Спосіб одержання 23-(с1-с6-алкілоксимів)-ll-f28249

Способ получения 23-(С)-С6-алкилокCHMOB)-LL-F28249, отличающийс я тем, что в соединении LL-F28249 защищают 5-гидроксигруппу п-нитробензоилхлоридом с получением 5-О-(п-нитробензоил)-и.-Р28249 соединения, окисляют полученное соединение до 5-О(пнитробензоил)-23-оксо-Ц_-Р28249 производного в кристаллическом состоянии, которое оксимируют в любой последовательности, выполняя взаимодействие указанного производного с С,-С6-алкоксиамином или его солью, удаляют защитную группу с выделением целевого соединения. Изобретение относится к усовершенствованному способу получения соединений 23-(С,-С6алкилоксимов)-ІЛ.-Р28249. Обозначение LL-F28249 используют для описания ряда соединений, продуцируемых ферментативным бульоном подвида noncyanogenus вида Streptomyces cyaneogrtseus, депонированного в коллекции NRRL под номером 15773. Целью изобретения является создание способа получения соединений 23(С 1 -С 6 алкилоксим)-и.-Р28249, и более конкретно - 23-{MemnoKCMM)-lL-F28249a (метоксидектина) сильнодействующего эндектоцидного агента. Изобретение относится к способу получения соединений гЗ-^-С^алкилоксим)LL-F28249, включающему защиту гидроксильной группы в положении 5 соединений LL-F28249 п-нитробензилхлоридом с образованием соответствующего соедине ния 5-0-(п-нитробензоил)-и.-Р28249; окисление указанного соединения с образованием производного 5-0-(п-нитробензоил}-23-оксо-и_-Р28249 в кристаллическом состоянии; реакцию указанного производного с С,-С6 алкоксиламином или его солью с образованием интермедиата 23(С^С^лкилоксимї-б-О-іп-нитробензоил)LL-F28249 в кристаллическом состоянии; и, снятие защиты с указанного интермедиата в присутствии основания с образованием целевого соединения 23-(С,-СЕ алкилоксим)-1Х-Р28249. Возможно снятие защиты с кристаллических производных 50-(п-нитробензоил)-23-оксо-и.-Р28249 в присутствии основания с образованием соответствующих соединений 23-OKCO-LLF28249, и реакция указанных соединений с 0,-Cg алкоксиламином или его солью с образованием целевого соединения 23(С Г О 6 алкижжеим)-Ц_-Р28249. Известен К) NO О О 4 26Э07 Данное изобретение относится к упрощенному за счет более простой очистки и выделения промежуточного соединения, способу получения 23-(С,-С6 алкоксимных) производных соединений LL-F28249. Соединения LL-F28249 изображаются нижеследующей структурной формулой: способ получения соединения 23-(С,-С6алкилоксимов)-И-Р28249 см. патент ЩВ 2192630.ОП 1988 г., их использование в качестве противогельминтных, инсектицидных, противонематодных, противоэктопаразитарных и акарицидных агентов описаны в патенте США № 4916154. СН 3 Компонент LL LL LL LL LL LL LLLL F28249 а F28249 р F28249 С F28249 є F28249 f F28249 h F28249) F28249 к R3 CH(CH3)2 C H 3 СН(СН3)г сн г сн 3 СН(СН э ) г CH(CH3)2 СН(СН 3 ) г Предлагается способ получения соединений 23-(С,-С6 алкилоксим)^-Р28249, в котором с кристаллических производных 5-0-(п-нитробензоил)-23-оксо^F28249 в присутствии основания снимают защиту, получая соответствующие соединения 23-OKCO-LL-F28249, и приводят реакцию указанных соединений с С,-С6 алкоксиламином или его солью с получением целевого соединения 23-(С,-С6 алкилоксим) LL-F28249. При использовании в качестве исходного соединения LL-F28249 и солянокислого метоксиламина в качестве С,Сй алкоксилзмина заявляемый способ можно проиллюстрировать нижеследующей диаграммой 1 (смотри диаграмму дальше), в которой ПНБ обозначает функциональную группу - п-нитробензоил. Защита гидроксильной группы в положении 5 соединения LL-F28249oc осу н н сн3 н н h н сн3 сн3 С Н 3 сн3 н С Н С Н С Н з сн г сн 3 з сн 3 сн3 з сн 2 сн 3 С Н з сн3 40 ществляется реакцией между LL-F28249oc и п-нитробензоилхлоридом в присутствии органического растворителя, такого как, например, толуол, хлористый метилен, этилацетат, ацетонитрил и им подобные, 45 предпочтительно в присутствии толуола, и органического основания, такого как, например, пиридин, триэтиламин, N-метилпирролидон, и им подобные, предпочтительно в присутствии триэтиламина. 50 Неожиданно было найдено, что окисление соединений 5-0-(п-нитробензоил) LL-F28249 дает кристаллический продукт - соответствующее соединение 5-0-(п-нитpo6eH3ovm)-23-0KC0-LL-F28249. Кристалли55 и еское состояние интермедиата позволяет осуществлять его простую и эффективную очистку путем перекристаллизации из подходящего органического растворителя и устранить сложную, длительную процедуру очистки с помощью таких методов, 26907 Диаграмма 1 огне ІІИ& СИ, СИ,— СН30НИг*НС1 CltjO-H CH-.O-H 26907 как колоночная хроматография. Окисление соединения 5-0-(п-нитробензоил)-и_F28249 успешно осуществляется с использованием окисляющей системы, выбранной из группы, состоящей из пиридиндихромата и уксусного ангидрида; пиридиндихромата и ди метил форма мида; трет-бутоксиалюминия и орто-бензохинонаг пятиокиси фосфора и диметилсульфоксида; дициклогексилкарбодиимида и диметилсульфоксида; двуокиси марганца и уксусного ангидрида и диметилсульфоксида. Предпочтительной окисляющей системой для окисления соединений 5-0-(пнитробензрил)-и_-Р28249 является двуокись марганца в присутствии растворителя, такого как, например, хлористый метилен, ацетонитрил, этилацетат или им подобные, предпочтительно - в присутствии этилацедата. Более предпочтительной окисляющей системой для окисления соединений 5-0(п-нитробензоил)-1_1--Р28249 является уксусный ангидрид и димети л сульфоксид в присутствии пиридина и кислоты, такой как, например, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, дихлоруксусная кислота, монохлоруксусная кислота и им подобные, предпочтительно - монохлоруксусная кислота. Неожиданно было найдено, что использование уксусного ангидрида и диметилсульфоксида в присутствии пиридина и кислоты сильно увеличивает выход производных 5-0-(п-нитробензоил)23-OKCO-LL-F28249 по сравнению с использованием*только уксусного аИгидрида и диметилсульфоксида. Например, если окисление уксусным ангидридом и диметилсульфоксидом проводят в присутствии пиридина и монохлоруксусной кислоты, то выход 5-0-{п-нитробензоил-23-окco-Ll_-F28249cc составляет 76%; если то же окисление проводят в отсутствие пиридина и монохлоруксусной кислоты, выход составляет 2-4%. Кристаллическое производное 5-0-(пHHTpo6eH3omi)-23-OKco-LL-F28249 можно очистить перекристаллизацией из подходящего растворителя (предпочтительно из н-пропанола) перед снятием защиты (удалением п-нитробензоильной группы) или реакцией с солянокислым С,-С6 алкоксиламином. Предпочтительно проводят реакцию раствора неочищенного продукта реакции - 5-0-(п-нитробензоил)-23-оксо- LL-F28249 - в органическом растворителе, таком как толуол, с водным раствором солянокислого С(-С6 алкоксиламина и ацетата натрия при перемешивании до тех пор, пока 8 ' не завершится образование оксима. Полученный таким образом интермедиат 23(С,-Сб алкилоксим) - 5-0-(н-нитробензоил) - F28249 выделяют и очищают перекрис5 таллизацией из подходящего растворителя, предпочтительно из н-бутанола. В перекристаллизованном соединении 23-(С Г С 6 алкилоксим)-5-0-(п-нитробензоил)-1Х-Р28249 снимают защитную груп10 пу реакцией с гидроокисью натрия при 0°С - 25°С, получая целевой продукт 23-(С Г С 6 алкилоксим)-Ц_-Р28249. Снятие защиты осуществляют реакцией между раствором*соединения 23-