1-(2-ізопропіл-5-метилфеноксиметил)-3r-4-арил-5,6,7,8-тетрагідро-2,2a,8a-триазациклопента[cd]азулени, що мають протипухлинну активність

Реферат: 1-(2-Ізопропіл-5-метилфеноксиметил)-3R-4-арил-5,6,7,8-тетрагідро-2,2а,8атриазациклопента[cd]азулени: R1 R2 R R3 N N N O , де R, R1, R2, R3=Η, СН3, ОСН3, -ОСН2СН2О-, F, Сl, що мають протипухлинну активність. UA 118234 U (12) UA 118234 U UA 118234 U Корисна модель належить до органічної, фармацевтичної хімії та медицини, а саме до одержання біологічно активних похідних 1-(2-ізопропіл-5-метил-феноксиметил)-3R-4-арил5,6,7,8-тетрагідро-2,2а, 8а-триазациклопента[сd]азулену, які проявляють виражену протипухлинну активність R1 R2 R R3 N N N O 5 10 15 20 25 , де R, R1, R2, R3 = Η, СН3, ОСН3, -ОСН2СН2О-, F, Сl. На сьогодні для лікування пухлинної хвороби та досягнення паліативного ефекту, що призводить до зменшення пухлини і відповідно до клінічної ремісії, застосовують понад 50 протипухлинних препаратів, активних при різних формах злоякісних утворень. Відомі протипухлинні препарати з різними механізмами дії застосовують в схемах лікування. При цьому виражений клінічний ефект складає від 20 % до 80 %, в окремих випадках ремісія до 2 років, понад 10 % хворих мають ремісію понад 3 роки. Широке застосування набули циклофосфан, метатрексат, вінкристин, адріабластин [1]. Метотрексат у зв'язку з антифолеатним ефектом пригнічує клітинний мітоз, гальмує ріст злоякісних новоутворень та є більше активним по відношенню до клітин, що швидко ростуть. Адріаміцин на сьогодні є єдиним цитостатиком, що проявляє деяку активність по відношенню до печінково-клітинної карциноми (лікувальний ефект складає 3-70 %, найчастіше 36,5 %). Застосуванню цитостатичних препаратів перешкоджає механізм лікарської мультирезистентності. Вказані лікарські засоби мають необхідні лікувальні властивості, але проявляють значні побічні ефекти з боку системи кровотворення (лейкопенія, анемія, тромбоцитопенія), ЦНС (почуття втоми, головокружіння, головний біль, афазія, сонливість, судоми), репродуктивної системи (порушення остогенезу та сперматогенезу, олігоспермія, порушення менструального циклу, зниження лібідо, імпотенція), сечовидільної системи (гематурія, цистит, виражені порушення функції нирок), алергічні та дерматологічні реакції тощо. Протипухлинну дію проявляють також деякі похідні триазолу. Відомий лікарський засіб Летрозол (Фемара) 4,4'-(1H-1,2,4-триазол-1-ілметилен)дибензонітрил, загальної формули [2], N N N N N 30 , який використовується як протипухлинний гормональний засіб та антагоніст гормонів, при злоякісних новоутворюваннях молочної залози. Актуальною проблемою є розширення арсеналу протипухлинних препаратів широкого спектра дії. Підвищення ефективності хіміотерапії пухлинної хвороби в першу чергу пов'язано із створенням нових, ефективних протипухлинних препаратів. 1 UA 118234 U 5 В основу корисної моделі поставлена задача пошуку нових речовин, що проявляють протипухлинну активність та здатність пригнічувати ріст клітин раку, що охоплюють широкий спектр онкологічних захворювань людини. Поставлена задача вирішується шляхом синтезу нових хімічних речовин -похідних 1-(2ізопропіл-5-метилфеноксіметил)-3R-4-арил-5,6,7,8-тетрагідро-2,2а, 8атриазациклопентан[сd]азулену 8 a-d, що проявляють протипухлинну активність. Заявлені похідні 1-(2-ізопропіл-5-метилфеноксиметил)-3R-4-арил-5,6,7,8-тетрагідро-2,2а, 8атриазациклопента[cd]азулену 8 a-d одержують з високими виходами при використанні відомих синтетичних підходів у декілька стадій, за наступною схемою: O O OH ClCH2COOEt NH2NH2 O O K2CO3 3 2 1 NHNH2 OEt O N Br N Ar N + N R 3 6 a-d O OMe 5 R1 R1 R2 R2 R Br R R3 R3 N + O N N N NaOH N N O O 8 a-d 7 a-d 10 15 20 25 , де 7,8 a R=R2=R3=H, R1=Cl; b R=CH3, R2=R3=H, R1=Cl; с R=R2=H, R1=OCH3, R3=F; d R=R3=H, R1R2=-OCH2CH2O-. Приклади конкретного виконання. Гідразид (2-ізопропіл-5-метилфеноксиметил)-оцтової кислоти 3 був одержаний за методом [3] взаємодією тимолу з хлороцтовим естером і подальшою обробкою гідразин-гідратом в спиртовому розчині. 2-Метокси-3,4,5,6-тетрагідро-7Н-азепін 4 одержано алкілуванням капролактаму диметилсульфатом за методом [4]. Приклад 1. Синтез 3-(2-ізопропіл-5-метилфеноксиметил)-6,7,8,9-тетра-гідро-5Н[1,2,4]триазоло[4,3-а]азепіну 5. Суміш 7.00 г (0.055 моля) 2-метокси-3,4,5,6-тетрагідро-7Назепіну 4 та 11.12 г (0.05 моль) гідразиду (2-ізопропіл-5-метилфеноксіметил)-оцтової кислоти 3 в 200 мл етанолу кип'ятили протягом 1 години. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури. Осад, що утворився, відфільтровували та сушили. Без додаткового очищення одержаний осад розчиняли у 100 мл крижаної оцтової кислоти та кип'ятили протягом 1 години. Після охолодження, реакційну суміш виливали в 500 мл води з льодом. Осад, що утворився, відфільтровували та кристалізували з пропанолу-2. Вихід 10,17 г (68 %). Тпл.=152-3 °C. 2 UA 118234 U 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Знайдено, %: N 14,2, C18H25N3O. Розраховано, %: N 14,0. ЯМР H (δ, м.ч., DMSO-d6): 1,09 (д, 6Н, СH(СН3)2), 1-60-1,68 (м, 4Н, СН2СН2), 1,80 (м, 2Н, СН2), 2,28 (с, 3Н, СН3), 2,92 (м, 2Н, СН2), 3,14 (м, 1Н, СН(СН3)2), 4,06 (м, 2Н, СН2), 5,20 (с, 2Н, ОСН2С), 6,76 та 7,01 та 7,08 (д+с+д, 3Н, С6Н3), 1 Приклад 2. Синтез броміду 1-[2-(4 -хлорфеніл)-2-оксоетил]-3-(2-ізопропіл-5метилфеноксиметил)-6,7,8,9-тетрагідро-5Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]азепінію 7а. До розчину 1,497 г (0,005 моля) 3-(2-ізопропіл-5-метилфеноксиметил)-6,7,8,9-тетрагідро-5Н-[1,2,4]триазоло[4,3а]азепіну 5 в 60 мл етилацетату при перемішуванні додавали 1,168 г (0,005 моля) α-бром-4хлорацетофенону. Реакційну суміш кип'ятили із зворотним холодильником 1 годину. Осад, що утворився, відфільтровували та кристалізували з етанолу. Вихід 2,05 г (77 %). Тпл.= 227-9 °C. 1 Знайдено, %: N 7,72. C26H31BrClN3O2. Розраховано, %: N 7,88. ЯМР Н (δ, м.ч., DMSO-d6): 1,13 (д, 6Н, СH(CH3)2), 1-74 (м, 2Н, СН2), 1,90 (м, 4Н, СН2СН2), 2,29 (с, 3Н, СН3), 3,20 (м, 1Н, + СН(СН3)2), 3,31 (м, 2Н, СН2), 4,48 (м, 2Н, СН2), 5,50 (с, 2Н, ОСН2С), 6,44 (с, 2Н, N СН2СО), 6,83 та 7,00 та 7,14 (д+с+д, 3Н, С6Н3), 7,74 та 8,11 (д-д, 4Н, С6Н4). 1 1 Приклад 3. Бромід 1-[2-(2 -флуоро-4 -метоксифеніл)-2-оксоетил]-3-(2-ізопропіл-5метилфеноксиметил)-6,7,8,9-тетрагідро-5H-[1,2,4]триазоло[4,3-а]азепінію 7с був одержаний аналогічно прикладу 2 із 1,497 г (0,005 моля) 3-(2-ізопропіл-5-метилфеноксиметил)-6,7,8,9тетрагідро-5Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]азепіну 5 та 1,235 г (0,005 моля) α-бром-2-флуоро-4метоксиацетофенону. Вихід 1,89 г (69 %). Тпл.=178-9 (з етанолу)°С. Знайдено, %: Ν 7,82. 1 С27Н33ВrFN3О3. Розраховано, %: Ν 7,69. ЯМР Η (δ, м.ч., DMSO-d6): 1,14 (д, 6Н, СH(СН3)2), 1,74 (м, 2Н, СН2), 1,90 (м, 4Н, СН2СН2), 2,29 (с, 3Н, СН3), 3,19 (м, 1Н, СН(СН3)2), 3,32 (м, 2Н, СН2), + 3,89 (с, 3Н, ОСН3), 4,51 (м, 2Н, СН2), 5,49 (с, 2Н, ОСН2С), 6,13 (с, 2Н, N СН2СО), 6,81-8,00 (м, 6Н, С6Н3+С6Н3). Приклад 4. Бромід 1-[2-(2,3-дигідробензо[1,4]діоксан-6-їл)-2-оксоетил]-3-(2-ізопропіл-5метилфеноксиметил)-6,7,8,9-тетрагідро-5H-[1,2,4]триазоло[4,3-а]азепінію 7d був одержаний аналогічно прикладу 2 із 1,497 г (0,005 моля) 3-(2-ізопропіл-5-метилфеноксиметил)-6,7,8,9тетрагідро-5Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]азепіну 5 та 1,285 г (0,005 моля) 2-бром-1-(2,3дигідробензо[1,4]діоксан-6-їл)-етанону. Вихід 1,81 г (65 %). Тпл.=193-4 (з етанолу)°С. Знайдено, 1 %: N 7,38. C28H34BrN3O4. Розраховано, %: N 7,55. ЯМР H (δ, м.ч., DMSO-d6): 1,13 (д, 6Н, СH(СH3)2), 1,74 (м, 2Н, СН2), 1,90 (м, 4Н, СН2СН2), 2,29 (с, 3Н, СН3), 3,20 (м, 1Н, СН(СН3)2), 3,30 (м, 2Н, СН2), 4,33-4,39 (м, 4Н, -ОСН2СН2О-), 4,48 (м, 2Н, СН2), 5,49 (с, 2Н, ОСН2С), 6,35 (с, 2Н, + N СН2СО), 6,82-7,65 (м, 6Н, С6Н3+С6Н3). 1 Приклад 5. 1-(2-Ізопропіл-5-метилфеноксиметил)-4-(4 -хлорфеніл)-5,6,7,8-тетрагідро-2,2а, 8а-триазациклопента[сd]азулен 8 а. До 1,60 г (0,003 моля) солі 7а приливали 40 мл 5 % розчину NaOH і кип'ятили реакційну суміш 3 години. Після охолодження осад, що утворився, відфільтровували, промивали водою, сушили. Кристалізували з бензену. Вихід 0,768 г (59 %). Тпл=193-4 °C. Знайдено, %: N 9,82, Сl 8,29. C26H28ClN3O. Розраховано, %: N 9,68, Сl 8,18. ЯМР 1 H (δ, м.ч., DMSO-d6): 1,11 (д, 6Н, СH(CH3)2), 1,96-2,04 (м, 4Н, СН2СН2), 2,29 (с, 3Н, СН3), 2,77 (м, 2Н, СН2), 3,19 (м, 1Н, СН(СН3)2), 4,05 (м, 2Н, СН2), 5,23 (с, 2Н, ОСН2С), 6,78 та 7,01 та 7,10 (д+с+д, 3Н, С6Н3), 7,32 (с, 1Н, 3-Н), 7,39 та 7,49 (д-д, 4Н, С6Н4). 1 Приклад 6. 1-(2-Ізопропіл-5-метилфеноксиметил)-3-метил-4-(4 -хлорфеніл)-5,6,7,8тетрагідро-2,2а, 8а-триазациклопента[сd]азулен 8 b. До розчину 1,497 г (0,005 моля) 3-(2ізопропіл-5-метилфеноксиметил)-6,7,8,9-тетрагідро-5Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]азепіну 5 в 60 мл етилацетату при перемішуванні додавали 1,238 г (0,005 моля) α-бром-4-хлорпропіофенону. Реакційну суміш кип'ятили із зворотним холодильником 1 годину, випарювали до сухого залишку, приливали 40 мл 5 % розчину NaOH і кип'ятили реакційну суміш 3 години. Після охолодження осад, що утворився, відфільтровували, промивали водою, сушили. Кристалізували з бензену. Вихід 0,851 г (38 %). Тпл=190-1 °C. Знайдено, %: N 9,19, Сl 7,80. 1 С27Н30СlN3О. Розраховано, %: N 9,38, Сl 7,92. ЯМР H (δ, м.ч., DMSO-d6): 1,12 (д, 6Н, СH(СН3)2), 1,91-2,00 (м, 4Н, СН2СН2), 2,29 (с, 3Н, СН3), 2,37 (с, 3Н, СН3), 2,61 (м, 2Н, СН2), 3,19 (м, 1Н, СН(СН3)2), 4,03 (м, 2Н, СН2), 5,24 (с, 2Н, ОСН2С), 6,78 та 7,03 та 7,10 (д+с+д, 3Н, С6Н3), 7,32 та 7,43 (д-д, 4Н, С6Н4). 1 1 Приклад 7. 1-(2-Ізопропіл-5-метилфеноксиметил)-4-(2 -флуоро-4 -метоксифеніл)-5,6,7,8тетрагідро-2,2а, 8а-триазациклопента[сd]азулен 8с був одержаний аналогічно прикладу 5 із 1,64 г (0,003 моля) солі 7с та 40 мл 5 % розчину NaOH. Вихід 0,712 г (53 %). Тпл=148-9 °C (з бензену). 1 Знайдено, %: N 9,17. C27H30FN3O2. Розраховано, %: N 9,38. ЯМР Н (δ, м.ч., DMSO-d6): 1,12 (д, 6Н, СH(CH3)2), 1,92-2,03 (м, 4Н, СН2СН2), 2,29 (с, 3Н, СН3), 2,60 (м, 2Н, СН2), 3,20 (м, 1Н, СН(СН3)2), 3,79 (с, 3Н, ОСН3), 4,04 (м, 2Н, СН2), 5,24 (с, 2Н, ОСН2С), 6,76-7,38 (м, 7Н, 3Н+С6Н3+С6Н3). Приклад 8. 1-(2-Ізопропіл-5-метилфеноксиметил)-4-(2,3-дигідробензо[1,4]діоксан-6-їл)5,6,7,8-тетрагідро-2,2а, 8а-триазациклопента[сd]азулен 8d був одержаний аналогічно прикладу 3 UA 118234 U 5 10 15 5 із 1,670 г (0,003 моля) солі 7d та 40 мл 5 % розчину NaOH. Вихід 0,700 г (51 %). Тпл=191-3 °C (з 1 бензену). Знайдено, %: N 9,31. C28H31N3O3. Розраховано, %: N 9,18. ЯМР Н (δ, м.ч., DMSO-d6): 1,11 (д, 6Н, СН(CН3)2), 1,93-2,02 (м, 4Н, СН2СН2), 2,28 (с, 3Н, СН3), 2,73 (м, 2Н, СН2), 3,19 (м, 1H, СН(СН3)2), 4,03 (м, 2Н, СН2), 4,24 (м, 4Н, -ОСН2СН2О-), 5,22 (с, 2Н, ОСН2С), 6,76-7,12 (м, 6Н, С6Н3+С6Н3). 7,18 (с, 1Н, 3-Н). Приклад 9. Протипухлинна активність похідних 1-(2-ізопропіл-5-метилфеноксиметил)-3R-4арил-5,6,7,8-тетрагідро-2,2а, 8а-триазациклопента[сd]азулену 8 a-d вивчалась у Національному інституті раку США (National Cancer Institute of Health, USA) в рамках Development Therapeutic Program. Перший етап фармакологічного скринінгу (прескринінг) полягав у дослідженні протипухлинної активності сполук in vitro на лініях ракових клітин (лейкемії, меланоми, раку легень, товстого кишечнику, ЦНС, яєчників, нирок, простати, молочної залози) при дії речовини -5 в концентрації 10 моль/л за стандартною процедурою [5] оцінки мітотичної активності нових потенційних біологічно активних сполук методом флуоресцентного зафарбування (барвник сульфородамін Б). Результат проведених досліджень виражали у відсотках росту клітин раку у порівнянні з контролем - 5-флуорурацилом. Наведені у таблиці 1 значення показують наскільки досліджувані сполуки є більш ефективними у пригніченні росту ракових клітин у порівнянні з контролем. Таблиця 1 Протипухлинна активність сполук 8 a-d in vitro на -5 лініях клітин раку при дії речовин в концентрації 10 моль/л. Лінії ракових клітин CCRF-CEM HL-60(TB) К-562 Лейкемія MOLT-4 RPMI-8226 SR А549/АТСС EKVX НОР-62 НОР-92 Дрібноклітинний рак NCI-H226 легенів NCI-H23 NCI-H322M NCI-H460 NCI-H522 COLO 205 НСС2998 НСТ-116 Рак товстого НСТ-15 кишечнику НТ-29 КМ12 SW-620 SF-268 SF-295 SF-539 Рак головного мозку SNB-19 SNB-75 U251 8а 79,71 102,0 92,53 83,89 97,66 95,45 107,2 8b 52,66 10,92 31,52 18,16 39,96 30,7 60,24 8с 15,63 49,19 36,93 22,39 55,3 77,18 85,53 103,9 95,26 97,79 106,8 101,4 64,61 64,21 63,35 101,2 103,2 102,1 113,9 109,8 99,41 105,7 105,2 95,11 103 100,8 80,76 65,33 67,75 49,5 88,45 60,96 61,06 67,27 75,81 33,42 54,98 70,58 65,14 85,38 67,47 113,8 86,33 96,34 92,8 106,8 75,52 73,43 88,91 63,65 20 4 72,57 103,5 110,9 46,46 89,85 99,56 85,18 84,13 8d 7,92 54,77 14,22 18,37 52,8 63,13 80,91 71,73 101,9 55,5 65,61 77,88 75,08 89,27 66,45 61,01 92,17 38,87 88,29 27,81 71,64 80,27 92,81 65,29 101,6 91,71 78,58 69,33 UA 118234 U Продовження таблиці 1 LOX IMVI MALME-3M М14 MDA-MB-435 Меланома SK-MEL-2 SK-MEL-28 SK-MEL-5 UACC-257 UACC-62 IGROV1 OVCAR-3 OVCAR-4 Рак яєчників OVCAR-5 OVCAR-8 NCI/ADR-RES SK-OV-3 786-0 А498 ACHN CAKI-1 Рак нирок RXF393 SN12C TK-10 UO-31 PC-3 Рак простати DU-145 MCF7 MDA-MB231/ATCC Рак молочної залози HS 578T BT-549 T47D MDA-MB-468 100,4 74,71 92,63 116,6 96,01 66,63 65,35 58,77 72,71 83,96 78,67 19,72 74,37 66,95 75,41 63,9 65,56 68,01 78,43 59,18 73,29 76,63 66,65 66,17 63,46 77,57 68,71 77,86 47,48 30,25 94,67 37,5 65,98 79,03 84,41 84,0 105,2 95,18 78,8 83,74 80,25 87,84 81,45 83,79 100,9 72,83 28,18 98,21 72,39 71,09 14,6 83,26 75,87 74,08 71,5 51,44 73,44 58,78 98,49 102,2 84,17 81,67 87,01 91,9 7,7 76,93 64,37 67,29 50,98 96,27 30,0 103,6 79,07 83,41 79,88 95,15 104,6 98,5 103,3 83,36 62,36 40,58 52,15 87,98 86,28 67,64 73,97 61,75 -8,8 107,5 96,94 107,4 106,1 99,96 112,1 102,2 109,9 99,53 101,8 105,1 109,1 102,8 98,25 80,31 105,3 99,64 110,1 98,74 105 68,94 85,02 90,07 85,46 48,19 85,64 90,09 -5 5 10 15 56,22 63,29 68,4 71,79 В умовах експерименту заявлені сполуки в концентрації 10 моль/л виявили здатність пригнічувати ріст клітин раку, що охоплюють практично весь спектр онкологічних захворювань людини (табл. 1). За результатами отриманих даних, можна зробити висновок, що введення до базової сполуки 8 метильного радикалу в положенні 3 гетероциклічної системи (сполуки 8 а та b) приводить до підвищення протипухлинної дії. На другому етапі досліджень, або поглибленому in vitro скринінгу, сполуки 8 b, d тестувались у п'яти концентраціях при 10-кратному розведенні (100 μΜ, 10 μΜ, 1 μΜ, 0,1 μΜ та 01 μΜ) на перелічених лініях ракових клітин (таблиця 2). У результаті експерименту розраховано три дозозалежні параметри, а саме: GI50 - концентрація сполуки, яка викликає пригнічення росту 50 % клітин лінії; TGI - концентрація, що створює повне пригнічення росту клітин; LC50 концентрація, яка викликає загибель 50 % пухлинних клітин. GI50 інтерпретовано як ефективний рівень інгібування, TGI - як цитостатичний ефект, a LC50 - летальна концентрація, що характеризує цитотоксичну дію. Якщо логарифмічні значення досліджуваних параметрів (lgGI50, lgTGI та lgLC50) є меншими, ніж - 4,00, то сполука вважається активною [6-8]. 5 UA 118234 U Таблиця 2 Результати поглибленого дослідження протипухлинної активності сполук 8 b, d in vitro на лініях клітин раку -4 -8 при дії речовин у градієнті концентрацій 10 -10 моль/л. Лінії ракових клітин Лейкемія Дрібноклітинний рак легенів Рак товстого кишечнику Рак головного мозку Меланома Рак яєчників CCRF-CEM HL-60(TB) К-562 MOLT-4 RPMI-8226 SR А549/АТСС EKVX НОР-62 НОР-92 NCI-H226 NCI-H23 NCI-H322M NCI-H460 NCI-H522 COLO 205 НСС2998 НСТ-116 НСТ-15 НТ-29 КМ12 SW-620 SF-268 SF-295 SF-539 SNB-19 SNB-75 U251 LOX IMVI MALME-3M М14 MDA-MB-435 SK-MEL-2 SK-MEL-28 SK-MEL-5 UACC-257 UACC-62 IGROV1 OVCAR-3 OVCAR-4 OVCAR-5 OVCAR-8 NCI/ADR-RES SK-OV-3 lgGI50 -5,47 -5,65 -5,47 -5,63 -5,67 -5,57 -5,35 8b lgTGI -4,76 -5,30 4,68 -5,17 -5,26 -5,09 -4,75 lgLC50 > -4,00 > -4,00 > -4,00 > -4,00 > -4,00 > -4,00 -4,25 -4,96 -5,71 -5,29 -5,46 -4,91 -5,35 -5,55 -5,32 -5,23 -5,42 -5,29 -5,33 -5,39 -5,19 -5,14 -5,38 -5,09 -5,35 -4,97 -5,38 -5,33 -5,34 -5,25 -5,36 -5,44 -4,99 -5,66 -5,38 -5,46 -5,16 -5,26 -5,46 -5,07 -5,32 -5,32 -4,98 -4,63 -5,22 -4,69 -4,83 -4,59 -4,77 -4,95 -4,80 -4,73 -4,87 -4,69 -4,76 -4,74 -4,65 -4,61 -4,79 -4,68 -4,76 -4,62 -4,80 -4,77 -4,72 -4,67 -4,77 -4,85 -4,64 -5,23 -4,83 -4,82 -4,66 -4,74 -4,83 -4,64 -4,69 -4,63 -4,65 -4,30 -4,58 -4,21 -4,22 -4,27 -4,28 -4,39 -4,38 -4,34 4,34 -4,20 -4,28 -4,11 -4,21 -4,15 -4,35 -4,32 -4,36 -4,26 -4,38 -4,36 -4,24 -4,19 -4,35 -4,36 -4,29 -4,29 -4,37 -4,38 -4,26 -4,33 -4,35 -4,25 -4,13 > -4,00 -4,31 6 lgGI50 -6,05 8d lgTGI > -4,00 lgLC50 > -4,00 -5,52 -5,51 -5,35 -5,47 -5,15 -5,47 -4,69 -5,55 -5,68 -5,43 -4,32 -5,38 -5,56 -5,58 -5,45 -5,44 -5,37 -5,53 -5,47 -5,38 -5,18 -5,28 -5,40 -5,21 -5,52 -5,47 -5,47 -5,40 -5,31 -5,49 -5,14 -5,40 -5,86 -5,24 -5,41 -4,81 -5,54 -5,46 -5,25 -5,21 -4,77 -4,48 > -4,00 > -4,00 > -4,00 -4,84 > -4,00 -4,01 > -4,00 -4,94 -5,10 > -4,00 > -4,00 -4,72 -4,86 -5,25 -4,80 -4,85 > -4,00 -4,96 -4,92 > -4,00 > -4,00 > -4,00 -4,80 > -4,00 > -4,00 -4,91 -4,84 -4,57 > -4,00 -4,59 -4,21 -4,69 -5,57 -4,32 -4,83 > -4,00 -5,10 -4,74 > -4,00 > -4,00 > -4,00 > -4,00 > -4,00 > -4,00 > -4,00 > -4,00 > -4,00 > -4,00 > -4,00 > -4,00 -4,26 > -4,00 > -4,00 > -4,00 > -4,00 -4,77 -4,17 > -4,00 > -4,00 > -4,00 > -4,00 > -4,00 > -4,00 > -4,00 -4,18 > -4,00 > -4,00 -4,02 -4,28 > -4,00 > -4,00 > -4,00 > -4,00 > -4,00 -5,28 > -4,00 -4,25 > -4,00 -4,34 > -4,00 > -4,00 > -4,00 > -4,00 > -4,00 UA 118234 U Продовження таблиці 2 Рак нирок Рак простати Рак молочної 5 10 15 20 25 30 35 40 786-0 A498 ACHN CAKI-1 RXF393 SN12C TK-10 UO-31 PC-3 DU-145 MCF7 MDA-MB231/ATCC HS 578T BT-549 T47D MDA-MB-468 -5,16 -5,26 -5,20 -5,34 -5,30 -5,34 -5,29 -5,53 -5,56 -5,03 -5,47 -4,68 -5,05 -4,73 -4,73 -4,75 -4,76 -4,75 4,84 -4,94 -4,65 -4,83 -4,29 -4,51 -4,36 -4,27 -4,35 -4,34 -4,35 -4,40 -4,44 -4,28 -4,30 -4,69 > -4,00 -5,35 -5,18 -5,81 -5,22 -5,34 -5,44 -5,50 -5,07 -5,48 > -4,00 > -4,00 -4,45 > -4,00 -5,50 > -4,00 -4,63 -4,76 > -4,00 > -4,00 > -4,00 > -4,00 > -4,00 > -4,00 > -4,00 -5,19 > -4,00 > -4,00 -4,03 > -4,00 > -4,00 > -4,00 -5,27 -4,75 -4,35 -5,03 -4,35 > -4,00 -5,26 -5,36 -5,47 -5,55 -4,59 -4,79 -4,86 -4,93 -4,01 -4,34 -4,29 -4,41 -4,94 -4,78 -5,41 -5,79 > -4,00 > -4,00 > -4,00 -5,32 > -4,00 > -4,00 > -4,00 -4,31 Згідно з результатами скринінгу, тестовані сполуки проявили значний рівень протиракової активності, зокрема щодо дрібноклітинного раку легенів. Так, сполука 8 b по відношенню до клітин НОР-92 має значення lgGI50-5,71, lgTGI-5,22, a lgLC50 = -4,58. Для сполуки 8 d ці значення становлять -5,55, -4,94 та > -4,00 відповідно. По відношенню до клітин NCI-H226 значення lgGI50, lgTGI та lgLC50 для сполук 8 b та 8 d становлять -5,29 та -5,68, -4,69 та -5,10, -4,21 та > -4,00 відповідно. По відношенню до клітин меланоми SK-MEL-5 дані сполук 8 b та 8 d становлять: lgGI50 = -5,66 та -5,86, lgTGI = -5,23 та -5,57, lgLC50 = -4,29 та -5,28 відповідно. Ріст клітин MDAMB-468 раку молочної залози сполуки 8 b та 8 d подавляли наступним чином: lgGI50 = -5,55 та 5,79, lgTGI = -4,93 та -5,32, lgLC50 =-4,41 та -4,31 відповідно Таким чином, можна зробити висновок, що 1-(2-ізопропіл-5-метилфеноксиметил)-3R-4-арил5,6,7,8-тетрагідро-2,2а, 8а-триазациклопента[сd]азулени 8 a-d набагато ефективніше стримують ріст клітин лейкемії, дрібноклітинного раку легенів, меланоми та клітин раку молочної залози, ніж стандарт - 5-фторурацил. Одержані дані дозволяють розглядати запропоновані нові біологічно активні сполуки як основу для створення нових ефективних протипухлинних засобів для лікування пухлинної хвороби людини. Джерела інформації: 1. М. Baum, J. Cuzick, J. Forbes, J. Houghton, A. Howell (The ATAC Trialists Group): Anastrozole alone or in combination with tamoxifen versus tamoxifen alone for adjuvant treatment of postmenopausal women with early stage breast cancer. Results of the ATAC (Arimidex, Tamoxifen Alone or in Combination) trial efficacy and safety update analyses. Cancer 2003, 98:1802-1810. 2. "World Cancer Report". International Agency for Research on Cancer. 2008. Retrieved 201102-26. (cancer statistics often exclude non-melanoma skin cancers such as basal cell carcinoma, which are common but rarely fatal). 3. Kulabaş, Necla; Tatar, Esra; Bingöl Özakpinar, Özlem; Özsavci, Derya; Pannecouque, Christophe; De Clercq, Erik; Küçükgüzel, İlkay; European Journal of Medicinal Chemistry. - 2016. Vol. 121. - Р. 58-70. 4. Граник В.Г., Жидкова A.M., Курятов Н.С. и др. Ацетали лактамов. VII. Исследование алкилирования N-метиллактамов и лактимных эфиров диметилсульфатом // ХГС - 1973. - № 11. - С. 1532-1535. 5. Beverly A. Teicher, Paul A. Andrews. Anticancer drug development guide: preclinical screening, clinical. - Medical. - 2004. - V. 1. - 450 p. 6. Alley M.C. Feasibility of drug screening with panels of human tumor cell lines using a microculture Tetrazolium assay / M.C. Alley, D.A. Scudiero, P.A. Monks et al. // Cancer Res. - 1988. Vol. 48. - P. 589-601. 7. Carter ΡΗ. Photochemically enhanced binding of small molecules to the tumor necrosis factor receptor-1 inhibits the binding of TNF-α / ΡH.Carter, P.A. Scherle, J.A. Muckelbauer et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2001. - Vol. 98. - P. 11879-11886. 8. Grever M.R. The National Cancer Institute: cancer drug discovery and development program / M.R. Grever, S.A. Schepartz, B.A. Chabner // Seminars in Oncol. - 1992. - Vol. 19, № 6. - P. 622-638. 7 UA 118234 U ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 5 1-(2-Ізопропіл-5-метилфеноксиметил)-3R-4-арил-5,6,7,8-тетрагідро-2,2а,8атриазациклопента[cd]азулени: R1 R2 R R3 N N N O , де R, R1, R2, R3=Η, СН3, ОСН3, -ОСН2СН2О-, F, Сl, що мають протипухлинну активність. Комп’ютерна верстка Г. Паяльніков Міністерство економічного розвитку і торгівлі України, вул. М. Грушевського, 12/2, м. Київ, 01008, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 8