Спосіб одержання похідних хінолінкарбонової кислоти або її фармацевтично придатних солей та проміжні сполуки для їх одержання

Изобретение относится к химии, в частности к гетероциклическим соединениям, содержащим ядра с атомами галогена в качестве гетероатомов. Известен способ получения производных хинолинкарбоновой кислоты общей формулы l где R1 и R3 - водород или C1 - 4-алкил; R2 - C1 - 4-алкил; R4, R5, R6 - каждый водород или галоген, или их фармацевтически приемлемых солей путем взаимодействия производного хинолина с производным пиперазина [1]. Указанный способ не позволяет осуществить получение соединений общей формулы l простым образом, с высоким выходом и небольшим временем реакции. В основу изобретения поставлена задача создания простого и с небольшим временем реакции способа получения хинолинкарбоновой кислоты общие формулы l, a также промежуточных производных для этого способа. Поставленная задача решается тем, что в способе получения производных хинолинкарбоновой кислоты общей формулы l где R1 и R3 - водород или C1 - 4-алкил; R2 - C1 - 4-алкил; R4, R5 и R6 - каждый водород или галоген, или их фармацевтически приемлемых солей путем взаимодействия производного хинолина с производным пиперазина, согласно изобретению, в качестве производного хинодина используют соединение общей, формулы ll где R - галоген, алифатическая ацилоксигруппа, содержащая от 2 до 6 атомов углерода, или ароматическая ацилоксигруппа, содержащая от 7 до 11 атомов углерода; R4, R5, R6 - каждый водород или галоген, а в качестве производного пиперазина - соединение общей формулы lll где R1 и R3 - водород или C1 - 4-алкил; R2 - C1 - 4-алкил, или его соль, с последующим гидролизом полученных таким образом борпроизводных общей формулы lV и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. Согласно изобретению, предпочтительно, когда борпроизводные общей формулы lV превращают в хинолинкарбоновую кислоту общей формулы l без их предварительного выделения. Бор-производные общей формулы ll могут реагировать с амином общей формулы lll, при необходимости, в присутствии органического растворителя, в качестве которого можно использовать диметилсульфоксид или хлороформ, или в присутствии агента, связывающего кислоту, в качестве которого можно использовать амин или излишек соединения общей формулы lV. Согласно изобретению гидролиз проводят в щелочной среде, для создания которой могут использовать гидроксид щелочного или щелочноземельного металла или органическое основание, предпочтительно, водный раствор триэтиламина. Поставленная задача решается также бор-производными общей формулы lV где R1 и R3 - водород, или C1 - 4-алкил; R2 - C1 - 4-алкил; R4, R5 и R6 - каждый водород или галоген. Использование в качестве производного хинолина соединения общей формулы ll, а в качестве производного пиперазина - соединение общей формулы lll позволяет получить производные хинолин-карбоновой кислоты общей формулы l простым образом, с высоким выходом и с небольшим временем реакции, а также получить бор-производные общей формулы lV, используемые в этом способе. Бор-производные общей формулы ll и амин общей формулы lll реагируют при температуре от 10 до 200°C, в зависимости от используемого растворителя. Время реакции может изменяться от 0,1 до 10ч. Время реакции также зависит от температуры. Если реакцию проводят при более высокой температуре, то время реакции может быть сокращено. Указанные условия являются предпочтительными, но также могут использоваться и другие. Бор-производные общей формулы lV могут быть гидролизованы до искомых производных хинолинкарбоновой кислоты общей формулы l после их выделения или без их выделения. Бор-производные общей формулы lV, по желанию, осаждают из реакционной смеси, например охлаждением, или отделяют, например фильтрованием или центрифугированием. Основной гидролиз может быть осуществлен, предпочтительно, путем нагревания, с помощью гидролиза щелочного или щелочноземельного металла в виде его водного раствора. Полученная хинолинкарбоновая кислота общей формулы l может быть выделена, например, путем доведения уровня pH до необходимого значения и отделения осажденных кристаллов, например, фильтрованием или центрифугированием или лиофилизацией водной реакционной смеси. Производные хинолинкарбоновой кислоты общей формулы l могут быть превращены в их фармацевтически приемлемые соли известным способом. Так, предпочтительно, эти соли могут быть образованы добавлением кислоты, например, реакцией с галогенидом водорода, сульфоновыми кислотами, серной кислотой или органическими кислотами. Можно, предпочтительно, образовать хлориды, бромиды, арилсульфонаты, метансульфонаты, малеаты, фумараты, бензоаты и др. Могут быть также образованы соли с ионами щелочных, щелочноземельных и других металлов. Соответственно могут быть получены соли натрия, калия, магния, серебра, меди и т.п. Соединения общей формулы l и их фармацевтически приемлемые соли могут быть превращены в гидраты, например гемигидраты, тригидраты и т.д., известными способами. Данное изобретение подтверждается следующими примерами, однако объем защиты не ограничивается этими примерами. Пример 1. 31,9г /1-этил-6,7,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксихинолинкарбоксилат-O3,O4/-дифторбора реагируют с 57,1г 2,6-диметилпиперазина в 150мл диметилсульфоксида при 100°C в течение 3чс. Добавляют 400мл 3% ного (вес. или об.) водного раствора гидроксида натрия и проводят гидролиз нагреванием в течение 2ч. Реакционную смесь фильтруют, уровень pH доводят до 7 96% - ной уксусной кислотой. Кристаллическую реакционную смесь охлаждают в течение ночи и осажденные кристаллы отфильтровывают, промывают водой и сушат. При этом получают 29,9г 7-/3,5-диметилпиперазино/1-этил-6,8дифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты. Т.пл. 232 - 234°C. Анализ по формуле C18H21F2N3O3 Рассчитано, %: C 59,17; H 5,80; N 11,49. Найдено, %: C 59,05; H 5,91; N 11,45. Пример 2. По примеру 1 31,9г /1-этил-6,7,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксилат-O3,O4/дифторбора реагируют с 50,1г 2-метилпиперазина в 150мл диметилсульфоксида. При этом получают 30,6г 1этил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-/3-метилпиперазино/-хинолин-3-карбоновой кислоты. Т.пл. 238 - 240°C. Анализ по формуле C17H19F2N3O3 Рассчитано, %: C 58,11; H 5,45; N 11,96. Найдено, %: C 58,01; H 5,55; N 12,07. Пример 3. По примеру 1 39,9г /1-этил-6,7,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксилат-O3,O4/бис/ацетато-O/-бора реагируют с 50,1г 2-метил-пиперазина в 150мл диметилсульфоксида. При этом получают 30,2г 1-этил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-/3-метилпиперазино/-хинолин-3-карбоновой кислоты. Т. пл. 237 - 239°C. Анализ по формуле C17H19F2N3O3. Рассчитано, %: C 58,11; H 5,45; N 11,96. Найдено, %: C 57,97; H 5,53; N 11,90. Пример 4. По примеру 1 42,7г /1-этил-6,7,8-1,4-трифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксилат-O3,O4/-бис/пропионато-O/-бора реагируют с 50,1г 2-метилпиперазина. При этом получают 28,7г 1-этил-6,8-дифтор-1,4дигидро-4-оксо-7-/3-метилпиперазино/-хинолин-3-карбоновой кислоты. Т. пл. 237 - 139°C. Анализ по формуле C17H19F2N3O3. Рассчитано, %: C 58,11; H 5,45; N 11,96. Найдено, %: C 57,99; H 5,52; N 12,10. Источники информации 1. Патент ФРГ №3433924, кл. C07D401/04, 1980.