Фармацевтична лікувально-профілактична композиція на основі рослинної сировини

1. Фармацевтична лікувально-профілактична композиція на основі рослинної сировини, що містить конюшину, яка відрізняється тим, що додатково містить пагони та листя омели білої, траву хвоща польового, плоди софори японської, насіння гіркокаштана звичайного, плоди глоду, траву 3 секвестранти жовчних кислот, група фібратов, препарати, що містять есенціальні фосфоліпіди, антиоксиданти, статини). Не дивлячись на це, для профілактики і лікування атеросклерозу все більшу зацікавленість викликають лікарські рослини, які здавна застосовуються у народній медицині. Гіперхолестерінемія - один з основних чинників ризику розвитку атеросклерозу і його ускладнень - раптова смерть, інфаркт міокарду, стенокардія, інсульт, деменція і ін. захворювання. Тому методи корекції рівнів загального холестерину, холестерину ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНП) є основною складовою профілактики атеросклерозу. Показано, що корекція гіперхолестерінемії під час вторинної профілактики перешкоджає прогресуванню, а іноді сприяє регресу атеросклерозу у вінцевих артеріях і покращує клінічний перебіг ішемічної хвороби серця (ІБС). Зниження рівня загального холестерину в крові на 10% знижує смертність від ІБС на 38%. Останніми роками чітко визначено прогностичне значення окремих варіантів дісліпопротєїнемії, зокрема гипертрігліцерідемії і зниження концентрації в плазмі крові ліпопротеїдів високої щільності (ЛПВЩ). Проте атерогенний потенціал ЛПНЩ, як і раніше, вважається найважливішим. Вони беруть участь у будівництві атеросклерозної бляшки і в її дестабілізації і сприяють цим тромбогенезу. Тому корекція рівня ЛПНЩ - головне завдання антігиперліпідемічної терапії, досягнення якої значно покращують прогноз кардіологічних хворих. Відомо також, що атеросклероз (АС) і його прогресування, який знаходиться в основі переважної більшості ССЗ, разом з порушеннями ліпідного обміну, також нерозривно пов'язаний з паралельним виникненням і посилюванням ендотеліальної дисфункції, імунно-запальними механізмами пошкодження судинної стінки і розвитком протромботічного статусу (збільшенням активації і агрегаційної здатності тромбоцитів, ослабленням природного фібріноліза). Таким чином, для кардинально позитивної зміни захворюваності і смертності, що пов'язані з атеросклерозом і його ускладненнями, необхідне використання методу лікування, здатного: - знизити цільовий рівень всіх атерогенних показників ліпідного обміну (ЗХС, ЛПНЩ, трігліцерідів і білка, що переносить холестерин до клітки і судинної стінки); - поліпшити зміст «гарних» фракцій холестерину ліпопротеїдів високої щільності (ЛПВЩ) і білків, що сприяють зниженню його відкладення в судинну стінку, одночасно зменшивши прояв ендотеліальної дисфункції; - знизити імуннозапальну відповідь (вміст Среактівного білка (СРБ) і інші показники), рівень активації тромбоцитів, позитивно вплинувши на процеси фібріноліза. Під час призначення антигіперліпідемічних препаратів доцільно враховувати наявність супутніх чинників ризику атеросклерозу, перш за все гіпертонічної хвороби (ГБ), ІБС, стійкого зниження концентрації ЛПВЩ у плазмі крові, наявність метаболічного синдрому. 44193 4 До ефективних медикаментів, що знижують концентрацію ЛПВЩ відносять статини, механізм дії яких пов'язаний з блокадою гідрооксиметілглутаріл - коензим А - редуктази - одного з основних ферментів біосинтезу холестерину. При цьому не слід забувати, що наявність низького рівня холестерину є так само небезпечним, як і наявність його високого рівня. Необхідність виділення обох меж норми для холестерину підтверджуються матеріалами Каунасько-Роттердамського дослідження, у якому при 11-річному спостереженні показаний 11образний зв'язок і наявність мінімального рівня смертності не при найнижчих, а при середніх значеннях холестерину. Таким чином, спроби знизити рівень холестерину при його нормальному значенні можуть давати небажані наслідки. 11-образні зв'язки або близькі по значенню порогові ефекти виявлені для безлічі інших параметрів. Це торкається артеріального тиску, частоти серцевих скорочень, тривалості нічного сну та інше. Тривале (довічне) застосування статинів для корекції дісліпідемії є обов'язковим лікувальним заходом комплексної вторинної профілактики повторних коронарних подій, після перенесеного інфаркту міокарду. Основним недоліком тривалої терапії статинами в рекомендованих міжнародними кардіологічними суспільствами є виникнення істотних розладів функцій печінки. На початкових етапах вони виявляються у вигляді відхилень від норми її функціональних основних проб. Найчастіше це супутній стеатогепатит (жирова дистрофія і гепатоз). Звичайно їх діагностують у хворих з серйозною серцево-судинною патологією (ЇМ, гострі порушення мозкового кровообігу, атеросклероз периферичних артерій), які схильні до професійного або побутового впливу токсичних речовин (робота із сполуками важких металів, ацетоном, пестицидами, зловживанням алкоголю, медикаментами та ін.) мають супутній цукровий діабет, ожиріння. У осіб з ураженням печінки статини застосовувати небажано із-за підвищення ризику подальшого погіршення її функції. При таких обставинах лікарю досить часто доводиться робити вибір: призначати статини або утриматися від їх використання, звернутися до альтернативних, але менш ефективних гиполіпідемічних засобів. Тому останнім часом стали більше уваги приділяти фітопрепаратам. Адже лікарські рослини це живі природні лабораторії, які синтезують і виділяють речовини, що мають здатність лікувати і укріплювати фізичне здоров'я. Вони безпечні при тривалому застосуванні, мають м'яку різносторонню дію і, що дуже важливо, економічно доступні для більшості пацієнтів, у відмінності, наприклад, від статинів. Науковій медицині відомі лікарські рослини, що мають антиатерогенні властивості. Особливо добре зарекомендували себе композиції лікарських трав. Для регуляції ліпідного обміну при фітотерапії атеросклерозу застосовують рослини, що проявляють гіполіпідемічні і антиатерогенні властивості: 5 морську капусту, часник посівний, лук ріповий, кукурудзяні рильця, пустирник п'ятилопатевий, хвощ польовий, солодку голу, астрагал шерстистоквітковий та інші. Як допоміжні використовують звіробій продирявлений, шипшину коричну, кріп пахучий, м'яту перцеву, жостір ольховідний і т.п. Дані літератури свідчать про можливість і доцільність застосування лікарських рослин як додаткового засобу (препарату супроводження) у терапії атеросклерозу і гіперліпідемії. Як зазначено вище, найбільш виразний лікувальний ефект більшості лікарських рослин виявляється і посилюється при використанні їх у комплексі (у настоянках і зборах). Найбільш близьким до заявляємого засобу є гіполіпедимічний та антисклеротичний лікувальнопрофілактичний засіб на основі рослинної сировини, що містить траву конюшини, любистка та люцерни при співвідношенні цих компонентів 2:1:1. Патент Российской Федерации №2242986, кл. А61К 35/78, А61Р 9/10. Опубл. Официальный бюл. "Изобретения, полезные модели", 27.12.2004. До причин, що перешкоджають у прототипі і аналогах одержанню технічного результату, якого досягають у заявляємій корисній моделі, слід віднести високий рівень токсичності і протипоказань в синтетичних засобах-аналогах, недостатньо високий рівень та широкий спектр специфічної активності, низький рівень стабільності і термінів зберігання в рослинних засобах-аналогах, можливість виникнення негативних проявів побічної дії - в препаратах синтетичного походження та деяких рослинного. В основу корисної моделі поставлено завдання створення високоефективної фармацевтичної лікувально-профілактичної композиції на основі комплексу компонентів з рослинної сировини для лікування достатньо широкого спектру захворювань, особливо гіполіпедимічного напряму, які є підґрунтям для розвитку багатьох інших захворювань, та поліпшення загального стану хворих шляхом підбору такого якісного і кількісного складу компонентів, який забезпечив би високий рівень і широкий спектр специфічної активності, високий рівень стабільності і тривалі терміни зберігання з одночасним виключенням негативних побічних явищ. Поставлене завдання вирішується тим, що фармацевтична лікувально-профілактична композиція на основі рослинної сировини, що містить конюшину, згідно з корисною моделлю, додатково містить пагони та листя омели білої, траву хвоща польового, плоди софори японської, насіння гіркокаштана звичайного, плоди глоду, траву барвінку малого при такому співвідношенні компонентів, ваг. част: омела біла, пагони та листя 10,0-20,0 хвощ польовий, трава 8,0-12,0 софора японська, плоди 10,0-20,0 гіркокаштан звичайний, насіння 10,0-20,0 глід, плоди 15,0-25,0 конюшина, квітки 5,0-15,0 барвінок малий, трава 10,0-20,0 Поставлене завдання вирішується також тим, що фармацевтичну лікувально-профілактичну композицію, згідно з корисною моделлю, застосо 44193 6 вують у формі рідкого екстракту або густого екстракту, або сухого екстракту, або таблетки, або капсули, або гранули, або суспензії, або сиропу. Технічний результат, який одержують при здійсненні корисної моделі, полягає у досягненні високого рівня та широкого спектра специфічної активності, високому рівні стабільності і тривалих термінів зберігання з одночасним виключенням негативних побічних явищ. Новий рослинний комбінований препарат Равісол містить рослинні компоненти, які є офіційною номенклатурою сучасної наукової медицини. Однак їх сполучення у Равісолі характеризується раціональністю та патогенетичним обґрунтуванням. Передусім, більшість із них має властивість знижувати підвищений артеріальний тиск (AT). У деяких до цього приєднується кардіотонічний ефект, у окремих - сечогінний, або седативний, або вплив на тонус вен. Омела біла. Хімічний склад складний: органічні кислоти, алкалоїди (бета-віскол і ін.), амінокислоти, тирамін, ацетилхолін, вітаміни (аскорбінова кислота, каротин), цукри, жирна олія, спирти, смолисті речовини. Фармакологічні ефекти визначаються в першу чергу алкалоїдами; не виключена допоміжна роль холіну, амінокислот і вітамінів. Рослині властива політропна дія: гіпотензивна, заспокійлива, кардіотонічна, діуретична, в'яжуча, кровозупиняюча. Хвощ польової. Хімічний склад представлений алкалоїдами (нікотин і ін.), сапонінами, флавоноїдами, вітамінами (С) і вітаміноподібними (каротин) речовинами, органічними кислотами, мінеральними солями, кремнієвою кислотою, сітостеринами, жирними оліями, дубильними речовинами і смолами, гіркотами. З окремими діючими речовинами зв'язані такі фармакологічні властивості як сечогінна, кардіотонічна, кровоспинна, протизапальна, епітелізуюча, дезінтоксикаційна (виділення свинцю з організму), урікозурична, ангіопротекторна, протимікробна, ранозаживлююча, кровотворна (лейкопоез). Софора японська. Хімічний склад, як і у всіх рослин, різноманітний, але визначальними фармакологічними ефектами є алкалоїди (пахікарпін), флавоноїди і рутин. Пахікарпіну властива Нхоліноблокуюча, а саме - гангліоблокуюча дія, а рутину і кверцетину - протиалергічна. Блокада гангліїв приводить до розширення судин усіх калібрів, а нормалізація обміну речовин у їхній стінці за рахунок флавоноїдів, робить їх еластичними, легко прохідними для крові, поліпшує мікроциркуляцію тканин. Гіркокаштан звичайний. Хімічний склад характеризується наявністю кумаринів, гликозидів (есцин), тритерпенових сапонінів, флавоноїдів, дубильних і білкових речовин, пектинів, жирної олії, крохмалю, каротиноїдів, слизоподібних речовин. Відомий як засіб, що знижує AT, стимулює серцеву діяльність, судино- і особливо венотропний засіб, протизапальний, капіляроукріплюючий, знижує проникність плазмо-лімфатичного бар'єра, гіпохолестеринемічний, знижує в'язкість крові. Глід. Хімічний склад у всіх видів однаковий; деяка відмінність виявлена в складі різних частин 7 рослин. Для медичних цілей використовують плоди і квітки. У їхньому хімічному складі: флавоноїди, органічні кислоти, бета-каротин і інші каротиноїди, тритерпенові глікозиди, бета-ситостерин, вітамін К, фенольні з'єднання, кумарини, дубильні речовини, жирні олії, цукри. Такий склад обумовлює різнобічну фармакологічну дію глоду. Йому властиві наступні ефекти: кардіотонічний, особливо при ослабленні роботи серця, при тиреотоксикозі, протиаритмічний, спазмолітичний у відношенні коронарних судин серця і мозкових судин, гіпотензивний зі зниженням, головним чином, венозного тиску, протисклеротичний, седативний, жарознижуючий, антидіарейний, протиалергічний. Конюшина лугова. Серед хімічних діючих речовин: алкалоїди, глікозиди (трифолін), ефірна олія, вітаміни (С, Е, гр. В, каротин), флавоноїди, смолисті і дубильні речовини. У листах, крім того, є тирозин, кумаринова і саліцилова кислоти, сітостероли, пігменти. Барвінок малий. Активними хімічними речовинами є алкалоїди індольного ряду (вінкамін, вінкамідін і ін.), флавоноїди, аскорбінова кислота, каротин, гіркоти й ін. Основний фармакологічний ефект - спазмолітичний, що приводить до розширення коронарних і мозкових судин, припинення головних болів, поліпшення загальної гемодинаміки, зниження AT, розслаблення кишечнику; при цьому поліпшується споживання кисню тканинами головного мозку і міокарда. Таким чином, відомий хімічний склад, аналіз біологічної активності, фармакологічних властивостей і практичного застосування рослинних компонентів Равісола свідчить про доцільність їх сполучення для лікування гіпертензії. Особливо сприятливими в цьому відношенні є такі властивості як зниження AT, хоч і слабко виражений позитивний вплив на роботу серця, діуретична, протинабрякова, гіпохолестеринемічна, ліпотропна, ангіопротекторна і поліпшуюча мікроциркуляцію дія. Наводимо конкретні приклади здійснення корисної моделі. Приклад 1. До екстрактора завантажують 100кг суміші подрібненої рослинної сировини, заливають 800л 40% спирту (співвідношення сировина : екстрагент 1:8), екстрагують при перемішуванні протягом 30год. Одержаний екстракт зливають у ємкість і витримують при температурі 5-10°С протягом двох діб, після чого фільтрують і фасують у темні скляні флакони. Заявляємий засіб має таке співвідношення компонентів, ваг. част: омела біла, пагони та листя 10,0 хвощ польовий, трава 8,0 софора японська, плоди 10,0 гіркокаштан звичайний, насіння 10,0 глід, плоди 15,0 конюшина, квітки 5,0 барвінок малий, трава 10,0 Приклад 2. До екстрактора завантажують 100кг суміші подрібненої рослинної сировини, заливають 900л 40% спирту (співвідношення сировина : екстрагент 1:9), екстрагують при перемішуванні протягом 30год. Одержаний екстракт 44193 8 зливають в ємкість і витримують при температурі 5-10°С протягом двох діб, після чого фільтрують і фасують у темні скляні флакони. Заявляємий засіб має таке співвідношення компонентів, ваг. част: омела біла, пагони та листя 15,0 хвощ польовий, трава 10,0 софора японська, плоди 15,0 гіркокаштан звичайний, насіння 15,0 глід, плоди 20,0 конюшина, квітки 10,0 барвінок малий, трава 15,0 Приклад 3. До екстрактора завантажують 100кг суміші подрібненої рослинної сировини, заливають 1000л 40% спирту (співвідношення сировина : екстрагент 1:10), екстрагують при перемішуванні протягом 30год. Одержаний екстракт зливають в ємкість і витримують при температурі 5-10°С протягом двох діб, після чого фільтрують і фасують у темні скляні флакони. Заявляємий засіб має таке співвідношення компонентів, ваг. част: омела біла, пагони та листя 20,0 хвощ польовий, трава 12,0 софора японська, плоди 20,0 гіркокаштан звичайний, насіння 20,0 глід, плоди 25,0 конюшина, квітки 15,0 Одержаний засіб являє собою рідкий екстракт. Після подальшої технологічної обробки препарат можна застосовувати у формі сухого або густого екстрактів, а також таблеток, капсул, гранул, суспензій, сиропів та в інших лікарських формах. Заявляємий засіб - це біологічно активна комплексна сполука, яку одержують шляхом екстракції суміші рослинних компонентів з відомими лікарськими властивостями, причому якісний і кількісний склад компонентів забезпечує необхідний рівень і спектр специфічної активності без прояву негативних побічних ефектів. Аналіз відомих лікувальних показників і ефектів кожного із компонентів свідчить, що застосування їх одинично або в довільній комбінації не призводить до отримання очікуваного рівня і спектра терапевтичного ефекту. Експериментально встановлено, що заявляємий склад компонентів діє не по принципу сумарного ефекту, а проявляє сінергізм, коли кожний з компонентів потенціює дію іншого. Оптимальність якісного і кількісного складу заявляемого засобу і способу його одержання підтверджується результатами доклінічних досліджень та досліджень на волонтерах. Ретельне вивчення хімічного складу, аналіз біологічної активності, фармакологічних властивостей і практичного застосування рослинних компонентів равісола свідчить про доцільність їх поєднання для лікування гіпертензії. Особливо сприятливими у цьому відношенні є такі властивості, як зниження артеріального тиску, хоч і слабо виражений позитивний вплив на роботу серця, діуретичний і протинабрякливий ефекти, гіпохолестерінемічна, ліпотропна, ангіопротекторна і поліпшуюча мікроциркуляцію дії. У той же час відсутність досвіду одночасного їх застосування в одній 9 44193 лікарській формі ставить перед необхідністю доклінічного вивчення антигіпертензивної і кардіотонічної дії равісола в експерименті, що, відображаючи в цілому специфічну дію препарату, і послужило метою цих досліджень. Специфічну антигіпертензивну дію равісола вивчали у двох серіях дослідів: на інтактних тваринах (І) і в умовах експериментального стресу (EC) (II), стимулюючого підвищення артеріального тиску (AT), що створює патологічний гіпертензивний фон. Кардіотонічну дію равісолу (РВ) вивчали на інтактних щурах (18 шт.), які були розподілені теж на 3 групи: контрольна, дослідна (равісол) і група порівняння (глід - ГЛ). З показників роботи серця вивчали дані ЕКГ у II стандартному відведенні. Враховуючи патогенетичний зв'язок між рівнем AT і функцією, виділення нирок, в роботі вивчено і діуретичну дію PC і ГЛ, про яку судили за об'ємом добової сечі, що збирається в обмінних клітках, у 10 інтактних щурів і після гіпергідратації водним навантаженням у кількості 5 % від маси тіла. Окрім того, цікавим є вплив PC на здатність згущування крові, зниження якої при серцево-судинній патології теж вважається позитивним ефектом вживаних лікарських засобів. В умовах дослідів про стан процесу здатності згущування крові судили по розміру протромбінового часу і протромбінового індексу. Оцінка одержаних даних залежно від визначуваних показників проводилася в динаміці: за годину після одноразового введення препаратів, на 3-й і 7-й день повторного введення (AT, ЕКГ); при цьому порівняння проводили з референтним препаратом. У дослідах з ЕС стрессування здійснювали відразу після одноразового введення і по закінченні 7-денного введення препаратів порівняння. Результати біохімічних аналізів оцінювалися порівняно з контролем. Таблиця 1 Вплив равісола на артеріальний тиск у інтактних щурів Групи дослідних тварин ГЛ PC Вихідний 107+2,6 108±3,4 Через 1год. 97±6,8 96±2,6* AT, мм рт. ст. Через 2год. Через 3год. 113±2,6 113±3,4 97±4,1 95±5,4 ГЛ після одноразового введення викликає зниження AT на 11% (P>2,8мм рт. ст.) і контрольного (104>>2,6мм рт. ст.). У цих же умовах дослідів PC статистично достовірно (на 17% і 19%) знижує AT тільки після одноразового введення: 87>>2,6мм рт. ст. проти 105>>3,9мм рт. ст. у початковому фоні і 107>>3,9мм рт. ст. у контролі. У решту днів досвіду PC також викликає тенденцію до зниження AT. Таблиця 2 Порівняльний вплив одноразового введення равісола і глоду на динаміку артеріального тиску інтактних щурів Групи Вихідний 107+2,6 108±3,4 ГЛ PC Через 1год. 97±6,8 96±2,6* AT, мм рт. ст. Через 2год. Через 3год. 113±2,6 113±3,4 97±4,1 95±5,4 Таким чином, у дослідах на інтактних тваринах PC проявляє гіпотензивну дію, яка після однократного введення на відміну від ГЛ має більш вира Через 4год. 108+4,1 101±3,4 Через 5год. 116±4,3 жене по силі (на 5-6%) і тривалості дії (до 5-ї години). ГЛ у 1-й день досліду знижує AT у меншій мірі і лише протягом 3-х годин. Таблиця 3 Вплив равісола на артеріальний тиск щурів при емоційному стресі (EC) Умови досліду EC ЕЛ + ЕС РС + ЕС Вихідний фон 94±2,0 91±3,3 93±4,6 AT, мм рт. ст. ЕС (1-й день) 123±5,1 81±2,2 84±3,3 ЕС (7-й день) 120±3,9 110±2,6 94±3,3 11 44193 Таким чином, ЕС підсилює патологічний фон, на якому гіпотензивна дія обох препаратів при їх одноразовому введенні посилюється майже однаковою мірою. Але після 7-денного введення PC робить більш виражений вплив на AT, нормалізуючи його рівень (РС>ГЛ). Вплив равісола на діяльність серця ЕКГ, як відомо, - один з найбільш поширених методів оцінки роботи серця, що відображає стан всіх його функцій. Як видно з таблиці 4, у контрольних щурів впродовж всього періоду спостереження серцева діяльність характеризується ЕКГпоказниками, відповідними їх нормі: ЧСС - 350 12 400уд/хв; зубець До - 2,5-3,0мм; зубець Т - 1,01,16мм. Такі ж величини показників ЕКГ одержані і в досвіді з глодом. Що стосується PC, то в 1-й день його введення спостерігається збільшення ЧСС у порівнянні з контролем (Р>0,34мм замість 1>>0,17мм в контролі і при введенні ГЛ. Таблиця 4 Вплив равісола на ЕКГ-показники роботи серця щурів порівняно з глодом в умовах 7-денного їх введення Умови досліду ЧСС (уд/хв) 350±20,4 370±10,2 1-й день ЕКГ 3-й день ЕКГ К Т ЧСС К Т (мм) (мм) (уд/хв) (мм) (мм) 2,5±0,25 1,08±0,08 390±10,2 2,7±0,4 1±0,17 1,9±0,2 1,5±0,17 380±30,6 2,9±0,5 1±0,17 Контроль Глід (ГЛ) Равісол 420±20,4* 3,25±0,9** (PC) 1,2±0,25 7-й день ЕКГ ЧСС К. Т (уд/хв) (мм) (мм) 400±20,4 3,0±0,5 1,16±0,08 410±20,4 2,6±0,42 1,16±0,25 350±30,6 2,9±0,4 1,5±0,34 340±40,8 2,6±0,34 1,16±0,25 Дані ЕКГ одержують підтвердження і за наслідками біохімічних досліджень. Як видно з таблиці 5, у тварин, що одержували PC, знижується рівень глікогену в міокарді у порівнянні з контролем (7,5+0,2мг/кг тк. і 9,6>>0,2мг/кг тк.) і підвищується активність креатінфосфокінази у порівнянні з дією ГЛ (29,8>>0,5 і 17,4>>0,3мкк/л), що свідчить про активацію обміну вуглеводів у зв'язку з посиленням частоти і сили скорочень (К). При цьому інтегральний показник (ваговий коефіцієнт серця) і електролітний обмін міокарду практично не змінюються у порівнянні з контролем в умовах дії обох препаратів. Таким чином, PC на відміну від ГЛ в умовах проведених дослідів проявив кардіотонічну дію у вигляді узгоджених по характеру електрофізіологічних і біохімічних змін автоматизму і скоротливої функції міокарду, тенденції до посилення його метаболізму, не змінюючи решту функцій серця. Таблиця 5 Вплив равісола і глоду на функціональні показники роботи серця у щурів в умовах 7-денного введення Ваговий коеУмови досліфіцієнт серду ця, % Контроль 0,35+0,01 Глід (ГЛ) 0,35±0,01 Равісол (PC) 0,34±0,02 Глікоген міокарда КФ Кіназа, мккатал/г білка К+ ммоль/л №+ ммоль/л Са+2 ммоль/л 9,6±0,2 9,1+0,2 7,5±0,2* 20,9±0,8 17,4±0,3*' 29,8+0,5*** 4,0±0,2 3,6±0,2 4,0±0,3 145,2±6,0 141,4±5,2 152,7±4,7 2,3±0,2 2,9+0,1 2,8+0,2 - Р>0.8мл (Р