Спосіб одержання похідного ерголіну

Способ получения производного эрголина формулы (I): KJ (in) где R,, R2, R3, R4, R5 имеют значения, данные выше, при этом реакцию проводят в растворителе, таком как дихлорметан, 1,1-дихлорэтан или толуол, при температуре от 35°С до 60°С, в присутствии CuCI или CuCI2 и соединения фосфора, выбранного из PPh3, P(n-CIPh)3, P(n-MePh) и MePh2P. Os о о о 26400 Изобретение относится к способу получения производных эрголина. Изобретение обеспечивает способ получения производных эрголина формулы (I) 10 (I) 15 20 R, представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, циклогексильную группу или фенильную группу или диметиламиноалкильную группу (СН2)п и N(CH1)2, в которой п представляет целое 25 число, R представляет любую группу, в ~ которой Й, может представлять или атом водорода, или пиридильный, пиримидильный, пиразинильный, пиридазинильный, тиазолильный или тиадиазолильный оста- 30 ток, R3 представляет углеводородную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, R4 представляет водород или атом галоида, или метилтио, или фенилтио группу и R5 представляет атом водорода или ме- 35 тильную группу, способ включающий взаимодействие амида эрголина формулы II с изоцианатом формулы III. NHR, 40 45 50 R, (И) (in) где R,, R?, R3, R4 и Rs имеют значения 55 данные выше, в присутствии металлсодержащего катализатора и соединения фосфора. Реакцию обычно проводят в соответствующем растворителе при температуре от 0 до 80°С. Соединения формулы I являются полезными в качестве антипролактиновых и антипаркинсоновых агентов как описано и заявлено в нашем патенте British Patent Specifications 2103603 и 2074566, которые также раскрывают способы их получения, один, состоящий из реакции 8карбоксилэрголина и карбодиимида и другой характеризуется реакцией амида эрголина с большим избытком изоцианата (вплоть до 36 эквивалентов) и при температуре от 70 до 120°С Этот последний способ требует большого избытка соединений формулы (III) для получения хорошей конверсии (см. Enr. J. Med. Chem. 24, 1989, 421-426). Использование изоцианата в больших количествах избегается в промышленных способах из-за опасных свойств и токсичности таких соединений N. Irving Sax Dangerans properties of industrial materials 1968, Ed. von Nostrand Reinhold; Shueler. D. Farbe LacK 1987, 93, 19-21, C.A. 106, 72102q: Mowe G. Contact dermatitis 1980, 6, 44-45, С A. 93: 31108 r: Davis D.S., De Wolf, G.B. Nash R.A. SteHing J.S. Report 1989, DCN-87-203-068-05-05, EPA /600/ 8/87/034 M, C.A. 113: 11426w/. Однако использование соединений фосфора неожиданно понижает активацию изоцианата металлом, тем самым избегая его присоединения к индолы-юму азоту соединений формулы (II), где R5 представляет атом водорода. Способ настоящего изобретения является гораздо более безопасным и может быть выполнен при более мягких условиях, чем предыдущий способ, избегая использования большого избытка количества изоцианатов; кроме того продукты формулы I получаются с более высокой селективностью. Соответствующие металлосодержащие катализаторы включают соли металлов Ib и ИВ группы (например, Zn" или Ад соли) и предпочтительно, Си1 и Си" соли Наиболее предпочтительными представляются соли Си - С1, СиС12, СиВг и CuJ. Соответствующие соединения фосфора включают С,-С4 алкил и необязательно замещенный С6-С10, арил, такой как фенил или нафтилфосфины общей формулы Р R6 и R7 R8, в которых R6, R7 и R8 могут быть каждый независимо алкильной или арильной группой необязательно замещенной одним или более заместителей выбранных из CI, F, метил, метокси, соответствующие соединения фосфора могут быть также алкилфосфитами, предпочтительными соединениями фосфора яв 26400 ляются триарил фосфин и более предпочтительными трифенилфосфин и трипаратолилфосфин. Соответствующие растворители представляют дихлорметан, 1,1дихлорэтан, хлороформ, толуол.ацетонит- 5 рил и диметилформамид, предпочтительные растворители представляют толуол.хлороформ, дихлорметан и 1,1дихлорэтан, наиболее предпочтительные растворители представляют дихлорметан 10 и дихлорэтан. Реакцию предпочтительно выполняют при температуре 35-60°С. Используют от 1 до 4 эквивалентов соединения формулы III и предпочтитель- 15 но от 2 до 3 эквивалентов. Атом галоида, который R4 может представлять, является предпочтительно атомом хлора или брома, тем не менее это может быть атом фтора. Углеводород- 20 ная группа, которую R3 может представлять, может быть алкильной или циклоалкильной группой или этиленовой, или ацетиленовой ненасыщенной группой. Примеры включают метильную, этильную, н- 25 пропильную, изопропильную, бутильную, трет-бутильную, изобутильную, циклопропильную, метилциклопропильную, винильную и пропаргильную группы. Предпочтительно R, представляет ал- 30 кильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода или циклогексильную группу, наиболее предпочтительно R, представляет линейные алкилы, имеющие от 1 до 4 атомов углерода, предпочтительно R2 35 представляет диметиламиноалкильную группу (CH2)n 4N(CH3)2, в которой п - 1, 2, 3 или 4, R3 представляет предпочтительно аллил и R4 и R5 представляют атомы водорода Исходные соединения, при- 40 меняемые в способе изобретения, могут быть получены известными способами, исходя из известных соединений, кроме того, некоторые соединения формулы II описываются в нашем European Patent 45 Specification № 70562, в нашем Belgian Patent № 888243, в нашем German Patent Application № 3112861 и в нашем Japanese Patent Application № 81/28491. Продукт реакции может быть выделен 50 и очищен следующими обычными способами, например, хроматографией и/или кристаллизацией и образованием соли. Производные эрголина формулы 1 могут быть превращены в фармацевтически 55 приемлемые соли. Производные эрголина формулы I или их фармацевтически приемлемые соли могут быть впоследствии введены в г уставы с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями с получением фармацевтических композиций. П р и м е р 1. б-Аллил-8 р [1-этил3-(3-диметиламинопропил)-уреидокарбонил]-эрголин (1:R, = С Н5, R2 = (CH2)3N(CH3)2, R3 = СН?СНСН2). 5 г 6 аллил-8 (3-(3-диметиламинопропил)-карбомоил-эрголина и 3,1 мл этилизоцианата добавляют последовательно к раствору 0,13 г CuCI и 0,34 г PPh3 в 200 мл СН2С12 в атмосфере аргона и перемешивают при 35°С в течение 15 ч. Затем растворитель удаляют из реакционной смеси и остаток помещают в хроматографическую колонку, наполненную 50 г кизельгеля (0,05-0,2 мм) и элюируют ацетоном. Фракции элюата, содержащие продукт, упаривают при пониженном давлении и затем чистят перекристаллизацией с получением 3,95 г указанного в названии соединения. П р и м е р 2. б-Аллил-8 (И1-этил3-(3-диметиламинопропил)-уреидокарбонил]-эрголин (1:R, = С Н„, R? - (CH2)3N(CH3)2, R3 = СН2СНСН2). Реакцию проводят т.чкже, как в примере 1, но используют 0,17 г CuCI2 в качестве катализатора и оставляют реакцию при 35°С в течение 24 ч, получают 3,67 г указанного в названии соединения. П р и м е р 3. 6-Аллил-8р-[1-этил3-(3-диметиламинопропил)-уреидокарбонил]-эрголин (1:R,= C2H5, R2 - (CH2)3N(CH3)2, R3 = СН2СНСН2). Реакцию проводят также, как в примере 1, но используют 200 мл С2Н4СІ2 в качестве растворителя и нагревают реакцию при 40°С в течение 12 ч, получают 4,32 г указанного в названии соединения. П р и м е р 4. 6-Аллил-8р[1-этил-3(З-диметиламинопропил)-уреидокарбонил]эрголин (1:R, = C2H5. R2 = (CH2)3N(CH3)2, R3 = СН2СНСН2). Реакцию проводят как в примере 1, но используют 200 мл толуола в качестве растворителя и нагревание реакционной смеси ведут при 60°С в течение 24 ч, получают 3,62 г указанного в названии соединения. П р и м е р 5. 6-Аллил-8р-[1-этил3-(3-диметиламинопропил)-уреидокарбонил]-арголин (1:R, = С2Н5, R2 - (СН2),М(СН,)2, R3 = СН2СНСН2). Реакцию проводят по способу примера 1, но используя 0,474 г лиганда 8 26400 P(pCIPh)3 в качестве катализатора и оставляют реакционную смесь при 35°С в течение 24 ч. Получают 3,32 г соединения, указанного в названии примера. Анализ ЖХВД 95%. 5 П р и м е р 6. 6-Аллил-8р-[1-этил3-(3-диметиламинопропил)-уреидокарбонил]-эрголин (1:R, = С_Н5, R = (CH 2 ) 3 N(CH 3 ) 2 , R3 = СН 2 СНСН 2 ). 10 Реакцию проводят по способу примера 1, но используя 0,394 г лиганда Р(рМеРп) 3 в качестве катализатора, 200 мл С 2 Н 4 СІ 2 в качестве растворителя и оставляют реакционную смесь при 35°С в 15 течение 24 ч. Получают 3,38 г соединения, указанного в названии. Анализ ЖХВД 96%. П р и м е р 7. 6-Аллил-8(Н1-этил3-(3-диметиламинопропил)-уреидокарбонил]-эрголин с R2 = (CH ? ) a N(CH,) ! •3/2. R, = CH-CHCHJ. Реакцию проводят по способу примера 1, но используя 0,259 г лиганда MePh P в качестве катализатора, 200 мл C 2 H 4 CI 2 в качестве растворителя и оставляют реакционную смесь при 35°С в течение 24 часов, получают 2,98 г соединения, указанного в названии. Анализ ЖХВД 98%. - л. Упорядник Техред М. Келемеш Коректор М.Самборська Замовлення 505 Тираж Підписне Державне патентне відомство України, 254655, ГСП, Київ-53, Львівська пл., 8 Відкрите акціонерне товариство "Патент", м. Ужгород, вул. Гагаріна, 101