Спосіб одержання 2,2-дихлор-n-[(1s,2r)-1-фторметил-2-гідрокси-2-(4-метилсульфонілфеніл)]етилацетаміду, його аналогів та похідних оксазоліну

1. Способ получения 2,2-дихлор-М[(tS,2R)-1- фторметил-2-гидрокси-2-(4-метилсульфонилфенил)]-этилацетамида, его аналогов общей формулы (I) где Z имеет вышеуказанные значения, с реагентом сдвигающим равновесие в сторону образования оксазолинового производного формулы (III) при предварительном осаждении оксазолиного производного формулы (lit) CHCL (Ш) СН2ОН где Z имеет вышеуказанные значения; б) взаимодействие соединения формулы (III) с агентом фторирования с образованием фторированного производного оксазолина формулы (IV) С > CHCL (IV) о. NHCOCHCI, где Z = атом водорода, галогена, нитрогруппа или группа CH3SOx, где х = 0,1 или 2, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что осуществляют а) взаимодействие оксазолинового производного формулы (II) НО. Н (И) сна где Z имеет вышеуказанные значения; в) гидролиз соединения формулы (IV) с получением соединения формулы 2. Способ получения производных оксазолина формулы (111), где Z = атом водорода, галогена, нитрогруппа или группа CH3SOX, где х = 0, 1 или 2, о т л и ч а ющ и й с я тем, что осуществляют взаимодействие оксазолинового производного формулы {!!) О 26621 НО. где Z имеет вышеуказанные значения, с реагентом сг— ігающим равновесие в сторону образования о к с а з о л и н о в о г о производного формулы (III) при предпочтительном осаждении оксазолинового производного формулы (III). Н СНС1? Изобретение относится к новому способу получения известных бактерицидов, более конкретно к способу получения 2,2AH>o]op-N-[(1S,2R)-1~ фгорметил-2-гидрокси-2-(4-метилсульфонилфенил)]-этилацетамида формулы (I) NHCOCHCL (I) доемким, требует меньше расхода человеко-часов и менее сложной аппаратуры. Данная задача решается предлагаемым способом получения 2,2-дихлор-МI(1S,2R)-1- фторметил-2-гидрокси-2-{4-метилсульфонилфенил)]-этилацетамида вышеприведенной формулы (І), заключающимся Bj том, что а) оксазолиновое соединение формулы (II) 10 (И) 15 где Z = атом водорода, галогена, нитсна, рогруппа или группа CH 3 SO x , где х = 0, 1 или 2, а также к способу получения исгде Z имеет вышеуказанные значения, ходного оксазолинового производного форподвергают взаимодействию с реагентом, мулы (II) 20 сдвигающим равновесие в сторону оксазолинового производного формулы (III) при предпочтительном осаждении оксазолиноНО Н вого производного формулы (III) 25 CHCL (III) 30 сн 3 он где Z имеет вышеуказанное значение. Из международной заявки PCT/US 89/03327, поданной 12 09.89 г , известен где Z имеет вышеуказанные значения, ряд способов получения этилацетамидов соединение формулы (III) подвергают взаивышеприведенной формулы (I), которые 35 модействию с агентом фторирования с либо менее эффективны и менее эконообразованием производного оксазолина мичны в связи с применением дорогосформулы (IV) CHCL тоящих исходных веществ, либо трудоемки. Задачей изобретения является разра- 40 ботка способа известных бактерицидов, (IV) который является более эффективным и более экономичным с использованием меньшего количества и/или менее дорогостоящих исходных веществ, менее тру 26621 где Z имеет вышеуказанные значения; в) соединения формулы (IV) подвергают гидролизу с получением соединения формулы (I). Дальнейшим объектом изобретения яв- 5 ляется способ получения производных оксазолина вышеуказанной формулы (III), заключающийся в том, что осуществляют взаимодействие оксазолинового производ10 ного формулы (I!) НО Н (Щ 15 сна. где Z имеет вышеуказанные значения, с реагентом, сдвигающим равновесие в сторону образования оксазолинотюго производного формулы (111) при предпочтительном осаждении оксазолинового производного формулы (Ml). Термин "реагент, сдвигающий равновесие" относится к любому веществу, включая смеси индивидуальных соединений, которое способствует установлению равновесия между оксазолиновым соединением формулы (II) и оксазолиновым соединением формулы (III), причем реагент сдвигает равновесие в сторону образования соединения оксазолина формулы (III) при предпочтительном осаждении оксазолинового соединения формулы (III). Это означает, что в реакционной смеси, содержащей оксазолиновое соединение формулы (ІІ) или смесь оксазолинового соединения формулы (II) и оксазолинового соединения формулы (ill) агент сдвига равновесия обусловит установление равновесия и затем сдвигает равновесие в сторону образования соединения (III) при требуемом завершении реакции, так что мольное отношение оксазолинового соединения формулы (III) к оксазолиновому соединению формулы (II) составляет 80:20, предпочтительно 90:10, более предпочтительно 95:5, наиболее предпочтительно 99:1. 20 25 30 35 40 45 50 Термин "равновесие" используется для обозначения условия, при котором превращение оксазолина (II) до оксазолина (III) и обратная реакция протекают с од- 55 ной и той же скоростью, что приводит к постоянным концентрациям реагентов, как определено в книге Хоулей Дж.Дж. Сокращенный химический словарь. - 10-е изд. - Нью-Йорк: Ван Ностранд Рейнхолд Ко - 1981, С 1134. Предпочтительно реагентом сдвига равновесия является протонный растворитель и аммиак или соль аммония. Термин "протонный растиоритель" используется для обозначения содержащего связанный водород растворитель, как определено в книге Джеймс Б. Хендриксон, Дональд Дж. Крем и Джордж С Хеммонд Органическая химия - Нью-Йорк: МакГроу Хилл Бук Компани - 1970. - С. 1279. Предпочтительно, но не обязательно растворитель должен осаждать оксазолин (III) из раствора Такой растворитель может, но не обязательно, содержать воду, (С,С10)-алкановую кислоту, такую как муравьиная кислота (НСООН), уксусная кислота и т. л , (С1-С,0)-спирты, такие как метанол или этанол, и их смеси. С другой стороны, протонный растворитель может быть смешан с любым подходящим сорастворителем для эффективного осаждения оксазолинового соединения (III). Такими со-растворителями могут быть другие протонные растворители или растворители, которые смешиваются с протонным растворителем, такие как (С 4 -С, о )алканы, ароматические растворители, такие как бензол, толуол, ксилотпалалогенбензолы, такие как хлорбензол, и простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, трет, бутил-метиловый эфир и изопропиловый эфир, или смеси любых из приведенных выше растворителей и со-растворителей. Термин "аммиак" относится к бесцветному газу, имеющему формулу NH3. Аммиак можно добавлять как раствор газа в подходящем растворителе или как побочный продукт предыдущей реакции. Термин "соль аммония" относится к соли формулы NH4+X , где X' - любой подходящий анион, такой как хлор, бром, йод, сульфат, бисульфат, фосфат, гидрофосфат, дигидрофосфат, ацетат, пропионат, бутират, изобутират, оксалат, бензоат, бензол-сульфонат и алкил-сульфонат с 1-4 атомами углерода в алкильной группе. Аммиак может быть смешан с солью аммония. Источник аммиака или соли аммония может быть получен также "ин ситу", например при получении оксазолинового соединения (ІІ) из цианосоединения и аминоспирта, как описано в патенте США № 2759001. В качестве агента фторирования пригодны любые известные вещества, например,