перемішували протягом 5 хв. при 32 об/хв. Стеарат магнію у якості допоміжного інгредієнту перемішали з сумішшю гранул шляхом ручного перемішування з подвоєнням об'єму, після чого суміш перемішували ще 30 с. у мішалці Turbula зі швидкістю 32 об/хв. Отриману таким чином композицію застосували для виготовлення таблеток. Композиція для виготовлення таблеток типу С. 24 UA 113976 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Стеарат магнію для фракції гранул пропустили через сито з розміром отворів 355 мкм та перемішали вручну зі SNAC у відповідних об'ємах у мисці з нержавіючої сталі. Потім було проведено два цикли геометричного розчинення шляхом приблизно 1-хвилинного перемішування матеріалу до появи візуально гомогенної суміші. Позосталу кількість SNAC перенесли у мішалку та піддали попередньому перемішуванню (2 хв. при 25 об/хв.). Потім у мішалку додали попередньо перемішаний SNAC та стеарат магнію та суміш перемішували протягом 20 хв. при 25 об/хв. Семаглютид піддали геометричному розчиненню з застосуванням змішаного у мішалці SNAC та стеарату магнію шляхом ручного 1-хвилинного перемішування до появи візуально гомогенної суміші. Потім попередньо перемішану суміш додали до змішаного SNAC та стеарату магнію. Завершальним етапом цієї операції було перемішування отриманої суміші на мішалці протягом 10 хв. при 25 об/хв., після чого суміш піддали ущільненню у ролерному компакторі. Гранули та всі інші складові за виключенням стеарату магнію у якості допоміжного інгредієнту додали у змішувальний контейнер в порядку убування вмісту та перемішували протягом 5 хв. при 32 об/хв. Стеарат магнію у якості допоміжного інгредієнту перемішали з сумішшю гранул шляхом ручного перемішування з подвоєнням об'єму, після чого суміш перемішували ще 30 с. у мішалці Turbula зі швидкістю 32 об/хв. Отриману таким чином композицію застосували для виготовлення таблеток. Композиція для виготовлення таблеток типу D. Стеарат магнію для фракції гранул пропустили через сито з розміром отворів 355 мкм та перемішали вручну зі SNAC у відповідних об'ємах у мисці з нержавіючої сталі. Потім було проведено два цикли геометричного розчинення шляхом приблизно 1-хвилинного перемішування матеріалу до появи візуально гомогенної суміші. Позосталу кількість SNAC перенесли у мішалку та піддали попередньому перемішуванню (2 хв. при 25 об/хв.). Потім у мішалку додали попередньо перемішаний SNAC та стеарат магнію та суміш перемішували протягом 20 хв. при 25 об/хв. Семаглютид та повідон зважили безпосередньо у мисці з нержавіючої сталі в порядку убування кількостей та перемішували вручну до появи візуально гомогенної суміші, після чого була здійснена операція геометричного розчинення з застосуванням змішаного у мішалці SNAC та стеарату шляхом 1-хвилинного ручного перемішування матеріалу до появи візуально гомогенної суміші. Потім попередньо перемішану суміш додали до змішаного SNAC та стеарат магнію. Завершальним етапом цієї операції було перемішування отриманої суміші на мішалці протягом 10 хв. при 25 об/хв., після чого її піддали ущільненню у ролерному компакторі. Гранули та мікрокристалічну целюлозу додали у змішувальний контейнер в порядку убування вмісту та перемішували протягом 5 хв. при 32 об/хв. Стеарат магнію у якості допоміжного інгредієнту перемішали з сумішшю гранул шляхом ручного перемішування з подвоєнням об'єму, після чого суміш перемішували ще 30 с. у мішалці Turbula зі швидкістю 32 об/хв. Отриману таким чином композицію застосували для виготовлення таблеток. Композиція для виготовлення таблеток типу E. Стеарат магнію для фракції гранул пропустили через сито з розміром отворів 355 мкм та перемішали вручну зі SNAC у відповідних об'ємах у мисці з нержавіючої сталі. Потім було проведено два цикли геометричного розчинення шляхом приблизно 1-хвилинного перемішування матеріалу до появи візуально гомогенної суміші. Позосталу кількість SNAC перенесли у мішалку та піддали попередньому перемішуванню (2 хв. при 25 об/хв.). Потім у мішалку додали попередньо перемішаний SNAC та стеарат магнію та суміш перемішували протягом 20 хв. при 25 об/хв. Семаглютид, монокристалічну целюлозу та повідон зважили безпосередньо у мисці з нержавіючої сталі в порядку убування кількостей та компоненти перемішували вручну до появи візуально гомогенної суміші, після чого була здійснена операція геометричного розчинення з застосуванням змішаного у мішалці SNAC та стеарату магнію шляхом 1-хвилинного ручного перемішування матеріалу також до появи візуально гомогенної суміші. Потім попередньо перемішану суміш додали до змішаного SNAC та стеарату магнію. Завершальним етапом цієї операції було перемішування отриманої суміші на мішалці протягом 10 хв. при 25 об/хв., після чого її піддали ущільненню у ролерному компакторі. Стеарат магнію у якості допоміжного інгредієнту перемішали з гранулами шляхом ручного перемішування з подвоєнням об'єму, після чого суміш перемішували ще 30 с. у мішалці Turbula зі швидкістю 32 об/хв. Отриману таким чином композицію застосували для виготовлення таблеток. Композиція для виготовлення таблеток типу F. 25 UA 113976 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Стеарат магнію для фракції гранул пропустили через сито з розміром отворів 355 мкм та перемішали вручну зі SNAC у відповідних об'ємах у мисці з нержавіючої сталі. Потім було проведено два цикли геометричного розчинення шляхом приблизно 1-хвилинного перемішування матеріалу до появи візуально гомогенної суміші. Позосталу кількість SNAC перенесли у мішалку та піддали попередньому перемішуванню (2 хв. при 25 об/хв.). Потім у мішалку додали попередньо перемішаний SNAC та стеарат магнію та суміш перемішували протягом 20 хв. при 25 об/хв. Мікрокристалічну целюлозу піддали геометричному розчиненню з застосуванням змішаного у мішалці SNAC та стеарату магнію шляхом 1-хвилинного ручного перемішування матеріалу до появи візуально гомогенної суміші. Потім попередньо перемішану суміш додали до змішаного SNAC та стеарату магнію. Завершальним етапом цієї операції було перемішування на мішалці протягом 10 хв. при 25 об/хв., після чого суміш піддали ущільненню у ролерному компакторі. Семаглютид, монокристалічну целюлозу (Avicel PH 101, FMC Biopolymer) та повідон (Kollidon 90F, BASF) для другої фракції гранул зважили безпосередньо у мисці з нержавіючої сталі в порядку убування кількостей та компоненти перемішували вручну протягом принаймні 3 год. до появи візуально гомогенної суміші. Потім отриману попередньо перемішану суміш перенесли у 500 мл пляшку Duma®, яку закрили кришкою та перемішували перевертанням вручну протягом хвилини подібно до перемішування на мішалці Turbula, після чого суміш піддали ущільненню у ролерному компакторі. Ці два типи гранул додали до змішувального контейнеру в порядку убування об'єму та перемішували протягом 5 хв. при 32 об/хв. Стеарат магнію у якості допоміжного інгредієнту перемішали з сумішшю гранул шляхом ручного перемішування з подвоєнням об'єму, після чого суміш перемішували ще 30 с. у мішалці Turbula зі швидкістю 32 об/хв. Отриману таким чином композицію застосували для виготовлення таблеток. Композиція для виготовлення таблеток типу G. Стеарат магнію для першої фракції гранул пропустили через сито з розміром отворів 355 мкм та перемішали вручну зі SNAC у відповідних об'ємах у пластиковому пакеті. Потім було проведено два цикли геометричного розчинення шляхом приблизно 1-хвилинного перемішування. У мішалку завантажили попередньо перемішану суміш SNAC та стеарату магнію з наступним додаванням позосталого SNAC та перемішування тривало протягом 50 год. при швидкості 25 об/хв, після чого суміш піддали ущільненню у ролерному компакторі. Гранули були просіяні крізь сито з розміром отворів у 1000 та 90 мкм. Для отримання другої фракції гранул, сполуку A, мікрокристалічну целюлозу та повідон зважували безпосередньо у мисці з нержавіючої сталі в порядку убування кількостей та перемішували вручну протягом принаймні 3 год. до появи візуально гомогенної суміші. Потім отриману попередньо перемішану суміш перенесли у 500 мл пляшку Duma®, яку закрили кришкою та перемішували перевертанням вручну протягом хвилини подібно до перемішування на мішалці Turbula, після чого суміш піддали ущільненню у ролерному компакторі. Ці два типи гранул додали до змішувального контейнеру в порядку убування об'єму та перемішували протягом 20 хв. при 32 об/хв. Стеарат магнію у якості допоміжного інгредієнту пропустити крізь сито з розміром отворів 355 мкм та перемішали з сумішшю гранул шляхом ручного перемішування з подвоєнням об'єму, після чого суміш перемішували ще 2 хв. у мішалці Turbula зі швидкістю 25 об/хв. Отриману таким чином композицію застосували для виготовлення таблеток. Композиція для виготовлення таблеток типу H. Стеарат магнію для першої фракції гранул пропустили через сито з розміром отворів 355 мкм та перемішали вручну зі SNAC у відповідних об'ємах у пластиковому пакеті. Потім було проведено два цикли геометричного розчинення шляхом приблизно 1-хвилинного перемішування. У мішалку завантажили попередньо перемішану суміш SNAC та стеарату магнію з наступним додаванням позосталого SNAC та перемішування тривало протягом 50 год. при швидкості 25 об/хв, після чого до суміші SNAC та стеарату магнію додали мікрокристалічну целюлозу та отриману суміш перемішували на мішалці протягом 20 год. при швидкості у 25 об/хв. Далі отриману суміш піддали ущільненню у ролерному компакторі. Сполуку A, мікрокристалічну целюлозу (Avicel PH 101, FMC Biopolymer) та повідон (Kollidon 90F, BASF) для другої фракції гранул зважували безпосередньо у мисці з нержавіючої сталі в порядку убування кількостей та перемішували вручну протягом принаймні 3 год. до появи візуально гомогенної суміші. Потім отриману попередньо перемішану суміш перенесли у 500 мл пляшку Duma®, яку закрили кришкою та перемішували перевертанням вручну протягом хвилини подібно до перемішування на мішалці Turbula, після чого суміш піддали ущільненню у ролерному компакторі. 26 UA 113976 C2 5 10 15 Ці два типи гранул додали до змішувального контейнеру та перемішували протягом 20 хв. при 25 об/хв. Стеарат магнію у якості допоміжного інгредієнту пропустити крізь сито з розміром отворів у 355 мкм та перемішали з сумішшю гранул шляхом ручного перемішування з подвоєнням об'єму, після чого суміш перемішували ще 2 хв. у мішалці Turbula зі швидкістю 25 об/хв. Отриману таким чином композицію застосували для виготовлення таблеток. Приклад 2: Розчинення GLP-1 та SNAC у складі композиції для виготовлення таблеток типу В. Розчинення семаглютиду та SNAC у складі композиції для виготовлення таблеток типу В було визначено з застосуванням описаного тут аналізу (I) та отримані результати наведені у Таблиці 4. Виправлені результати, скориговані по вмісту семаглютиду або SNAC були отримані за допомогою описаного тут аналізу (III) та демонструють більш швидке, у порівнянні з семаглютидом, вивільнення SNAC протягом перших 20 хв. розчинення. Крім того, вони демонструють, що різниця між цим більш швидким, у порівнянні з семаглютидом, вивільненням SNAC досягає найбільшого значення у середовищі для розчинення при pH 2,5. Нарешті, ці дані свідчать про те, що у середовищі для розчинення з показниками pH 1,0 та 2,5 кількість розчиненого SNAC досягає максимального значення у межах, відповідно, перших 45 та 30 хв. Таблиця 4 Розчинення семаглютиду та SNAC у складі композиції для виготовлення таблеток типу В. Час розчинення (хв.) pH середовища для розчинення 1,0 0 2,5 6,8 вивільнений вивільнений вивільнений вивільнений вивільнений вивільнений семаглютид SNAC семаглютид SNAC семаглютид SNAC (% від (% від (% від (% від (% від (% від загальної загальної загальної загальної загальної загальної кількості) кількості) кількості) кількості) кількості) кількості) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 5 8 9 19 19 10 9 10 13 13 17 18 28 28 15 22 24 32 32 45 49 53 52 20 17 18 19 19 27 29 34 34 30 20 22 20 20 35 38 33 33 74 81 81 80 45 23 25 20 20 42 46 30 30 86 94 92 91 60 24 26 19 19 46 50 28 28 92 100 96 95 Коригування відносно фактичного вмісту Так Ні Так Ні Так Ні Так Ні Так Ні Так Ні Приклад 3: Розчинення GLP-1 та SNAC у складі композиції для виготовлення таблеток типу 20 25 С. Розчинення семаглютиду та SNAC у складі композиції для виготовлення таблеток типу С було визначено з застосуванням описаного тут аналізу (I) та отримані результати наведені у Таблиці 5. Отримані результати показали, що SNAC вивільнюється більш повільно, ніж семаглютид після перших 5 хв. розчинення у середовищі для розчинення з низькими значеннями pH-у 1,0 та 2,5. Виправлені результати, скориговані по вмісту семаглютиду або SNAC були отримані за допомогою описаного тут аналізу (III) та демонструють таке ж саме швидке, як і семаглютид, вивільнення SNAC протягом перших 5 хв. розчинення у середовищі 27 UA 113976 C2 для розчинення при pH 2,5. Крім того, вони показують, що SNAC вивільнюється швидше, ніж семаглютид у середовищі для розчинення при pH 6,8. Таблиця 5 Розчинення семаглютиду та SNAC у складі композиції для виготовлення таблеток типу С. Час розчинення (хв.) pH середовища для розчинення 1,0 0 5 10 15 20 30 45 60 Коригування відносно фактичного вмісту 2,5 6,8 вивільнений вивільнений вивільнений вивільнений вивільнений вивільнений семаглютид SNAC семаглютид SNAC семаглютид SNAC (% від (% від (% від (% від (% від (% від загальної загальної загальної загальної загальної загальної кількості) кількості) кількості) кількості) кількості) кількості) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 11 12 11 11 14 16 11 11 20 22 19 19 24 27 23 23 45 50 48 47 23 25 16 16 28 31 25 25 27 30 18 18 34 38 28 28 77 85 80 79 30 33 19 19 41 46 29 29 88 98 93 91 31 34 18 18 46 51 27 27 94 104 99 97 Так Ні Так Ні Так Ні Так Ні Так Ні Так Ні Приклад 4: Розчинення GLP-1 та SNAC у складі композиції для виготовлення таблеток типу 5 D. 10 Розчинення семаглютиду та SNAC у складі композиції для виготовлення таблеток типу D було визначено з застосуванням описаного тут аналізу (I) та отримані результати наведені у Таблиці 6. Отримані результати показують, що SNAC вивільнюється більш повільно, ніж семаглютид після перших 5 хв. розчинення у середовищі для розчинення з низькими значеннями pH-у 1,0 та 2,5. Виправлені результати, скориговані по вмісту семаглютиду або SNAC були отримані за допомогою описаного тут аналізу (III) та демонструють таке ж саме швидке, як і семаглютид, вивільнення SNAC при pH 2,5. Крім того, вони показують, що SNAC вивільнюється швидше, ніж семаглютид у середовищі для розчинення при pH 6,8. 15 28