Похідні піримідину, що мають активність антагоністів ангіотензину іі, спосіб їх отримання та фармацевтична композиція

УКРАЇНА (19) U£\ (11) £,і f *frO (13) C 2 (51)6 C07D471/04, 487/04, A61K31/505 МІНІСТЕРСТВО ОСВІТИ І НАУКИ УКРАЇНИ ДЕРЖАВНИЙ ДЕПАРТАМЕНТ ІНТЕЛЕКТУАЛЬНОЇ ВЛАСНОСТІ ДО ПАТЕНТУ НА ВИНАХІД (54) ПОХІДНІ ПІРИМІДИНУ, ЩО МАЮТЬ АКТИВНІСТЬ АНТАГОНІСТІВ АНГІОТЕНЗИКУ II, СПОСІБ ЇХ ОТРИМАННЯ ТА ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ (21)93003129 (22)18.06 1993 (24) 16.10 2000 (31) 782.025,9207560.5,901.485 (32) 24.10.1991. 07.04 1992, 25 06 1992 (33) US, GB, US (46)16.10.2000, Бюл №5,2000р (72) Еллінгбой Джон Ватсон, US, Нікайдо Маделен, US, Бажлі Жак Фрамрос, СА (73) АМЕРІКАН ХОУМ ПРОДАКТС КОРПОРЕЙШН, US (56) ЕР, 0426180, C07D 471/04, 08.05.91. ЕР, 0401030, C07D 403/10,1990. ЕР, 0401030, C07D 403/10, 27.03.1990 ЕР, 0430485, C07D 471/04, 05.06.1991. (57) 1 Производные пиримидина формулы (I) О lCH,)m 1 •Аг •Аг* 0) где: R - Сі-Сз-алшл, 2 R - Сі-Сз-алкил, трифторметил, R3-H или метил, 4 R -H или метил, R5-H или вместе с R3 образует двойную связь, Аг1 Аг2 n принимает значение 0 , 1 , р=О, гп=1, R7-H или фтор, Rs- CN, карбоксигруппа или группа N J R -Н или третбутильная группа, или их фармацевтически приемлемые соли, обладающие активностью антагонистов ангиотензина II. 2 Соединение по п 1, выбранное из ряда, включающего: 2,4 - диметил - 5,6,8-тригидро-8-[[2'-(1Н-тетразол5-ил) - 1,1-бифенил-4-ил]метил] - 7Н - пиридо[2, 3-с1]пиримидин-7-он, 2,4-диметил -5,7-дигидро-7-[[2'-(1 Н-тетразол-5-ил)1,1 - бифенил -4-ил]метил]-6Н-пирроло[2,3- I •Аг1 •Аг 2 N (CHJ где заместители имеют значения, указанные выше, a Z обозначает уходящую группу, Кэ-низший алкиламин с амином формулы Аг2 где заместители имеют значения указанные выше, или б) взаимодействие соединения формулы О •*• — Y где: R - Сі-Сз-алкип, R2- d-Сз-алкил, трифторметил, R3-H или метил, R4-H или метил, R5-H или вместе с R3 образует двойную связь, Аг R где заместители имеют значения, указанные выше, с арилборной кислотой срормулы (ОН)2В Аг 2 где заместители имеют значения, указанные выше, в присутствии палладиевого катализатора, или в) конденсацию соединения формулыО Аг2 п принимает значение 0 , 1 , р=0, т=1, R7-H или фтор, R8- CN, карбоксифуппа или группа где заместители имеют значения, указанные выше, сдизрильным производным формулы где заместители имеют значения, указанные выше, a Z обозначает уходящую группу, или г) удаляют защитную группу из соединения формулы (I), где R8 обозначает II J R6 - Н или третбутильнзя группа, отличающийся тем, что проводят а) конденсацию соединения формулыО R3 R5 II N / a R - третбутильная группа, с получением соединения формулы (I), где R6- водород, или д) превращают соединения формулы (I), где R8цианогруппа, реакцией с азидом в соединение формулы (I), где R8 обозначает N _ и концентрировали. При растирании с эфиром получали 3,9 г (27%) продукта в виде твердого белого вещества. Тем. ппавл.175-177°С. l H ЯМР (ДМСО-de): 5 1,10 (т, ЗН); 2,15 (с, ЗН); 2,25 (с, ЗН); 3,20 (с, 2Н); 4,05 {кв., 2Н); 12,20 (шир. с, ІН) Результаты анализа из расчеты на формулу 3 или 30 мг/кг (объем вводимой суспензии составлял 1 мл/кг). Через 15, 30, 60, 90, 120, 150, 180, 210 и 240 минут после введения испытуемого соединения определяли среднее артериальное давление и частоту сердечных сокращений. Так, например, соединение, в соответствии с примером 1, при введении его внутрикожно в количестве 3 мг/кг снижало зависимость кровяного давления от А II в среднем на 41 % в течение 4 часов после введения. Как уже отмечалось, соединения, а соответствии с настоящим изобретением, являются эффективными антагонистами А II и поэтому могут использоваться для лечения гипертензии. Кроме того, они могут использоваться при лечении острой и хронической застойной сердечной недос рассчитано: найдено: С 57,18; Н6.71; N13,32 С 57,10; Н6.63; N13,25 Стадия 2 Этил-(4-хлор - 2,6 - диметилпиримидин-5-ил)ацетат. Смесь этил - (2,6-диметил -ЗН-пиримидин4-он-5-ил)-ацетата (1,13 г, 5,4 ммоля), оксихло 10 27748 рида фосфора (10 мл) и N.N-диметиланилина (1,3 мл, 10,3 ммоля) кипятили в течение 3,5 часа с обратным холодильником. После этого ее концентрировали, выливали на лед и образующуюся смесь подвергали экстракции эфиром. Объединенные экстракты промывали водой, высушивали (MgSO4) и концентрировали, получая в результате 1,2 г (98%) продукта в виде маслянистой жидкости желтого цвета. 'Н ЯМР ЗООТ. 'Н ЯМР (ДМСО-de): S 2,36 (с, ЗН) , 2,48 (с, ЗН), 2,73 (м, 2Н) 2,89 (м, 2Н) 5,22 (с, 2Н), 7,12 (м, ЗН), 7,20 (м, ЗН), 7,39 (дд, j = 6,6, 1,7 Гц, 2Н). 7,6, 1,3 Гц, IH), 7,44 (д, j = 8,2 Гц, 2Н), 7,46 (м, IH), 7,77 (дц, j = 7,6 1,0 Гц, ІН). Стадия 2. 4'-(2,4-ДИметил-7-оксо-6,7-ДИГидро - 5Н-пиридо-[2,3-с!3пиримидин- 8 - илметил)бифенил-2-карбоновая кислота. Раствор метил 4'-(2,4-диметил-7-оксо-6,7дигидро-5Н - пиридо[2,3-сі]пиримидин-8'ИЛметил) бифенил-2-карбоксилата (800 мг, 1,99 ммоль) и иодтриметилсилана (797 мг, 3,98 ммоль) в CHzCh нагревали с обратным холодильником в течение 22 часов. Дополнительно добавляли иодтриметилсилан (797 мг, 3,98 ммоль), и нагревание продолжали в течение 20 часов. Добавляли насыщенный водный раствор NaHCCb и ЕЮАс, и слои разделяли. Органическую фазу экстрагировали насыщенным водным раствором NaHCO3, и объединенные водные слои обрабатывали На&гОз, экстрагировали СНгСІ? (выбрасывали) и подкисляли до рН 4 концентрированной НСІ. Смесь экстрагировали Cf-feCb, и объединенные экстракты сушили и концентрировали с получением 400 мг твердого вещества нечистого белого цвета. Перекристаллизация из ЕЮН дала 316 мг (41%) продукта в виде белого твердого вещества, т. пл. 215-216°С. Аналогично вычислено для C23H21N3O3: рассчитано: найдено: А Ж(№г,см )Ш0. Аналогично вычислено для C23H20KN3O3: рассчитано: найдено: Пример 19. Капсулы (доза 1 мг) Активное соединение Лактоза, сухой аэрозоль Крахмал, предварительно желатинированный Стеарат магния 0,5% 74,0% 25,0% 1 мг 148 мг 50 мг 0,5% 1 мг 200 мг Перечисленные ингредиенты тщательно перемешивают и заполняют твердые желатиновые капсулы в указанной выше дозировке. Пример 20. С, 71,30; Н, 5,46; N,10,85 С, 71,06; Н, 5,44; N, 10,60 Капсулы (доза 10 мг) Активное соединение Лактоза, сухой аэрозоль Крахмал, предварительно желатинированный Стеарат магния Стадия 3. Калиевая соль 4'-(2,4-диметил - 7-оксо - 6,7дигидро - 5Н - пиридо[2,3-сі]пиримидин- 8 -илметил)бифенил-2-карбоновой кислоты. 4'-(2,4-диметил-7-оксо - 6,7-дигидро-5Н-пиридо[2,3-