Арилбензоїлгуанідини, спосіб їх отримання, фармацевтична композиція

1 Арилбензоилгуанидины формулы (I) где R -обозначает A, CF 3 ,Fan ] R и R каждый независимо друг от друга обозначает H,raa,A,SOn -R6,SO2NRAR5,Ph , 4 R обозначает Я , A,CFz,Ph , R обозначает Н или Л , R обозначает Л , Л обозначает алкил с 1-6 С-атомами, •' ^ обозначает незамещенный или одно-, двух F,Cl,Br,I или трехкратно замещенный с помо щью Л , или CF3 фенил, п обозначает 1 или 2, Гал обозначает фтор, хлор, бром или йод и их физиологически приемлемые соли 2 Арилбензоилгуанидины по п 1, представляющие собой (а) І\І-диаминометилен-2-метил-4-(4-метилфенил)5-метилсульфонилбензамид, (б) 1\1-диаминометилен-2-этил-4-(4-метилфенил)-5метилсульфонилбензамид, (в) І\І-диаминометилен-2-метил-3метилсульфонил-4-(2-метилфенил)-бензамид, (г) 1\1-диаминометилен-2-этил-3-метилсульфонил4-фенилбензамид 3 Арилбензоилгуанидины по пп 1 и 2 в качестве ингибитора целлюлярного Na+JH+- антиносителя 4 Способ получения арилбензоилгуанидинов формулы (І) по п 1, а также их солей, отличающийся тем, что соединение формулы (II) где R1 ,R2 ,R3 и Ph. имеют вышеуказанные значения, о Q обозначает Cl,Br,OA,O-CO-A,O-CO-Ph,OH или другую реакционноспособную, этерифицированную до сложноэфирной (^л -группу, соответственно легко нуклеофильно замещаемую удаляемую группу, вводят во взаимодействие с гуанидином и, в случае необходимости, полученное основание формулы I путем обработки кислотой превращают в одну из его солей 5 Фармацевтическая композиция, обладающая свойством ингибитора целлюлярного Na+ Н+ антиносителя, содержащая биологически активное вещество, носитель и вспомогательное вещество, отличающаяся тем, что в качестве биологически активного вещества она содержит по меньшей мере одно соединение общей формулы (І) по п 1 и/или одну из его физиологически приемлемых солей в эффективном количестве 1 го 44237 Изобретение относится к орто-замещенным арилбензоилгуанидинам формулы (I) в2 о1 кн. 1 где R - обозначает A, CF3, Гал, R и R3 каждый независимо друг от друга обозначают Н, Гал, A, -SOn-R6, -SO2NR4R5, Ph, R4 обозначает Н, A, CF3, Ph, R5 обозначает Н или А, R6 обозначает А, А обозначает алкил с 1 - 6 С-атомами, X обозначает О, S или NR5, Ph обозначает незамещенный или одно-, двух- или трехкратно замещенный с помощью А, F, СІ, Вг, І или CF3 фенил, п равно 1 или 2, и Гал обозначает фтор, хлор, бром или иод, а также к их физиологически приемлемым солям В основу изобретения положена задача получения новых соединений с ценными свойствами, в особенности таких, которые можно применять для приготовления лекарственных средств Найдено, что соединения формулы (I) и их физиологически приемлемые соли при хорошей совместимости обладают ценными фармакологическими свойствами В случае новых соединений речь идет об ингибиторах целлюлярного Na+/H+-aHTH носителя (Antiporters), т е о биологически активных веществах, которые подавляют механизм обмена Na+/H+ в клетках (Dusmg и др Med Klin 87, 378 - 384 (1992)) и которые таким образом представляют хорошие антиаритмические средства, пригодные в особенности для лечения аритмий, которые появляются как следствие недостатка кислорода Самым известным биологически активным веществом группы ацилгуанидинов является Амилорид Это вещество, однако, обладает понижающим кровяное давление и салуретическим действием, что в особенности нежелательно при лечении нарушений ритма сердца, в то время как антиаритмические свойства выражены только очень слабо Сверх того, подобные по структуре соединения известны, например, из европейского патента 0416499 Предметом изобретения являются соединения формулы (I), а также их фармацевтически приемлемые соли Предлагаемые согласно изобретению вещества настоящего изобретения обладают хорошим кардиозащитным действием и поэтому особенно пригодны для лечения инфаркта, профилактики инфаркта и для лечения стенокардии Далее, вещества противодействуют любым патологическим гипоксическим и ишемическим повреждениям, так что можно лечить вызываемые благодаря этому первичные или вторичные заболевания Биологически активные вещества также хорошо пригодны для профилактики применений На основании защитных действий этих веществ при патологических гипоксических или ишемических ситуациях следуют дальнейшие возможности применения при хирургических вмешательствах с целью защиты временно недостаточно снабжаемых органов, при трансплантациях органов для защиты извлекаемых органов, при ангиопластических вмешательствах в сосуды и сердце, при ишемиях нервной системы, при терапии шоковых состояний и для предохранительного предотвращения эссенциальной гипертонии Далее, эти соединения также можно использовать в качестве терапевтических средств при обусловленных пролиферацией клеток заболеваниях, как артериосклероз, вызываемые диабетом более поздние осложнения, опухолевые заболевания, фибротические заболевания, в особенности легких, печени и почек, а также гипертрофии и гиперплазии органов Сверх того, вещества пригодны для диагностики с целью распознавания заболеваний, которые сопровождаются повышенной активностью Ыа+/Н+-антиносителя, например в эритроцитах, тромбоцитах или лейкоцитах Действия соединений можно определить с помощью само по себе известных методов, которые указаны, например, N Escobales и I Figueroa в I Membrane Biol 120, 41 - 49 (1991) или L Coumllon, W Scholz, H I Lang и I Pouyssegur в Мої Pharmacol 44, 1041 - 1045 (1993) В качестве подопытных животных пригодны, например, мыши, крысы, морские свинки, собаки, кошки, обезьяны или свиньи Соединения поэтому можно применять в качестве биологически активных веществ лекарственных средств в медицине человека и ветеринарии Далее, они могут найти применение в качестве промежуточных продуктов для получения других биологически активных веществ лекарственных средств В указанных формулах А обозначает разветвленную или неразветвленную алкильную группу с 1-6, предпочтительно 1 - 4, в особенности 1, 2 или 3 С-атомами, в особенности предпочтительно метил, далее предпочтительно этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, далее предпочтительно втор-бутил, третбутил, пентил, изопентил (3-метилбутил), гексил или изо-гексил (4-метилпентил), R1 обозначает предпочтительно А, или Гал, в особенности Вг или СІ, далее, однако, также предпочтительно CF3, R2 и R3 предпочтительно обозначают, независимо друг от друга, Н, А, СІ, Вг, особенно предпочтительно один из обоих остатков обозначает НзСSO2- в то время как другой предпочтительно является водородом R4 обозначает предпочтительно, также как и 5 R , Н или А Предметом изобретения далее является способ получения соединений вышеуказанной формулы (I), а также их солей, отличающийся тем, что соединение формулы (II) 44237 где R1, R2, R3 и Ph имеют вышеуказанные значения и Q, обозначает CI, Вг, ОА, О-СО-А, O-CO-Ph, ОН или другую реакционноспособную, этерифицированную до сложно-эфирной ОН-группу, соответственно легко нуклеофильно замещаемую удаляемую группу, вводят во взаимодействие с гуанидином, или бензоилгуанидин формулы (III) 1 ? °< где R , R и R имеют вышеуказанные значения, и R7 обозначает CI, Вг, I или O-SO2-R8, и R8 обозначает A, Ph или CF3, вводят во взаимодействие с соединением формулы (IV) Ph-BfOR9)2 где R , смотря по обстоятельствам, обозначает Н, А или вместе обозначают алкилен с 2 - 4 Сатомами, или иначе соответствующее формуле (I) соединение, которое, однако, вместо одного или нескольких атомов водорода содержит одну или несколько восстанавливаемых групп и/или одну или несколько дополнительных ОС- и/или C-Nсвязей, обрабатывают восстановителем, или иначе соответствующее формуле (I) соединение, которое, однако, вместо одного или нескольких атомов водорода содержит одну или несколько сольволизируемых групп, обрабатывают сольволизирующим средством, и/или полученное основание формулы (I) путем обработки кислотой превращают в одну из его солей Соединение формулы (I), впрочем, получают само по себе известными способами, которые описаны в литературе (например, в справочных изданиях, как Губен-Вейль "Методы органической химии", изд Georg-Thieme, Штутгарт, Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc , New York, а также в вышеуказанной заявке на патент), а именно при реакционных условиях, которые известны и пригодны для указанных взаимодействий При этом также можно использовать само по себе известные, здесь подробнее не упомянутые, варианты Исходные вещества в желательном случае также можно получать in situ, таким образом, что их не выделяют из реакционной смеси, а тотчас вводят во взаимодействие далее до получения соединений формулы (I) Предпочтительно соединения формулы (I) получают тем, что активированное производное карбоновой кислоты формулы (II), причем Q особенно предпочтительно обозначает CI или -О-СНз, вводят во взаимодействие с гуанидином Особенно пригодны варианты реакции, при которых свободную карбоновую кислоту формулы (II) (Q=OH) само по себе известным образом превращают в соответствующее активированное производное и его затем непосредственно, без промежуточного выделения, вводят во взаимодействие с гуанидином Способы, при которых не нужно осуществлять промежуточного выделения, представляют собой, например, активирование с помощью карбонилдиимидазола, дициклогексилкарбодиимида или варианты Mukayama (Angew Chem 91, 788 - 812 (1979)) Карбоновые кислоты формулы (II) как правило известны Их в особенности получают путем перекрестных сочетаний в присутствии катализатора на основе палладия, как, например, сочетание по Suzuki (Synlett 207, 1992) Предпочтительными катализаторами являются, например, Pd(PPh)3)4 или (Ph3P)2PdCI2 Карбоновые кислоты формулы (II) далее получают путем нуклеофильного ароматического замещения, исходя из пригодных производных бензойной кислоты, путем введения их во взаимодействие с соответствующими арилборными кислотами или сложными эфирами арилборных кислот формулы (IV) Взаимодействие осуществляют по аналогии с реакцией соединений формул (III) и (IV) Это взаимодействие описывается ниже Особенно пригодными соединениями формулы (IV) являются, например, фенилборная кислота и 2-, 3 - или 4-алкилфенилборные кислоты или их сложные алкиловые эфиры, которые в случае необходимости могут содержать дополнительные заместители Взаимодействие реакционноспособного производного карбоновой кислоты формулы (II) с гуанидином осуществляют само по себе известным образом, предпочтительно в протонном или апротонном, полярном или неполярном, инертном органическом растворителе Пригодные растворители указываются ниже для взаимодействия соединений формул (III) и (IV) Особенно предпочтительными растворителями, однако, являются метанол, ТГФ, диметоксиметан, диоксан или получаемые из них смеси, а также вода В качестве реакционной температуры пригодны, например, температуры от 20°С до температуры кипения растворителя Время реакции составляет от 5 минут до 12 часов При реакции целесообразно использовать акцептор кислоты Для этой цели пригодны любые виды оснований, которые сами не мешают протеканию реакции Особенно пригодно, однако, применение неорганических оснований, как карбонат калия, или органических оснований, кактриэтиламин или пиридин, или, однако, избыток гуанидина Соединения формулы (І) по п 1 формулы изобретения далее можно получать тем, что бензоилгуанидин формулы (III) вводят во взаимодействие с соединением формулы (IV) Исходные вещества формулы (III) можно получать простым образом путем взаимодействия соответственно замещенных бензойных кислот или получаемых из них реакционноспособных производных кислот, как, например, галоидангидриды кислоты, сложные эфиры или ангидриды, с гуанидином при реакционных условиях, которые само по себе известны и общеупотребительны для получения амидов Особенно пригодны опять такие варианты реакции, которые указаны выше для взаимодействия соединения формулы (II) с гуанидином Соединения формулы (IV), так же как и способы их получения, само по себе известны Если они 44237 8 неизвестны, то их можно получать само по себе обозначает защитную для амино-функции группу, известными способами и/или такие, которые вместо Н-атома гидроксильной группы содержат защитную для гидроксильПолучение соединения формулы (II), а также ной функции группу, например такие, которые совзаимодействие соединения формулы (III) с соответствуют формуле (I), однако вместо ОНединением формулы (IV), осуществляют само по группы содержат OR''-группу, где R" обозначает себе известным образом, предпочтительно в прозащитную для гидроксильной функции группу тонном или апротонном, полярном инертном органическом растворителе В молекуле исходного вещества могут находиться также несколько одинаковых или разных При получении соединения формулы (II), при защищенных амино- и/или гидроксильных групп взаимодействии соединения формулы (II) с гуаниЕсли имеющиеся защитные группы отличаются дином или при взаимодействии соединения фордруг от друга, то их можно отщеплять во многих мулы (III) с соединением формулы (IV) также цеслучаях селективно лесообразно работать в присутствии основания или с избытком основной компоненты В качестве Выражение "защитная для амино-функции оснований предпочтительно пригодны, например, группа" общеизвестно и относится к группам, когидроксиды, карбонаты, алкоголяты щелочных или торые пригодны для защиты (блокирования) амищелочноземельных металлов или органические но-групп от химических взаимодействий, которые, основания, кактриэтиламин или пиридин, которые однако, легко удаляются после того, как в другом также могут применяться в избытке и тогда одноместе молекулы прошла желательная химическая временно могут служить в качестве растворителя реакция Типичными для таких групп являются в особенности незамещенные или замещенные В качестве инертных растворителей пригодны ацильные, арильные (например, 2,4в особенности спирты, как метанол, этанол, изодинитрофенил (DNP)), аралкоксиметильные (напропанол, н-бутанол или трет-бутанол, простые пример, бензоилоксиметил (ВОМ)) или аралкильэфиры, как диэтиловый эфир, диизопропиловый ные группы (например, бензил, 4-нитробензил, эфир, тетрагидрофуран ЛТФ) или диоксан, протрифенилметил) Так как защитные для аминостые гликолевые эфиры, как этиленгликольмонофункции группы после желательной реакции (или метиловый или -моноэтиловый простой эфир (мепоследовательности реакций) удаляются, их род и тил гликоль или этил гликоль), величина, впрочем, не критические, однако, предэтиленгликольдиметиловый простой эфир (дигпочтительны таковые с 1 - 20, в особенности 1 лим), кетоны, как ацетон или бутанон, нитрилы, 8, С-атомами Выражение "ацильная группа" в как ацетонитрил, нитросоединения, как нитромесвязи с настоящим способом нужно понимать в тан или нитробензол, сложные эфиры, как этилсамом широком смысле Оно охватывает произацетат, амиды, как гексаметилтриамид фосфорводимые от алифатических, аралифатических, ной кислоты, сульфоксиди, как ароматических или гетероциклических карбоновых д и мети л сульфоксид (ДМСО), хлорированные угкислот или сульфокислот ацильные группы, а таклеводороды, как дихлорметан, хлороформ, триже в особенности алкоксикарбонильные, арилокхлорэтилен, 1,2-дихлорэтан или четырехсикарбонильные и прежде всего аралкоксикарбохлористый углерод, углеводороды, как бензол, нильные группы Примерами такого рода толуол или ксилол Далее, пригодны смеси этих ацильных групп являются алканоил, как ацетил, растворителей друг с другом пропионил, бутирил, аралканоил, как фенилацеОсобенно предпочтительная методика работы тил, ароил, как бензоил или толуил, арилоксиалпри введении во взаимодействие соединений каноил, как феноксиацетил, алкоксикарбонил, как формул (III) с соединениями формулы (IV) состоит метоксикарбонил, этоксикарбонил, 2,2,2втом, что соответствующий бензоилгуанидин сустрихлорэтоксикарбонил, изопропоксикарбонил, пендируют в инертном растворителе, как, напритрет-бутоксикарбонил (ВОС), 2- иодэтоксикарбомер, толуол, обрабатывают с помощью тетранил, аралкилоксикарбонил, как бензилоксикарбокис(трифенилфосфин) палладия-(О) и затем нил (CBZ), 4-метоксибензилоксикарбонил, 9прикапывают борную кислоту или соответствуюфлуоренилметоксикарбонил (FMOC) Предпочтищий сложный эфир борной кислоты (сочетание по тельными защитными для амино-функции групSuzuki) пами являются ВОС, DNP и ВОМ, далее CBZ, Далее, соединения формулы (I) можно полубензил и ацетил чать тем, что их высвобождают из их функциональных производных путем сольволиза, в осоВыражение "защитная для гидроксильной бенности путем гидролиза или путем функции группа" также общеизвестно и относится гидрогенолиза к группам, которые пригодны для защиты гидроксильной группы от химических взаимодействий, Предпочтительными исходными веществами которые, однако, легко удаляются после того, как для сольволиза, соответственно гидрогенолиза, в другом месте молекулы прошла желательная являются такие, которые иначе соответствуют химическая реакция Типичными для таких групп формуле (I), однако, вместо одной или нескольких являются вышеуказанные, незамещенные или свободных амино- и/или гидроксильных групп замещенные, арильные, аралкильные или ацильсодержат соответствующие защищенные аминоные группы, далее также алкильные группы Прии/или гидроксильные группы, предпочтительно рода и величина защитных для гидроксильной такие, которые вместо Н-атома, который связан с функции групп не критические, так как после жеN-атомом, содержат защитную для аминолательной химической реакции или последовафункции группу, в особенности такие, которые тельности реакций их снова удаляют, предпочтивместо HN-группы содержат R'-N-группу, где R' 44237 тельны группы с 1 - 20, в особенности 1—10, С — атомами Примерами защитных для гидроксильной функции групп, между прочим, являются третбутил, бензил, п-нитробензоил, птолуолсульфонил и ацетил, причем особенно предпочтительны бензил и ацетил Используемые в качестве исходных веществ функциональные производные соединений формулы (I) можно получить обычными способами, которые описаны, например, в указанных стандартных работах и заявках на патенты, например путем введения во взаимодействие соединений, которые соответствуют формулам (II) и (III), причем однако по меньшей мере одно из этих соединений вместо одного Н-атома содержит защитную группу Высвобождение соединении формулы (I) из их функциональных производных осуществляют в зависимости от используемой защитной группы, например, с помощью сильных кислот, целесообразно с помощью трифторуксуснои кислоты или хлорной кислоты, однако, также с помощью других сильных неорганических кислот, как соляная кислота или серная кислота, сильных органических карбоновых кислот, как трихлоруксусная кислота, или сульфокислот, как бензолили птолуолсульфокислота Присутствие дополнительного инертного растворителя возможно, однако не всегда необходимо В качестве инертных растворителей предпочтительно пригодны органические, например карбоновые, кислоты, как уксусная кислота, простые эфиры, как тетрагидрофуран ЛТФ) или диоксан, амиды, как диметилформамид (ДМФ), галогенированные углеводороды, как дихлорметан, далее также спирты, как метанол, этанол или изопропанол, а также вода Далее, принимают во внимание смеси вышеуказанных растворителей Трифторуксусную кислоту предпочтительно применяют в избытке без добавки другого растворителя, перхлорную кислоту используют в форме смеси из уксусной кислоты и 70%-ной перхлорной кислоты в соотношении 9 1 Температуры реакции расщепления целесообразно составляют примерно 0° 50°С, предпочтительно работают при 15° - 30°С (комнатная температура) ВОС-группу можно отщеплять, например, предпочтительно с помощью 40%-ной трифторуксуснои кислоты в дихлорметане или с помощью примерно 3 - 5 Н НСІ в диоксане при 15° - 60°С, FMOC-группу можно отщеплять с помощью примерно 5 - 20%-ного раствора диметиламина, диэтиламина или пиперидина в ДМФ при 15 - 50°С Отщепление DNP-групп осуществляют, например, также с помощью примерно 3 10%-ного раствора 2-меркаптоэтанола в смеси ДМФ с водой при 15 - 30°С Гидрогенолитически удаляемые защитные группы (например, BOM, CBZ или бензил) можно отщеплять, например, путем обработки с помощью водорода в присутствии катализатора (например, катализатора на основе благородного металла, как палладии, целесообразно на носителе, как уголь) В качестве растворителей при этом пригодны вышеуказанные, в особенности, например, спирты, как метанол или этанол, или амиды, как ДМФ Гидрогенолиз как правило осуществляют 10 при температурах примерно 0 - 100°С и давлениях примерно 1 - 200 бар, предпочтительно при 20 - 30°С и давлении 1 - 1 0 бар Гидрогенолиз CBZгруппы хорошо протекает, например, в присутствии 5 - 10%-ного палладия-на-угле в метаноле при 20 - 30°С Основание формулы (I) далее с помощью кислоты можно переводить в соответствующую соль присоединения кислоты Для этого превращения принимают во внимание кислоты, которые дают физиологически приемлемые соли Так, можно применять неорганические кислоты, например серную кислоту, азотную кислоту, галогенводородные кислоты, как соляная кислота или бромоводородная кислота, фосфорные кислоты, как ортофосфорная кислота, сульфаминовую кислоту, далее органические кислоты, в особенности алифатические, эпициклические, аралифатические, ароматические или гетероциклические одно- или многоосновные карбоновые, сульфоновые или серные кислоты, например, как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, пивалиновая кислота, диэтилуксусная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, пимелиновая кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, винная кислота, яблочная кислота, бензойная кислота, салициловая кислота, 2- или 3-фенилпропионовая кислота, лимонная кислота, глюконовая кислота, аскорбиновая кислота, никотиновая кислота, изоникотиновая кислота, метан- или этан сульфокислота, этандисульфокислота, 2-гидроксиэтансульфокислота, бензолсульфокислота, п-толуолсульфокислота, нафталин-моно- и -дисульфокислоты, лаурилсерная кислота Соединения формулы (I) и их физиологически приемлемые соли можно применять для приготовления фармацевтических композиций, в особенности не химическим путем При этом их вместе по меньшей мере с одним твердым, жидким и/или полужидким носителем или вспомогательным веществом и в случае необходимости в комбинации с одним или несколькими другими биологически активными веществами можно доводить до пригодной дозировочной формы Предметом изобретения, далее, являются средства, в особенности фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно соединение формулы (I) и/или одну из его физиологически приемлемых солей Эти композиции можно применять в качестве лекарственного средства в медицине или ветеринарии В качестве носителей применяют органические или неорганические вещества, которые пригодны для кишечного (например, орального), парентерального или топического введения и не реагируют с новыми соединениями, например, как вода, растительные масла, бензиловые спирты, полиэтиленгликоли, триацетат глицерина, желатина, углеводы, как лактоза или крахмал, стеарат магния, тальк, ланолин, вазелин Для орального применения служат в особенности таблетки, драже, капсулы, сиропы, соки или капли, для ректального применения служат свечи, для парентерального применения служат растворы, предпочтительно масляные или водные растворы, 11 44237 12 + далее суспензии, эмульсии или имплантаты, для гибиторами Ма -поглощения, определяемого актопического применения служат мази, кремы, пастивность NaVh-Ґ-антипорта, в наномолярной обты, лосьоны, гели, распыляемые препараты, пены, ласти аэрозоли, растворы (например, растворы в спирОбщая формула л тах, как этанол или изопропанол, ацетонитриле, ДМФ, диметилацетамиде, 1,2-пропандиоле или их смесях друг с другом и/или с водой) или порошки (пудры) Новые соединения можно также лиофилизировать и полученные лиофилизаты применять, например, для приготовления препаратов Далее см таблицу (в конце описания) для инъекции В нижеследующих примерах выражение В особенности для топического применения "обычная обработка" обозначает добавляют, если принимают во внимание также липосомные комнеобходимо, воду, экстрагируют органическим позиции Указанные композиции могут быть стерастворителем, как этилацетат, разделяют, оргарилизованы и/или могут содержать вспомогательническую фазу сушат над сульфатом натрия, отные вещества, как консерванты, стабилизаторы фильтровывают, выпаривают и очищают путем и/или смачиватели, эмульгаторы, соли для влияхроматографии и/или кристаллизации ния на осмотическое давление, буферные вещеПример 1 ства, красители, придающие скользкость (таблетРаствор 1,8г метилового эфира 2-метил-4кам) вещества, вкусовые вещества и/или (4-метилфенил)-5-метил-сульфонилбензойной ароматизирующие вещества Если желательно, кислоты (получают путем взаимодействия метиони также могут содержать одно или несколько лового эфира 3-метил-сульфонил-4-бром-6других биологически активных веществ, например, метилбензойной кислоты столилборнои кислотой) один или несколько витаминов и 1,5г гуанидина в 50мл метанола кипятят в течеСоединения формулы (I) и их физиологически ние 5 часов и затем растворитель удаляют Остаприемлемые соли можно вводить людям или житок обрабатывают водой, остающийся кристалливотным, в особенности млекопитающим, как зат отсасывают и обрабатывают разбавленным обезьяны, собаки, копией, крысы или мыши, и раствором гидроксида натрия Твердый остаток применять при лечении человеческого или живототфильтровывают, перекристаллизуют из этанола ного организма, а также при борьбе с заболеваи получают І\І-диаминометилен-2-метил-4-(4ниями, в особенности при терапии и/или профиметилфенил)-5-метилсульфонилбензамид Т пл лактике нарушений сердечно-сосудистой 222 - 224°С системы Поэтому они пригодны для лечения Аналогичным образом, путем взаимодействия аритмий, в особенности, когда они вызываются гуанидина с метиловым эфиром 2-этил-4-(4недостатком кислорода, стенокардии, инфарктов, метилфенил)-5-метилсульфонил-бензойной киишемий нервной системы, как, например, инсульт слоты получают или отек головного мозга, шоковых состоянии, и |\1-диаминометилен-2-этил-4-(4для профилактики метилфенил)-5-метилсульфонилбензамид, Вещества далее можно использовать в качес метиловым эфиром 2-пропил-4-(4стве терапевтических средств при заболеваниях, метилфенил)-5-метилсульфонилбензойной кипри которых играют роль пролиферации клеток, слоты получают І\І-диаминометилен-2-пропил-4как артериосклероз, поздние осложнения вслед(4-метилфенил)-5-метилсульфонилбензамид, ствие диабета, опухолевые заболевания, фиброс метиловым эфиром 2-изопропил-4-(4зы, а также гипертрофии и гиперплазии органов метилфенил)-5-метилсульфонилбензойной киПри этом предлагаемые согласно изобретеслоты получают М-диаминометилен-2нию вещества как правило вводят по аналогии с изопропил-4-(4-метилфенил)-5известными антиаритмическими средствами, наметилсульфонилбензамид, пример как Априндин, предпочтительно в дозах с метиловым эфиром 2-бутил-4-(4примерно 0,01 - 5мг, в особенности 0,02 - 0,5мг, метилфенил)-5-метилсульфонилбензойной кина дозировочную единицу Суточная доза предслоты получают г\І-диаминометилен-2-бутил-4почтительно составляет 0,0001 - 0,1, в особенно(4-метилфенил)-5- метилсульфонилбензамид, сти 0,0003 - 0,01мг/кг веса тела Специфическая с метиловым эфиром 2-(2-бутил)-4-(4доза для каждого определенного пациента, однаметилфенил)-5-метилсульфонилбензойной кико, зависит от самых различных факторов, наприслоты получают г\І-диаминометилен-2-(2-бутил)мер от эффективности используемого специаль4-(4-метилфенил)-5-метилсульфонилбензамид, ного соединения, возраста, веса тела, общего с метиловым эфиром 2-метил-4-фенил-5состояния здоровья, пола, стоимости, момента и метилсульфонилбензойной кислоты получают Nпути введения, скорости выделения, комбинации диаминометилен-2-метил-4-фенил-5лекарственных средств и тяжести соответствуюметилсульфонилбензамид, щего заболевания, которая имеет значение для с метиловым эфиром 2-этил-4-фенил-5терапии Предпочтительно оральное введение метилсульфонилбензойной кислоты получают NФармакологические данные диаминометилен-2-этил-4-фенил-5Фармакологическую активность предлагаемых метилсульфонилбензамид, соединений определяли in vitro, величина IC50 сос метиловым эфиром 2-пропил-4-фенил-5ответствует 50% ингибирования NaVh-Ґ-антипорта метилсульфонилбензойной кислоты получают N+ (Ма -поглощения) Все соединения являются ин 13 44237 диаминометилен-2-пропил-4-фенил-5метилсульфонилбензамид, с метиловым эфиром 2-изопропил^4-фенил5-метилсульфонилбензойной кислоты получают г\|-диаминометилен-2-изопропил-4-фенил-5метилсульфонилбензамид, с метиловым эфиром 2-бутил-4-фенил-5метилсульфонилбензойной кислоты получают Nдиаминометилен-2-бутил-4-фенил-5метилсульфонилбензамил, с метиловым эфиром 2-(2-бутил)-4-фенил5-метилсульфонилбензойной кислоты получают г\|-диаминометилен-2-(2-бутил)-4-фенил-5метилсульфонилбензамид, с метиловым эфиром 2-этил-4-(3метилфенил)-5-метилсульфонилбензойной кислоты получают г\1-диаминометилен-2-этил-4(3-метилфенил)-5-метилсульфонилбензамид, с метиловым эфиром 2-хлор-4-(4метилфенил)-5-метилсульфонилбензойной кислоты получают г\І-диаминометилен-2-хлор-4(4-метилфенил)-5-метилсульфонилбензамид, с метиловым эфиром 2-бром-4-(4метилфенил)-5-метилсульфонилбензойной кислоты получают г\І-диаминометилен-2-бром-4(4-метилфенил)-5-метилсульфонилбензамид, с метиловым эфиром 2-фторметил-4-(4метилфенил)-5-метилсульфонилбензойной кислоты получают г\І-диаминометилен-2фторметил-4-(4-фенил)-5метилсульфонилбензамид, с метиловым эфиром 2-трифторметил-4-(4метилфенил)-5-метилсульфонилбензойной кислоты получают г\І-диаминометилен-2трифторметил-4-(4-метилфенил)-5метилсульфонилбензамид, с метиловым эфиром 2-пентафторэтил-4-(4метилфенил)-5-метилсульфонилбензойной кислоты получают г\І-диаминометилен-2пентафторэтил-4-(4-метилфенил)-5метилсульфонилбензамид, с метиловым эфиром 2-метокси-4-(4метилфенил)-5-метилсульфонилбензойной кислоты получают г\І-диаминометилен-2-метокси4-(4-метилфенил)-5-метилсульфонилбензамид, с метиловым эфиром 2-циан-4-(4метилфенил)-5-метилсульфонилбензойной кислоты получают г\І-диаминометилен-2-циан-4(4-метилфенил)-5-метилсульфонилбензамид, с метиловым эфиром 2-нитро-4-(4метилфенил)-5-метилсульфонилбензойной кислоты получают г\І-диаминометилен-2-нитро-4(4-метилфенил)-5-метилсульфонилбензамид, с метиловым эфиром 2-этинил-4-(4метилфенил)-5-метилсульфонилбензойной кислоты получают г\1-диаминометилен-2-этинил-4(4-метилфенил)-5-метилсульфонилбензамид Пример 2 700мг г\І-диаминометилен-2-метил-4-(4метилфенил)-5-метил-сульфонилбензамида (получают согласно примеру 1) суспендируют в 50мл воды и при перемешивании смешивают с 1,8мл 1 Н раствора HCI После фильтрации и лиофилизации получают І\І-диаминометилен-2-метил-4-(4метилфенил)-5-метилсульфонилбензамид в виде гидрохлорида Т пл 205°С 14 Аналогичным образом, из свободных оснований получают следующие гидрохлориды |\|-диаминометилен-2-этио-4-(4метилфенил)-5-метилсульфонилбензамидгидрохлорид, |\|-диаминометилен-2-пропил-4-(4метилфенил)-5-метилсульфонилбензамидгидрохлорид, М-диаминометилен-2-изопропил-4-(4метилфенил)-5-метилсульфонилбензамидгидрохлорид, М-диаминометилен-2-бутил-4-(4метилфенил)-5-метилсульфонилбензамидгидрохлорид, г\|-диаминометилен-2-(2-бутил)-4-(4метилфенил)-5-метилсульфонилбензамидгидрохлорид, М-диаминометилен-2-этил-4-фенил-5метилсульфонилбензамид-гидрохлорид, |\|-диаминометилен-2-пропил-4-фенил-5метилсульфонилбензамид-гидрохлорид, М-диаминометилен-2-изопропил-4-фенил5-метилсульфонилбензамид-гидрохлорид, М-диаминометилен-2-бутил-4-фенил-5метилсульфонилбензамид-гидрохлорид, М-диаминометилен-2-(2-бутил)-4-фенил-5метилсульфонилбензамид-гидрохлорид, М-диаминометилен-2-метил-4-фенил-5метилсульфонилбензамид-гидрохлорид, |\|-диаминометилен-2-хлор-4-(4метилфенил)-5-метилсульфонилбензамидгидрохлорид, М-диаминометилен-2-бром-4-(4метилфенил)-5-метилсульфонилбензамидгидрохлорид, М-диаминометилен-2-фторметил-4-(4метилфенил)-5-метилсульфонилбензамидгидрохлорид, М-диаминометилен-2-трифторметил-4-(4метилфенил)-5-метилсульфонилбензамидгидрохлорид, М-диаминометилен-2-пентафторэтил-4-(4метилфенил)-5-метилсульфонилбензамидгидрохлорид, |\|-диаминометилен-2-метокси-4-(4метилфенил)-5-метилсульфонилбензамидгидрохлорид, М-диаминометилен-2-циан-4-(4метилфенил)-5-метилсульфонилбензамидгидрохлорид, М-диаминометилен-2-нитро-4-(4метилфенил)-5-метилсульфонилбензамидгидрохлорид, М-диаминометилен-2-этинил-4-(4метилфенил)-5-метилсульфонилбензамидгидрохлорид Пример 3 К суспензии 6,02г М-диаминометилен-2метил-4-бром-5-метилсульфонилбензамида (получают путем взаимодействия 2-метил-4бром-5-метилсульфонилбензоилхлорида с гуанидином в присутствии триэтиламина) в 100мл толуола последовательно добавляют Юмгтетракис-(трифенилфосфин)-Рсі(О), а также 1,8г ЫагСОз, растворенных в 15мл воды, и реакционную смесь нагревают до 50 - 60°С Затем прика 15 44237 16 пывают Зг 3-метилфенилборной кислоты, раствоиз сложного эфира 2-нитро-Зренных в 20мл этанола, и перемешивают 2 часа метилсульфонил-4-(4-метоксифенил)-бензойной при 90°С После фильтрации, удаления растворикислоты получают І\І-диаминометилен-2-нитротеля и обычной обработки получают N3-метилсульфонил-4-(4-метоксифенил)диаминометилен-2-метил-(3-метилфенил)-5бензамид, метилсульфонилбензамид, из которого после обиз 2-циан-3-метилсульфонил^4-фенилработки с помощью разбавленного водного расбензойной кислоты получают N-диаминометилентвора HCI или метан сул ьфо кислоты и сушки вы2-циан-3-метилсульфонил-4-фенилбензамид, мораживанием получают соответствующий из 2-этинил-3-метилсульфонил-4-(4гидрохлорид или метан сул ьфонат хлорфенил)-бензойной кислоты получают Nдиаминометилен-2-этинил-З-метилсульфонилАналогичным образом, исходя из N4-(4-хлорфенил)-бензамид, диаминометилен-2-метил-4-бром-5метилсульфонилбензамида, путем введения его из 2-фтор-3-метилсульфонил-4во взаимодействие с 2,4-диметилфенилборной фенилбензойной кислоты получают Nкислотой получают І\І-диаминометилен-2-метилдиаминометилен-2-фтор-3-метилсульфонил-44-(2,4-диметилфенил)-5фенилбензамид, метилсульфонилбензамид-гидрохлорид, из 2-дифторметил-3-метилсульфонил-4фенилбензойной кислоты получают Nс 2,4-дихлорфенилборной кислотой получают диаминометилен-2-дифторметил-З|\|-диаминометилен-2-метил-4-(2,4метилсульфонил-4-фенилбензамид, дихлорфенил)-5-метилсульфонилбензамид, т пл 209-211 °С, из 2-фторметил-3-метилсульфонил-4-(4метилфенил)-бензойной кислоты получают Nс 4-метоксифенилборной кислотой получают диаминометилен-2-фторметил-З|\|-диаминометилен-2-метил-4-(4метилсульфонил-4-(4-метилфенил)-бензамид, метоксифенил)-5-метилсульфонилбензамидгидрохлорид, Пример 5 Аналогично примеру 4, путем взаимодействия с 4-фторфенилборной кислотой получают N1,0г 2-этил-3-аминосульфонил-4диаминометилен-2-метил-4-(4-фторфенил)-5фенилбензойной кислоты (получают путем взаиметилсульфонилбензамид с т пл 235 - 237°С, модействия метилового эфира 2-этил-Зметансульфонат его имеет т пл 191 -194°С, аминосульфонил-4-бромбензойной кислоты с с 3,5-бис-(трифторметилфенил)борной кифенилборной кислотой в присутствии тетракисслотой получают І\І-диаминометилен-2-метил-4(трифенилфосфин)-Рсі(О) и последующего омы(3,5-бис-(трифторметилфенил))-5ления) с 0,9г гаунидинийхлорида получают Nметилсульфонилбензамид с т пл 190-194°С, его диаминометилен-2-этил-3-аминосульфонил-4метансульфонат имеет т пл 150°С, фенилбензамид Аналогичным образом, из метис 3-бромфенилборной кислотой получают Nлового эфира 2-метил-3-аминосульфонил-4-(3диаминометилен-2-метил-4-(3-бромфенил)-5хлорфенил)-бензойной кислоты получают Nметилсульфонилбензамид-гидрохлорид, диаминометилен-2-метил-З-аминосульфонилс 2,4-диметоксифенилборной кислотой полу4-(3-хлорфенил)-бензамид, чают І\І-диаминометилен-2-метил-4-(2,4из 2-нитро-3-аминосульфонил-4-(4диметоксифенил)-5-метилсульфонилбензамидгидрохлорид, метоксифенил)-бензойной кислоты получают Nдиаминометилен-2-нитро-3-аминосульфонил-4с 3,5-дихлорфенилборной кислотой получают (4-метоксифенил)-бензамид, |\|-диаминометилен-2-метил-4-(3,5из 2-циан-3-аминосульфонил^4-фенилдихлорфенил)-5-метилсульфонилбензамид с бензойной кислоты получают N-диаминометилент пл 215 - 218°С, его метансульфонат имеетт пл 2-циан-3-аминосульфонил^4-фенилбензамид, 231-233°С из 2-этинил-3-аминосульфонил-4-(4Пример 4 хлорфенил)-бензойной кислоты получают N1,0г 2-этил-3-метилсульфонил^4-фенилдиаминометилен-2-этинил-З-аминосульфонилбензойной кислоты (получают путем взаимодейст4-(4-хлорфенил)-бензамид, вия метилового эфира 2-этил-Зиз 2-фтор-3-аминосульфонил^4-фенилметилсульфонил-4-бромбензойной кислоты с бензойной кислоты получают N-диаминометиленфенилборной кислотой в присутствии тетракис2-фтор-3-аминосульфонил-4-фенилбензамид, (трифенилфосфин)-Рсі(О) и последующего омыления) растворяют в 15мл 1-метилпирролидона, из 2-дифторметил-3-аминосульфонил-4смешивают с 0,67г 1-метил-2фенилбензойной кислоты получают Nхлорпиридинийхлорида и перемешивают в течедиаминометилен-2-дифторметил-Зние 15 минут После этого добавляют 0,9г гуаниаминосульфонил-4-фенилбензамид, диний-хлорида, а также 2,6мл диизопропилэтииз 2-фторметил-3-аминосульфонил-4-(4ламина и перемешивают в течение 1 часа при метилфенил)бензойной кислоты получают Nкомнатной температуре После обычной обработдиаминометилен-2-фторметил-Зки получают 1\1-диаминометилен-2-этил-3аминосульфонил-4-(4-метилфенил)-бензамид метилсульфонил-4-фенилбензамид Пример 6 Аналогично примеру 1, путем взаимодействия Аналогичным образом, из 2-метил-З1,8г метилового эфира 2-метил-4-(4метилсульфонил-4-(3-хлорфенил)бензойной киметилфенил)-5-аминосульфонилбензойной кислоты получают І\І-диаминометилен-2-метил-3слоты (получают путем взаимодействия метилометилсульфонил-4-(3-хлорфенил)-бензамид, 17 44237 18 вого эфира 3-аминосульфонил-4-бром-6слоты получают І\І-диаминометилен-2метилбензойной кислоты столилборнои кислотой) трифторметил-4-(4-метилфенил)-5с 1,5г гуанидина в метаноле получают Nаминосульфонилбензамид диаминометилен-2-метил-4-(4-метилфенил)-5с метиловым эфиром 2-пентафторэтил-4-(4аминосульфонил-бензамид метилфенил)-5-аминосульфонилбензойной кислоты получают І\І-диаминометилен-2Аналогичным образом, путем взаимодействия пентафторэтил-4-(4-метилфенил)-5гуанидина с метиловым эфиром 2-этил-4-(4аминосульфонилбензамид, метилфенил)-5-аминосульфонил бензойной кислоты получают 1\1-диаминометилен-2-этил-4с метиловым эфиром 2-метокси-4-(4(4-метилфенил)-5-аминосульфонил бензамид, метилфенил)-5- аминосульфонилбензойной кислоты получают І\І-диаминометилен-2-метоксис метиловым эфиром 2-пропил-4-(44-(4-метилфенил)-5-аминосульфонилбензамид, метилфенил)-5-аминосульфонилбензойной кислоты получают І\І-диаминометилен-2-пропил-4с метиловым эфиром 2-циан-4-(4(4-метилфенил)-5-аминосульфонилбензамид, метилфенил)-5-аминосульфонилбензойной кислоты получают І\І-диаминометилен-2-циан-4с метиловым эфиром 2-изопропил-4-(4(4-метилфенил)-5-аминосульфонилбензамид метилфенил)-5-аминосульфонилбензойной кислоты получают І\І-диаминометилен-2с метиловым эфиром 2-нитро-4-(4изопропил-4-(4-метилфенил)-5метилфенил)-5-аминосульфонилбензойной киаминосульфонилбензамид, слоты получают І\І-диаминометилен-2-нитро-4(4-метилфенил)-5-аминосульфонилбензамид, с метиловым эфиром 2-бутил-4-(4метилфенил)-5-аминосульфонилбензойной кис метиловым эфиром 2-этинил-4-(4слоты получают г\І-диаминометилен-2-бутил-4метилфенил)-5-аминосульфонилбензойной ки(4-метилфенил)-5-аминосульфонилбензамид, слоты получают 1\1-диаминометилен-2-этинил-4(4-метилфенил)-5-аминосульфонилбензамид с метиловым эфиром 2-(2-бутил)-4-(4метилфенил)-5-аминосульфонилбензойной киПример 7 слоты получают г\І-диаминометилен-2-(2-бутил)Аналогично примеру 1, путем взаимодействия 4-(4-метилфенил)-5-аминосульфонилбензамид, гуанидина с метиловым эфиром 2-трифторметил5-фенилбензойной кислоты получают Nс метиловым эфиром 2-этил-4-фенил-5диаминометилен-2-трифторметил-5аминосульфонилбензойной кислоты получают Nфенилбензамид, т пл 195°С (гидрохлорид), диаминометилен-2-этил-4-фенил-5аминосульфонилбензамид, с метиловым эфиром 2-бром-5с метиловым эфиром 2-пропил-4-фенил-5фенилбензойной кислоты получают Nаминосульфонилбензойной кислоты получают Nдиаминометилен-2-бром-5-фенилбензамид, диаминометилен-2-пропил-4-фенил-5т пл 204°С (гидрохлорид), аминосульфонилбензамид, с этиловым эфиром 2-метил-5с метиловым эфиром 2-изопропил^4-фенилфенилбензойной кислоты получают N5-аминосульфонилбензойной кислоты получают диаминометилен-2-метил-5-фенилбензамид, |\|-диаминометилен-2-изопропил-4-фенил-5т пл 184°С (гидрохлорид), аминосульфонилбензамид, с метиловым эфиром 2-метил-5-(4с метиловым эфиром 2-бутил-4-фенил-5метилфенил)-бензойной кислоты получают Nаминосульфонилбензойной кислоты получают Nдиаминометилен-2-метил-5-(4-метилфенил)диаминометилен-2-бутил-4-фенил-5бензамид, т пл 168°С (гидрохлорид) аминосульфонилбензамид, Нижеследующие примеры относятся к фарс метиловым эфиром 2-(2-бутил)-4-фенилмацевтическим композициям 5-аминосульфонилбензойной кислоты получают Пример А Стеклянные пузырьки с препаратом г\|-диаминометилен-2-(2-бутил)-4-фенил-5для инъекции аминосульфонилбензамид, В растворе из ЮОг биологически активного с метиловым эфиром 2-этил-4-(4вещества формулы (I) и 5г динатрийгидрофосфаметилфенил)-5-аминосульфонилбензойной кита в Зл дважды перегнанной (бидистиллированслоты получают 1\1-диаминометилен-2-этил-4ной) воды с помощью 2 Н соляной кислоты уста(4-метилфенил)-5-аминосульфонилбензамид, навливают рН 6,5, раствор стерильно фильтруют, заполняют им стеклянные пузырьки для препарас метиловым эфиром 2-хлор-4-(4та для инъекций, в стерильных условиях лиофиметилфенил)-5-аминосульфонилбензойной килизируют и стерильно закрывают Каждый стекслоты получают І\І-диаминометилен-2-хлор-4лянный пузырек с препаратом для инъекций (4-метилфенил)-5-аминосульфонилбензамид, содержит 5мг биологически активного вещества с метиловым эфиром 2-бром-4-(4метилфенил)-5-аминосульфонилбензойной киПример Б Свечи слоты получают І\І-диаминометилен-2-бром-4Расплавляют смесь из 20г биологически ак(4-метилфенил)-5-аминосульфонилбензамид, тивного вещества формулы (I) со ЮОг соевого лецитина и 1400г масла какао, выливают в формы с метиловым эфиром 2-фторметил-4-(4и оставляют охлаждаться Каждая свеча содержит метилфенил)-5-аминосульфонилбензойной ки20мг биологически активного вещества слоты получают І\І-диаминометилен-2фторметил-4-(4-метилфенил)-5Пример В Раствор аминосульфонилбензамид, Готовят раствор из 1г биологически активного вещества формулы (I), 9,38г NaH2PO4 2Н2О, 28,48г с метиловым эфиром 2-трифторметил-4-(412Н2О и 0,1 г бензальконийхлорида в метилфенил)-5-аминосульфонилбензойной ки 19 44237 20 940мл дважды перегнанной воды Устанавливают Пример 3 Ампулы рН 6,8, доливают до 1л и стерилизуют путем обРаствор из 1кг биологически активного вещелучения Этот раствор можно применять, наприства формулы (І) в 60л дважды перегнанной воды мер, в форме глазных капель стерильно фильтруют, заполняют им ампулы, лиофилизируют в стерильных условиях и стеПример Г Мазь рильно закрывают (запаивают) Каждая ампула 500г биологически активного вещества форсодержит 10мг биологически активного вещества мулы (I) смешивают с 99,5г вазелина в асептических условиях Пример Д Таблетки Таблица Смесь из 1кг биологически активного вещестПример I пл R1 Ph IC50 ва формулы (I), 4кг лактозы, 1,2кг картофельного [nM]1 [ С] крахмала, 0,2кг талька и 0,1кг стеарата магния обычным образом прессуют в таблетки, таким 2 205 5-SO2Me Me 4-(4-Me25 образом, что каждая таблетка содержит 10мг биоPh) логически активного вещества 7 195 Н 4-Ph 19 CF3 Пример Е Драже 7 204 Н Br 4-Ph 12 Аналогично примеру Д прессуют таблетки, на 7 184 Н Me 4-Ph 11 которые затем обычным образом наносят покры3 191 - 5-SO2Me Me 4-(4-F-Ph) 32 тие из сахарозы, картофельного крахмала, талька, 194 траганта и красителя Пример Ж Капсулы R°=H 2кг биологически активного вещества форму11 50% ингибирования NaVh-Ґ-антипорта (Na + лы (I) обычным образом вносят в капсулы из поглощения) твердой желатины так, что каждая капсула содержит 20мг биологически активного вещества ДП «Український інститут промислової власності» (Укрпатент) вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119, Україна (044) 456 - 20 - 90