Арилалкілпіридазинони, спосіб їх отримання, фармацевтична композиція та спосіб її отримання

1 Арилалкилпиридазиноны формулы I КОМПОЗИЦІЯ ТА тетрагидропиридазин-3-он, д) 2-(4-этоксикарбониламинобензил)-6-(3,4диметоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-он, е) 2-(4-метоксикарбониламинобензил)-6-(3,4диметокси-фенил)-5-этил-2,3,4,5тетрагидропиридазин-3-он, ж) 2-(4-бутириламинобензил)-6-(3,4диметоксифенил)-5-этил-2,3,4,5тетрагидропиридазин-3-он 3 Способ получения соединений формулы I по п 1 , а также их солей, отличающийся тем, что соединение формулы II > 2 Q-R 5 где R1 и R2 каждый, независимо друг от друга, обозначают Н или А, R3 и R4 каждый, независимо друг от друга, обозначают OR10, R5 обозначает фенильный остаток, замещенный R6, Q - обозначает алкилен с 1-6С-атомами, R6 обозначает -NH2, -NR8R9, -NO2, R8 - водород, R9 обозначает алканоилл с 2-8 С-атомами, который может быть замещен 1-5 атомами фтора, -СООА или -SO2A, А обозначает алкил с 1-6 С-атомами, 1П R обозначает А или циклоалкил с 3-7 С-атомами, а также их физиологически приемлемые соли 2 Арилалкилпиридазиноны по п 1, представляющие собой а) 2-(4-этоксикарбониламинобензил)-6-(3,4диметоксифенил)-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3он, б) 2-(3-метилсульфонамидобензил)-6-(3,4диметоксифенил)-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3он, в) 2-(3-ацетамидобензил)-б-(3,4диметоксиуфенил)-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3он, г) 2-(4-трифторацетамидобензил)-6-(3,4диметоксифенил)-5-этил-2,3,4,5 N N где R1, R2, R3 и R4 имеют указанные в п 1 значения, подвергают взаимодействию с соединением формулы III R5-Q-X где R обозначает фенил, замещенный NO2 и Q имеют указанные в п 1 значения, а X обозначает CI, Вг, ОН или реакционно-способную, этерифицированную до сложноэфирной ОН-группу, с последующим в случае необходимости восстановлением нитрогруппы в остатке R5 до аминогруппы и в случае необходимости ацилированием аминогруппы с получением соединений формулы I, где R обозначает группу NR R9, где R8 обозначает водород, R9 обозначает алканоил с 2-8С-атомами, -СООА или -SO2A, и в случае необходимости превращением основания формулы I путем обработки кислотой в одну из его солей 4 Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении фосфодиэстеразы IV, содержащая активное вещество и фармацевтически приемлемые добавки, отличающаяся тем, что в качестве активного вещества она содержит, по меньшей мере, одно соединение формулы І по п 1 и/или одну из его физиологически приемлемых солей в эффективном количестве о го ю 00 го З 43853 5 Способ получения фармацевтической композиодним твердым, жидким или полужидким носитеции, отличающийся тем, что соединение формулем, или вспомогательным веществом доводят до лы 1 по п 1 и/или одну из его физиологически пригодной дозировочной формы приемлемых солей вместе, по крайней мере, с Изобретение относится к соединениям формулы (I) Q —R5 Т 2 R и R каждый, независимо друг от друга, обозначают Н или А, R и R , каждый, независимо друг от друга, ,10 обозначают-ОН, - O R , -S-R'10, -SO2 -R,10, Гал ме1 0 ' тилендиокси-грулпу, -NO2, -NH2, -NHR или NR10R11, R5 обозначает незамещенный или одно- или двукратно замещенный с помощью R6 и/или R7 фенильный остаток, Q отсутствует или обозначает алкилен с 1-6 С-атомами, R6 и R7 каждый, независимо друг от друга, обозначают -NH2, -NR8R9, -NHR10, -NR10R11, -NO2, Гал, -CN, -OA, -COOH или СООА, R8 и R9 каждый, независимо друг от друга, обозначают Н, ацил с 1-8 С атомами, который может быть замещен 1-5 атомами фтора и/или хлора, СООА, -SO-A, -SO2A, -CONH2, -CONHA, CONA2, -СО-СООН, -СО-СООА, -CO-CONH2, -СОCONHA или -CO-CONA2, А обозначает алкил с 1-6 С-атомами, который может быть замещен 1-5 атомами фтора и /ил и хлора R ° и R11, смотря по обстоятельствам, независимо друг от друга, обозначают А, циклоалкил с 37 С- атомами, метилешдиклоалкил с 4-8 Сатомами или алкенил с 2-8 С-атомами, и Гал обозначает F, CI, Вг' или I, а также к их Физиологически приемлемым солям Подобные соединения известны из патента ФРГ 19502699 3 В основу изобретения положена задача нахождения новых соединений с ценными свойствами, в особенности таких, которые можно применять для получения лекарственных средств Найдено, что соединения формулы (I) и их соли при хорошей переносимости обладают ценными фармакологическими свойствами В частности, они обладают подавляющим фосфодиэстеразу-IV действием и могут использоваться для лечения астматических заболеваний А нти астм этическое действие можно определять, например, по методу Т Olsson, Acta allergologica, 26, 438-447 (1971) Кроме того, соединения оказывают подавляющее воздействие на образование TNF (опухолевый некрозный фактор) и поэтому пригодны для лечения аллергических и воспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний и реакций отторжения трансплантатов Их можно использовать для лечения расстройств памяти Соединения формулы (I) поэтому можноприменять в качестве биологически активных веществ лекарственных средств в медицине и ветеринарии Далее, их можно использовать в качестве промежуточных продуктов для получения биологически активных веществ лекарственных средств Соответственно этому, предметом изобретения являются соединения формулы (I) и их соли, а также способ получения этих соединений, а также их солей, отличающийся тем, что соединение формулы (II) (II), где R1, R2, R3 и R4 имеют указанные в п 1 формулы изобретения значения, вводят во взаимодействие с соединением формулы (III) R5-Q -X (III), где R и Q имеют указанные значения, а X обозначает CI, Вг, ОН или реакционно-способную, этерифицированную до сложноэфирной, ОНгруппу или соединение формулы (IV) R 3 R1 R2 О (IV), где R1, R2, R3 и R4 имеют указанные значения, а Е обозначает Н или алкил с 1-4 С-атомами, вводят во взаимодействие с' соединением формулы (V) H2N-NH-Q-R5 (V), где Q и R имеют указанные значения, или в соединении формулы (I) один остаток R5 превра 43853 щают в другой остаток R тем, что восстанавливают нитрогруппу, алкилируют или ацилируют первичную или вторичную аминогруппу или гидролизуют цианогруппу, и/или в случае необходимости соединение, которое соответствует формуле (I), однако вместо R3 и/или R4 содержит две свободные ОН-группы, вводят во взаимодействие с соединением формулы R - X, соответственно, R4 -X, где R3, R4 и X имеют указанные значения, и/или основание формулы (I) путем обработки кислотой превращают в одну из его солей Выше- и нижеуказанные остатки R1, R2, R3, R4, R5, Q и X имеют указанные в формулах (I), (II), и (III) значения, если не указано ничего другого А обозначает алкил В вышеприведенных формулах алкил предпочтительно неразветвлен и содержит 1-6 Сатомов, предпочтительно 1, 2, 3 или 4 С-атома и предпочтительно обозначает метил, далее, предпочтительно этил или пропил, далее, предпочтительно изопропил, бутил, изобутил, втор -бутил или трет-бутил, однако, также н-пентил или изопентил Циклоалкил предпочтительно содержит 3-7 Сатомов и предпочтительно обозначает циклопропил или циклобутил, далее, предпочтительно циклопентил или циклогексил, далее, также циклогептил Метиленциклоалкил предпочтительно содержит 4-8 С-атомов и предпочтительно обозначает метиленциклопропил и метилен циклобутил, далее, предпочтительно метиленциклопентил и метиленциклогексил, далее, также метиленциклогептил Алкенил предпочтительно обозначает винил, 1- или 2-пропенил, 1-бутенил, изобутенил, вторбутенил, далее, предпочтительно обозначает 1пентенил, изопентенил или 1-гексенил Алкилен предпочтительно неразветвлен и обозначает предпочтительно метилен или этилен, далее предпочтительно пропилен или бутилен Из остатков R1 и R один предпочтительно обозначает Н, в то время как другой предпочтительно обозначает пропил или бутил, особенно предпочтительно, однако, этил или метил Далее, R1 и R2 также оба обозначают предпочтительно водород Гал обозначает предпочтительно F, CI или Вг, однако, также I Остатки R3 и R4 могут быть одинаковыми или разными и предпочтительно находятся в положении 3 или 4 фенильного кольца Они обозначают, например, независимо друг от друга гидроксил, -SСНз, -SO -СНз, -SO2CH3, F, СІ, Вг, или вместе обозначают метилендиокси-группу Особенно предпочтительно, однако, они обозначают метокси-, этокси-, пропокси-, циклопентокси-группу или, однако, фтор-, дифтор-, трифторметокси-группу, 1-фтор, 2-фтор, 1,2-дифтор-, 2,2-дифтор-, 1,2,2-трифторили 2,2,2трифторэтокси-группу Остаток Д предпочтительно обозначает фенил Фенильный остаток предпочтительно одноили двукратно замещен Предпочтительными заместителями являются циано-, нитро-, амино-, ацетамидо-, метокси-группа и/или хлор, далее, предпочтительно метилсульфонамидо- пропиониламино-, 2-метил-пропиониламино-, изобутириламино- и/или пивалиламино-группа, далее, предпочтительно метоксикарбониламино-, метоксалиламино-, уреидо- и/или карбоксильная группа Q - R5 обозначает предпочтительно бензил, 2-, 3- или 4-нитро-бензил, 2-,3- или 4-цианбензил, 2-, 3или 4-амино-бензил, 2-, 3или 4ацетамидобензил, 2-, 3или 4трифторацетамидобензил, 2-, 3или 4метоксибензил, 2-, 3- или 4-хлорбензнл, далее обозначает предпочтительно 2-, 3- или 4метилсульфонамндобензил, 2-, 3- или 4пропиониламино-бензил, 2-, 3или 4-(2метилпропиониламино) бензил, 2-, 3- или 4изобутириламинобензил, 2-, 3или 4пивалиламино-бензил, 2-, 3или 4метоксикарбониламинобензил, 2-, 3-или 4уреидобензил, 2-, 3- или 4-карбоксибензил, 2-, 3или 4-метоксалиламинобензил, далее обозначают предпочтительно 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5динитробензил, 2 3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5диаминобензил, 2,3-, 2 4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5диацетамидобензил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-бис-(трифторацетамидо) бензил, 2 3-, 2,4-, 2,5, 2,6-, 3,4- или 3,5-диметоксибензил, 2,3-, 2 4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-дихлорбензил, 2,3-, 2,4-, 2 5-, 2,6, 3,4- или 3,5-диметилсульфонамидобензил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4или 3,5дипропиониламинобензил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4или 3,5-бис-(2-метиллропионил-амино) бензил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-диизобутириламинобензил, 2,3, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-диметоксикарбониламинобензил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-диуреидобензил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-дикарбоксибензил Соответственно этому, предметом изобретения в особенности являются те соединения формулы (или), в которых, по меньшей мере, один из указанных остатков имеет одно из выше указанных предпочтительных значений Некоторые предпочтительные группы соединений могут быть выражены следующими частичными формулами (1а) - (1е), которые соответствуют формуле (I) и где подробнее не указанные остатки имеют указанное в случае формулы (1) значение, где, однако, в 1 a R1 обозначает Н, R2 обозначает Н или А, 3 R обозначает ОА, в 1 b R1 обозначает Н, R2 обозначает метил или этил, R3 и R4 , смотря по обстоятельствам, незавиоимо друг от друга, обозначают ОА, в 1 с R обозначает Н, R2 обозначает метил или этил, R3 обозначает ОА, R4 обозначает моно-, ди- или трифтор-замещенный алкил с 1-6 Сатомами, B i d R1 обозначает Н, R2 обозначает метил или этил, R3 и R4 , смотря по обстоятельствам^ 10 5 независимо друг от друга, обозначают OR , R обозначает одно- или двукратно замещенный фенильный остаток, в 1 е, R1, и R2 обозначают Н, R3 и R4, смотря по обстоятельствам, независимо друг от друга, обозначают ОА, и R5 обозначает одно- или двукратно замещенный фенильный остаток 43853 Соединения формулы (I) и также исходные вещества для их получения, впрочем, получают само по себе известными способами, которые описаны в литературе (например, в стандартных работах, как Губен-Вейл, Методы органической химии, изд Glorg-Thieme, Штутгарт, в особенности, однако, в патенте ФРГ 195502699 3), а именно при реакционных условиях, которые известны и пригодны для указанных взаимодействий При этом можно использовать также само по себе известные, здесь подробнее не упомянутые варианты В соединениях формул (II) и (IV) R1,R2,R3 HR 4 R имеют указанные значения, в особенности указанные предпочтительные значения В соединениях формул (III) и (V) Q предпочтительно обозначает метилен или этилен, далее предпочтительно пропилен или бутилен В соединениях формулы (IV) Е предпочтительно обозначает Н, метил или этил, далее, также пропил или бутил R5 в соединениях формул (III) и (V) имеет указанные предпочтительные значения в то время как X обозначает CI, Вг, ОН или реакционноспособную, этарифицированную до сложноэфирной, ОН-группу В случае если X обозначает реакционноспособную, этерифицированную до сложноэфирной, ОН-группу, то она представляет собой предпочтительно алкилсульфонилокси-группу с 1-6 Сатомами (предпочтительно метилсульфонилоксигруппу) или арилсульфонилокси-группу с 6-10 Сатомами (предпочтительно фенил- или п-толилсульфонилокси-группу, далее, также 2нафталинсульфонилокси-группу) Исходные вещества, если желательно, также можно получить in situ, так что их не выделяют из реакционной смеси, а тотчас вводят во взаимодействие далее до получения соединений формулы (I) С другой стороны, реакцию можно осуществлять ступенчато Соединения формулы (I) предпочтительно можно получать тем, что соединения формулы (II) вводят во взаимодействие с соединениями формулы (III) Исходные вещества формул (II) и (III) отчасти известны Если они неизвестны, то их можно получать само по себе известными способами Пиридазиноны формулы (II) описываются, например, в EurJ Med Chem -Chim Therapeut, 9, 644-650(1977) Соединения формулы (III), впрочем, получают само по себе известными способами, которые описаны в литературе (например, в стандартных работах, как Губен-Вейл, Методы органической химии, изд Georg-Thieme, Штутгарт), а именно при реакционных условиях, которые известны и пригодны для указанных взаимодействий При этом можно использовать также само по себе известные, здесь подробнее не упомянутые варианты В частности, взаимодействие 2,3,4,5тетрагидро-пири-дазинонов с соединениями формулы (III) осуществляют в присутствии или в отсутствии инертного растворителя при температу 8 рах примерно от -20°С до примерно 150°С, предпочтительно при 20-100°С В качестве инертных растворителей пригодны, например, углеводороды, как гексан, петролейний эфир, бензол, толуол или ксилол, хлорированные углеводороды, кактрихлорэтилен, 1,2-дихлорэтан, четыреххлористый углерод, хлороформ или дихлорметан, спирты, как метанол, этанол, изопропанол, н-пропанол, н-бутанол или трет-бутанол, простые эфиры, как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран ЛТФ) или диоксан, простые гликолевые эфиры, как этиленгликоль монометиловый или-моноэтиловый простой эфир (метил гликоль или этилгликоль), этиленгликольдиметиловый простой эфир (диглим), кетоны, как ацетон или бутанон, амиды, как ацетамид, диметилацетамид или диметилформамид (ДМФ), нитрилы, как ацетонитрил, сульфоксиды, как диметилсульфоксид (ДМСО), сероуглерод, карбоновые кислоты, как муравьиная кислота или уксусная кислота, нитросоединения, как нитрометан или нитробензол, сложные эфиры, как этилацетат, или смеси указанных растворителей Соединения формулы (I), далее, можно получить тем, что соединения формулы (IV) вводят во взаимодействие с соединениями формулы (V) В частности, взаимодействие соединений формулы (IV) с таковыми формулы (V) осуществляют в присутствии инертного растворителя и при температурах, как описанные выше Исходные вещества формул (IV) и (V) отчасти известны Если они неизвестны, то их можно получать по само по себе известным способам Соединения формул (IV) и (V) впрочем получают само по себе известными способами, которые описаны в литературе (например, в стандартных работах, как Губен- Вейл, Методы органической химии, изд Georg-Thieme, Штутгарт), а именно при реакционных условиях, которые известны и пригодны для указанных взаимодействий При этом также можно использовать само по себе известные, здесь подробнее не упомянутые варианты Далее, в соединении формулы (I) один остаток R5 можно превращать в другой остаток R5, например, тем, что нитрогруппы (например, путем гидрирования в присутствии никеля Ренея или палладия-на-угле в инертном растворителе, как метанол или этанол) восстанавливают до аминогрупп или циано-группы гидролнзуют до СООНгрупп Далее, свободные аминогруппы обычным образом можно ацилировать с помощью хлор ангидрида или ангидрида кислоты или алкилировать с помощью незамещенного или замещенного алкилгалогенида, целесообразно в инертном растворителе, как дихлорметан или ТГФ, и/или в присутствии основания, как триэтиламин или пиридин, при температурах от -60°С до +30°С Точно также соединение, которое соответствует формуле (I) , однако вместо R3 и/или R4 содержит одну или две ОН-группы, можно вводить во взаимодействие с соединением формулы R -X, соответственно, R4 -X, где R3, R4, а также X имеют указанные значения Этерификация до простых эфиров ОН-групп осуществляется само по себе известными способами, которые описаны в лите 43853 ратуре (например, в стандартных работах, как Губен-Вейл, Методы органической химии, изд Georg-Thieme, Штутгарт), а именно при реакционных условиях, которые известны и пригодны для указанных взаимодействий При этом можно использовать также само по себе известные, здесь подробнее не упомянутые варианты Основание формулы (I) с помощью кислоты можно переводить в соответствующую соль присоединения кислоты, например, путем взаимодействия эквивалентных количеств основания и кислоты в инертном растворителе, как этанол, и после дующего выпаривания Для этого взаимодействия принимают во внимание в особенности кислоты, которые дают физиологически приемлемые соли Так, можно применять неорганические кислоты, например, серную кислоту, азотную кислоту, галогенводородные кислоты, как соляная кислота или бромоводородная кислота, фосфорные кислоты, как ортофосфорная кислота, сульфаминовую кислоту, далее, органические кислоты, в особенности алифатические, эпициклические, аралнфатические, ароматические или гетероциклические одно- или многоосновные карбоковые, сульфоновые или серные кислоты, например как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, пивалиновая кислота, диэтилуксусная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, пимелиновая кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, винная кислота, яблочная кислота, лимонная кислота, глюконовая кислота, аскорбиновая кислота, никотиновая кислота, изоникотиновая кислота, метан- или этансульфокислота, этандисульфокислота, 2гидроксиэтансульфокислота, бензолсульфокислота, п-толуолсульфокислота, нафталин-моно- и дисульфокислоты, лаурилсерная кислота Соли с физиологически неприемлемыми кислотами, например, пикраты, можно применять для выделения и/или очистки соединений формулы (I) С другой стороны, если желательно, свободное основание формулы (I) можно высвобождать из их солей с помощью оснований (например, как гидроксид или карбонат натрия или калия) Соединения формулы (I) могут содержать один или несколько центров асимметрии В этом случае они обычно находятся в рацемической форме Полученные рацематы можно разделять на их энантиомеры механически или химически согласно само по себе известным способам Предпочтительно из рацемической смеси путем введения во взаимодействие с оптически активным разделительным агентом образуются диастереомеры Естественно, также оптически активные соединения формулы (I) можно получать вышеописанными способами, тем, что применяют исходные вещества, которые уже оптически активны Формула (I) охватывает все стереоизомеры и их смеси, например, рацематы Предметом изобретения, далее, является применение соединений формулы (I) и/или их физиологически приемлемых солей для приготовления фармацевтических композиций, в особенности нехимическим путем При этом их вместе, по 10 меньшей мере, с одним твердым, жидким и/или полужидким носителем или вспомогательным веществом и в случае необходимости с одним или несколькими другими биологически активными веществами можно доводить до пригодной дозировочной формы Предметом изобретения являйся также лекарственные средства формулы (I) и их физиологически приемлемые соли в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы-IV Предметом изобретения, далее, являются фармацевтические композиции, содержащие, по меньшей мере, одно соединение формулы (I) и/или одну из его физиологически приемлемых солей Эти композиции можно применять в качестве лекарственных средств в медицине или ветеринарии В качестве носителей принимают во внимание органические или неорганические вещества, которые пригодны для кишечного (например, орального), парентерального или топического применения и не реагируют с новыми соединениями, например, как вода, растительные масла, бензиловые спирты, алкиленгликоли, полиэтиленгликоли, глнцеринтриацетат, желатина, углеводы, как лактоза или крахмал, стеаратмагния, тальк, вазелин Для орального применения служат, в частности, таблетки, пилюли, драже, капсулы с лекарством, порошки, грануляты, сиропы, соки или капли, для ректального применения служат свечи, для парентерального применения служат растворы, предпочтительно масляные или водные растворы, далее, суспензии, эмульсии или имплантаты, для топического применения служат мази, кремы или пудры Новые соединения можно также лиофилизировать и применять полученные лнофилизаты, например, для приготовления препаратов для инъекции Указанные композиции могут быть стерилизованы и/или могут содержать вспомогательные вещества, как придающие скользкость (таблеткам) агенты, консерванты, стабилизаторы и/или смачиватели, эмульгаторы, соли для влияния на осмотическое давление, буферные вещества, красители, вкусовые вещества и/или одно или несколько других биологически активных веществ, например, один или несколько витаминов Соединения формулы (I) и их физиологически приемлемые соли можно использовать при борьбе с заболеваниями, в случае которых повышение уровня сАМР (цикло-аденозин-монофосфата) приводит к подавлению или предотвращению воспаления и расслаблению мышц Предлагаемые согласно изобретению соединения могут найти особое применение при лечении аллергий, астмы, хронического бронхита, атонического дерматита, псориаза и других заболеваний кожи и аутоиммунных заболеваний Выше- и нижеуказанные, все температуры даны в °С В нижеследующих примерах выражение «обычная обработка» обозначает добавляют, если необходимо, воду, устанавливают, если необходимо, в зависимости от строения целевого продукта значения рН в пределах 2-10, экстрагируют этилацетатом или дихлорметаном, разделяют фазы, органическую фазу сушат над сульфа 12 11 43853 том натрия, выпаривают и очищают путем хромаэтил-2,3,4,5-тетрагидро-пиридазин-3-он, тографии на силикагеле и/или путем кристаллизас 2-метоксибензилхлоридом получают 2-(2ции метоксибензил)-6-(3,4-диметоксифенил)-5-этил2,3,4,5-тетрагидро-пиридазин 3-он, Пример 1 Суспензию 4,70г 6-(3,4-диметоксифенил)с 4-метоксибензилхлоридом получают 2-(42,3,4,5-тетра-гидропиридазин-З-она («А») в 150мл метоксибензил)-6-(3,4-диметоксифенил)-5-этилТГФ смешивают с 2,24г трет -бутилата калия и 2,3,4,5-тетрагидро-пиридазин" 3-он, перемешивают в течение 30 минут Добавляют с 2-хлорбензилхлоридом получают 2-(24,32г 4-нитробензнлхлорида к полученной смеси и хлорбензил)-6-(3,4-диметоксифенил)-5-этилдополнительно перемешивают в течение 10 часов 2,3,4,5-тетрагидро- пиридазин-3-он, при комнатной температуре Растворитель удас 2,6-дихлорбензилхлоридом получают 2-(2,6ляют и обрабатывают как обычно дихлорбензил)-6-(3,4-диметоксифенил)-5этил~2,3,4,5-тетрагидро-пиридазин- 3-он, Получают 2-(4-нитробензил)-б-(3,4диметоксифенил)-2, 3,4,5-тетрагидро-пиридазинс 4-цианбензилхлоридом получают 2-(43-он,тпл 126°С цианбензил)-6-(3,4-диметоксифенил)-5-этил2,3,4,5-тетрагидро-пиридазин-З-он, Аналогичным образом, путем взаимодействия «А» с 3-нитробензилхлоридом получают 2-(3с 4-карбоксибензилхлоридом получают 2-(4нитробензил)-6-(3,4-диметоксифенил)-2,3-4,5карбоксибензил)-6-(3,4-диметоксифенил,)-5-этилтетрагидро-пиридазин-3-он, т пл 122°С, 2,3,4,5-тетрагидро-пиридазин-З-он с 2-нитробензилхлоридом получают 2-(2Пример 3 нитробензил)-б-(3,4-диметоксифенил)-2,3,4,5Аналогично примеру 1, путем взаимодействия тетрагидро-пиридазин-3-он, 6-(3-метокси-4-трифторметоксифенил)-5-этил2,3,4,5-тетрагидро-пиридазин-З-она («Б») с 4с 2,3-динитробензилхлоридом получают 2нитробензилхлоридом («В») получают 2-(4(2,3-динитробензил)-6-(3,4-диметоксифенил)нитробензил)-6-(3-метокси-42,3,4,5-тетрагидропиридазин-З-он, трифторметоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидрос 2,4-динитробензилхлоридом получают 2пиридазин-3-он (2,4-динитробензил)-6-(3,4-диметоксифенил)2,3,4,5-тетрагидро-пиридазин-З-он, Аналогичным образом, путем взаимодействия «В» с 6-(3-метокси-4-дифторметоксифенил)-5с 2-метоксибензилхлоридом получают 2-(2этил-2,3,4,5-тетрагидро-пиридазин-3-оном полуметоксибензил)-6(3,4-диметоксифенил)-2,3,4,5чают 2-(4~нитробензил)-6-(3-метокси-4тетрагидро-пиридазин-3-он, дифторметоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидрос 4-метоксибензилхлоридом получают 2-(4пиридазин-3-он, метоксибензил)-б-(3,4-диметоксифенил)-2,3,4,5тетрагидро-пиридазин-3-он, с 6-(3-метокси-4-фторметоксифенил)-5-этил2,3 4,5-тетрагидро-пиридазиин-З-оном получают 2с 2-хлорбензилхлоридом получают 2-(2(4-нитробензил)-6-(3-метокси-4хлорбензил)-6-(3, 4-диметоксифенил)-2,3,4,5фторметоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидротетрагидро-пиридаэин-3-он, пиридазин-3-он, с 2,6-дихлорбензилхлоридом получают 2-(2,6дихлорбензил)6-(3,4-диметоксифенил)-2,3,4,5с 6-(3-дифторметокси-4-метоксифенил)-5тетрагидро-пиридазин-3-он, этил-2,3,4у5-тетрагидро-пиридазин-3-оном получают 2-(4-нитробензил)-6-(3-дифторметокси-4с 4-цианбензилхлоридом получают 2-(4метоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидроцианбензил)-6-(3, 4-диметоксифенил)-2,3,4,5пиридазин-3-он, тетрагидро-пиридазин-3-он, с 4-карбоксибензилхлоридом получают 2-(4с 6-(3-трифторметокси-4-метоксифенил)-5карбоксибензил)-6-(3,4-диметоксифенил)-2,3,4,5этил-2,3,4,5-тетрагидро-пиридазин-3-оном полутетрагидро-пиридазин-3-он чают 2-(4-нитробензил)-6-(3-трифторметокси-4метоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидроПример 2 пиридазин-3-он, Аналогично примеру 1, путем взаимодействия 6-(3,4-диметокси-фенил)-5-этил-2,3,4,5с 6-(3-фторметокси-4-метоксифенил)-5-этилтетрагидро-пиридазин-3-она («Б») с 42,3,4,5-тетрагидро-пиридазин-З-оном получают 2нитробензилхлоридом получают 2-(4(4-нитробензил)-6-(3-фторметокси-4нитробензил)-6-(3,4-диметоксифенил)-5-этилметоксифенил) -5-этил-2,3,4,5-тетрагидро2,3,4,5-тетрагидро-пиридазин-З-он пирадазин-3-он, Аналогичным образом, путем взаимодействия с 6-(3-метокси-4-этоксифенил)-5-этил-2,3,4,5«Б» тетрагидро-пиридазин-3-оном получают 2-(4нитробензил)-6-(3-метокси-4-этоксифенил)-5-этилс 3-нитробензилхлоридом получают 2-(32,3,4,5-тетрагидро-пиридазин-З-он, нитробензил)-6-(3,4-диметоксифенил)-5-этил2,3,4,5-тетрагидро-пиридазин-З-он, с 6-(3-этокси-4-метоксифенил)-5-этил-2,3,4,5тетрагидро-пиридазин-3-оном получают 2-(4с 2-нитробензилхлоридом получают 2-(2нитробензил)-б-(3-этокси-4-метоксифенил)-5-этилнитробензил)-6-(3,4-диметоксифенил)-5-этил2,3,4,5-тетрагидро-пиридазин-З-он, 2,3,4,5-тетрагидро-пиридазин-З-он, с 2,3-динитробензилхлоридом получают 2с 6-(3-гидрокси-4-метоксифенил)-5-этил(2,3-динитробензил)-6- (3,4-диметоксифенил) -52,3,4,5-тетрагидро-пиридазин-З-оном получают 2этил-2,3,4,5-тетрагкдро-пиридазин-3-он, (4-нитробензил)-6- (З-гидрокси-4-метоксифенил)5-этил-2,3,4,5-тетрагидро-пиридазин-3-он у с 2,4-динитробензилхлоридом получают 2(2,4-динитробензил)-6-(3,4-диметоксифенил)-5с 6-(4-метилсульфонилфенил)-5-этил-2,3,4,5 14 13 43853 тетрагидро-пиридазин-3-оном получают 2-(4метокси-4-трифторметоксифенил)-5-этил-2,3,4,5нитробензил)-6-(4-метилсульфонилфенил)-5-этилтетрагидро-пиридазин-3-он, 2,3,4,5-тетрагидро-пиридазин-З-он, 2-(4-нитробензил) -6(З-метокси-4с 6-(4-метиленоксифенил)-5-этил-2,3,4,5дифторметоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-татрагидротетрагидро-пиридазин-3-оном получают 2-(4пиридазин-3-она получают 2-(4-аминобензил)-6-(3нитробензил)-б-(4-метиленоксифенил)-5-этилметокси-4-дифторметоксифенил)-5-этил-2,3, 4,52,3,4,5-тетрагидро-пиридазин-З-он, тетрагидро-пиридазин-3-он, с 6-(3-циклопентилокси-4-метокси)-5-этил2-(4-нитробензил)-6-(3-метокси-42,3,4,5-тетрагидро-пиридазин-З-оном получают 2фторметоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидро(4-нитробензил)-6-(3-циклопентилокси-4пиридазин-З-она получают 2-(4-аминобензил)-6-(3метоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидрометокси-4-фторметоксифенил)-5-этил-2,3,4,5пиридазин-3-он тетрагидро-пиридазин-3-он, Пример 4 2-(4-нитробензил) -6- (З-дифторметокси-4метоксифевил) -5-ЭТИЛ-2,3,4,5-тетрагидроРаствор 4,6г 2-(4-нитробензил)-6-(3,4диметоксифенил)-2,3,4,5-тетрагидро-пиридазин-3пиридазин-З-она получают 2-(4-амино-бензил)-6она в 60мл метанола гидрируют в присутствии (3-дифторметокси-4-метоксифенил)-5~этил~ никеля Ренея Катализатор отфильтровывают, и 2,3,4,5-тетрагидро-пиридазин-З-он, раствор концентрируют После перекристаллиза2-(4-нитробензил) -6-(3-три фтор мето кс и-4ции получают 2(4-аминобензил)-6-(3,4метоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидродиметокси-фенил)-2,3,4,5-тетрагидро-пиридазинпиридазин-З-она получают 2-(4-аминобенэил)-63-он,тпл 184°С (3-трифторметокси-4-метоксифенил)-5-этил-2, 3,4, 5-тетрагидро-пиридазин-З-он, Аналогичным образом, путем гидрирования 2- (З-нитробензил)-б- (3,4-диметоксифеннл) 2-(4-нитробензил)-6-(3-фторметокси-42,3 ,4,5-тетрагидро-пиридазин-З-она получают 2метоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидро(3-аминобензил) -6- (3,4-диметоксифенил)-2,3,4,5пиридазин-З-она получают 2-(4-аминобензил)-6-(3тетрагидропиридазин-3-он, т пл 140°С, фторметокси-4-метоксифенил)-5-этил-2,3,4,5тетрагидро-пиридазин-3-он, 2-(2-нитробензил)-6-(3,4-диметоксифенил)2,3,4,5-тетрагидро-пиридазин-З-она получают 2-(22-(4-нитробензил)-6-(3-метокси-4аминобензил)-6-(3,4-диметоксифенил)-2,3,4,5этоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидротетрагидро-пиридазин-3-он, пиридазин-З-она получают 2-(4-аминобензил)-6(3-метокси-4-этоксифенил)-5-этил-2,3,4,52(2,3-динитробенэил)-6-(3,4тетрагидро-пиридазин-3-он, диметоксифенил)-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3она получают 2-(2/3-диаминобензил)-6- (3,42-(4-нитробензил)-6-(3-этокси-4диметоксифенил)-2,3,4,5-тетрагидро-пиридазин-3метоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидроон, пиридазин-З-она получают 2-(4-аминобензил)-(3этокси-4-метоксифенил)-5-этил-2,3,4,52-(2,4-динитробензил)-6-(3,4тетрагидро-пиридазин-3-он, диметоксифенил)-2,3,4,5-тетрагидро-пиридазин-3она получают 2-(2,4-диаминобензил)-6- (3,42-(4-нитробензил)-6-(3-гидрокси-4диметоксифенил)-2,3,4,5-тетраридро-пиридазин-3метоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидроон, пиридазин-З-она получают 2-(4-аминобензил)-6-(3гидрокси-4-метоксифенил)-5-этил-2,3,4,52- (4-нитробензил)-6-(3,4 диметоксифенил)-5тетрагидро-пиридазин-3-он, этил-2,3,4, 5-тетрагидро-пиридазин-З-она получают 2-(4-аминобензил)- 6-(3,4-диметоксифенил)-52-(4-нитробензил)-6-(4этил-2,3,4,5-тетрагидро-пиридазин-3-он, метилсульфонилфенил)-5-этил-2,3,4 5тетрагидро-пиридазин-3-она получают 2-(42- (3-нитробензил)-6-(3,4-диметоксифенил)-5аминобензил)-6-(4-метилсульфонилфенил) -5этил-2,3,4, 5-тетрагидро-пиридазин-З-она получаэтил-2,3,4,5-тетрагидро-пиридазин-З-он, ют 2-(3-аминобензил)- 6-(3,4-диметоксифенил)-5этил-2,3,4,5-тетрагидро-пиридазин3-он, т пл 2-(4-нитробензил)-6-(4-метиленоксифенил)-549°С, этил-2,3,4,5-тетрагидро-пиридазин-З-она получают 2-(4-аминобензил)-6-(4-метиленоксифенил)-52-(2-нитробензил)-6-(3,4-диметоксифенил)-5этил-2,3,4,5-тетрагидро-пиридазин-З-он, этил-2,3,4,5-тетрагидро-пиридазин-З-она получают 2-(2-аминобензил)-6-(3,4-диметоксифенил)-5-этил2- (4-нитробензил) -6- (З-циклопентилокси-42,3,4, 5-тетрагидро-пиридазнн-З-он, метоксифенил) -5-ЭТИЛ-2,3,4,5-тетрагидро2-(2,3-динитробензил)-6-(3,4пиридазин-З-она получают 2- (4-аминобензил) -6диметоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидро(З-циклопентилокси-4-метоксифенил) -5-ЭТИЛ-2 пиридазин-З-она получают 2-(2,3-диаминобензил),3,4,5-тетрагидро-пиридазин-З-он, 6-(3,4-диметоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидро2-(3-нитробензил)-6(З-циклопентилокси-4пиридазин-3-он, метоксифенил) -5-ЭТИЛ-2,3,4,5-тетрагидро2-(2,4-динитробензил)-6-(3,4пиридазин-З-она получают 2-(3-аминобензил)-6-(3диметоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидроциклопентилокси-4-метоксифенил)-5-этил-2,3, 4,5пиридазин-З-она получают 2-(2,4-диаминобензил)тетрагидро-пиридазин-3-он, т пл 109°С, 6-(3,4-диметоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидро2-(4-нитрофенетил)-6-(3,4-диметоксифенил)пиридазин-3-он, 2,3,4,5-тетрагидро-пиридазин-З-она получают 2-(4аминофенетил)-6-(3,4-диметоксифенил)-2,3,4,52-(4-нитробензил)-6-(3-метокси-4тетрагидро-пиридазин-3-он, трифторметоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-З-она получают 2-(4-аминобензил)-6-{32-(4-нитрофенетил)-6-(3,4-диметоксифенил)-5 43853 16 15 этил-2,3,4,5-тетрагидро-пиридазин-3-она получа(3,4-диметоксифенил)-2,3,4,5-тетрагидроют 2-(4-аминофенетил) -6-(3,4-диметоксифенил)пиридазин-3-он, т пл 147°С, 5-этил-2,3,4,5-тетрагидро-пириаазин-3-он, с метоксал илхлоридом получают 2-(42-(3-нитробензил)-6-(3-этокси-4метоксилиламинобензил)-6-(3,4-диметоксифенил)метоксифенил)-2,3,4,5-тетрагидро-пиридазин-32,3,4,5-тетрагидро-пиридазин-З-он, она получают 2-(3-аминобензил)-6-3-этокси-4с хлорформамидом получают 2-(4метокси-фенил)-2,3,4,5-тетрагидро-пиридазин-3уреидобензил)-6-(3,4-диметоксифенил)-2,3,4,5он.тпл 112°С тетрагидро-пиридазин-3-он, Пример 5 с пентаноилхлоридом получают 2-(4пентаноиламинобензил)-6-(3,4-диметоксифенил)К охлажденному раствору 1,2г NaOH в 100мл 2,3,4,5-тетрагидро-пиридазин-З-он, воды при перемешивании добавляют Юг 2-(4цианбензил)-6-(3,4-дигидроксифенил)-5-этилс гексаноилхлоридом получают 2-(42,3,4,5-тетрагидро-пиридазин-З-она и дополнигексавоиламинобензил)-6-(3,4-диметоксифенил)тельно перемешивают в течение 10 часов Осто2,3,4,5-тетрагидро-пиридазин-З-он, рожно нагревают, и через раствор пропускают ток с пентафторпропионилхлоридом получают 2воздуха Затем добавляют охлажденную серную (4-пентафторпропиониламино-бензил)-6-(3,4кислоту и воду Обрабатывают как обычно и полудиметоксифенил)-2,3,4,5-тетрагидро-пиридазин-3чают 2-(4-карбоксибенэил)-6-(3,4он дигидроксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидроАналогичным образом, путем взаимодействия пиридазин-3-он 2-(4-аминобензил)-6-(3,4-диметоксифенил)-5-этил2,3,4,5-тетрагидро-пиридазин-З-она, Пример 6 Раствор 3,0г 2-(4-аминобензил)-6-(3,4с ацетилхлоридом получают 2(4диметоксифенил)-2,3,4,5-тетрагидро-пиридазин-3ацетамидобензил)-6-(3,4-диметоксифенил)-5она («Г») и 0,75мл пиридина в 80мл дихлорметана этил-2,3,4,5-тетрагидро-пиридазин-3-он, смешивают с 1,0г хлорангидрида масляной кислос трифторацетилхлоридом получают 2-(4ты и дополнительно перемешивают в течение 1 трифторацетамидо бензил)-6-(3,4 часа Растворитель удаляют и обрабатывают как диметоксифенил) -5-этил-2,3,4,5-тетрагидрообычно После перекристаллизации получают 2пиридазин-3-он, т пл 133°С, (4-бутириламинобензил)-6-(3,4-диме-токсифенил)с метилсульфонилхлоридом получают 22,3,4,5-тетрагидро-пиридазин-З-он, т пл 148°С (4~метилсульфонамидобензил)-6-(3,4диметоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидроАналогичным образом, путем взаимодействия пиридазин-3-он, «Г» с ацетилхлоридом получают 2-(4ацетамидобензил)-6-(3,4-диметоксифенил)с пропионилхлоридом получают 2-(42,3,4,5-тетрагидро-пиридазин-З-он, т пл 183°С, пропиониламинобензил)-6-(3,4-диметоксифенил)5-этил-2,3,4,5-тетрагидро-пиридазин-3-он, т пл с трифторацетилхлоридом получают 2-(481 °С, трифторацетамидо-бензил)-6-(3,4диметоксифенил)-2,3,4,5-тетрагидро-пиридазин-3с 2,2-диметилпропионилхлоридом получают 2он.тпл 210°С, (4-трет -бутилкарбониламинобензил)-6(3,4диметоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидрос метилсульфонилхлоридом получают 2-(4пиридазин-3-он, метилсульфонамидобензил)-6-(3,4диметоксифенил)-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3с бутирилхлоридом получают 2-(4он.тпл 138°С, бутириламинобензил)-6-(3,4-диметоксифенил) -5этил-2,3,4,5-тетрагидро-пиридазин3-он, т пл с пропионилхлоридом получают 2- (4117°С, пропиониламинобензил)-6-(3,4-диметоксифенил)2,3,4,5-тетрагидро-пиридазин-З-он, т пл 176°С, с изобутирилхлоридом получают 2-(4изобутириламинобензил)-6-(3,4-диметоксифенил)с 2,2-диметилпропионилхлоридом получают 25-этил-2,3,4,5-тетрагидро-пиридазин-3-он, (4-трет -бутилкарбонил-аминобензил)-6-(3,4диметоксифенил)-2,3,4,5-тетрагидро-пиридазин-3с метиловым эфиром хлормуравьиной кислоон, т пл 155°С, ты получают 2-(4-метоксикарбониламинобензил)6(3,4-диметоксифенил)-5-этил-2,3,4,5с изобутирилхлоридом получают 2-(4изобутириламинобензил)-6-(3,4-диметоксифенил)тетрагидро-пиридазин-3-он, т пл 144°С, 2,3,4,5-тетрагидро-пиридазин-З-он, с пивал илхлоридом получают 2-(4пивалиламинобензил)-6-(3,4-диметоксифенил)-5с метиловым эфиром хлормуравьиной кислоэтил-2,3,4,5-тетрагидро-пиридазин-3-он, ты получают 2-(4-метоксикарбониламинобензил)6-(3,4-диметоксифенил)-2,3,4,5-тетрагидрос хлорангидридом циклопентанкарбонопиридазин-3-он, вой кислоты получают 2-(4циклопентилкарбамоилбензил)-6-(3,4с пивал илхлоридом получают 2-(4диметоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидропивалиламинобензил)-6-(3,4-диметоксифенил)пиридазин-3-он, 2,3,4 ,5-тетрагидро-пиридазин-З-он, с хлорангидридом циклопентанкарбоновой кис этиловым эфиром хлормуравьиной кислоты слоты получают 2-(4получают 2-(4-этоксикарбониламинобензил)-6циклопентилкарбамоилбензил)-6-(3,4(3,4-диметоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидродиметоксифенил)-2,3,4,5-тетрагидро-пиридазин-3пиридазин-3-он, т пл 154°С, он, с метоксал илхлоридом получают 2-(4метоксалиламинобензил) -6-(3,4с этиловым эфиром хлормуравьиной кислоты получают 2-(4-этоксикарбониламинобензил)-6диметоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидро 17 43853 пиридазин-3-он, с хлорформамидом получают 2-(4уреидобензил)-6-(3,4-диметоксифенил)-5-этил2,3,4,5-тетрагидро-пиридазин-З-он, с пеісганоилхлоридом получают 2-(4пентаноиламинобен-зил) -б-(3,4диметоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-он, с гексаноилхлоридом получают 2-(4гексаноиламинобензил)-6-(3,4-диметоксифенил)5-этил-2,3,4,5-тетрагидро-пиридазин-3-он, с пентафторпропионилхлоридом получают 2(4-пентафторпропиониламинобензил)-6-(3,4диметоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-он Аналогичным образом, путем взаимодействия 2-(4-аминобензил)-6-(3-этокси-4-метокси-фенил)5-этил-2,3,4,5-тетрагидро-пиридазин-3-она, с ацетилхлоридом получают 2-(4ацетамидобензил)-6-(3-этокси-4-метоксифенил)-5этил-2,3,4,5-тетрагидро-пиридазин-3-он, с трифторацетилхлоридом получают 2-(4трифторацетамидо-бензил)-6-(3-этокси-4метоксифенил)-5-этил~2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-он с метилсульфонилхлоридом получают 2-(4метилсульфонамидо-бензил)-6-(3-этокси-4метокси-фенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-он, с пропионилхлоридом получают 2-(4пропиониламинобензил)-6-(3-этокси-4-метоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидро-пиридазин-3-он, с бутирилхлоридом получают 2-(4бутириламинобензил)-6-(3-этокси-4-метоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидро-пиридазин-3 он, с изобутирилхлоридом получают 2-(4изобутириламинобензил)-6-(3-этокси-4-метоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидро-пиридазин-3-он, с метиловым эфиром хлормуравьиной кислоты получают 2-(4-метоксикарбониламинобензил)6-(3-этокси-4-метокси-фенил)-5-этил-2,3,4,5тетрагидро-пиридазин-3-он, с пивал илхлоридом получают 2-(4пивалиламинобензил)-6-(3-этокси-4-метоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидро-пиридазин-3-он, с хлорангидридом циклопентанкарбоновой кислоты получают 2-(4циклопентилкарбамоилбензил)-6-(3-этокси-4метокси-фенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-он, с этиловым эфиром хлормуравьиной кислоты получают 2-(4-этоксикарбониламинобензил)-6-(3этокси-4-метокси-фенил)-5-этил-2,3,4,5тетрагидро-пиридазин-3-он, с метоксалилхлорндом получают 2-(4метоксалиламинобензил)-6-(3-этокси-4-метоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидро-пирадазин-3-он, с хлорфрмамидом получают 2-(4уреидобензил)-6-(3-этокси-4-метокси-фенил)-5этил-2,3,4,5-тетрагидро-пиридазин-3-он, с пентаноилхлоридом получают 2-(4пентаноиламинобензил)-6-(3-этокси-4-метоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидро-пиридазин-3-он, с гексаноилхлоридом получают 2-(4гексаноиламинобензил)-6(З-этокси-4-метоксифенил) -5-этил-2,3,4,5-тетрагидро-пиридазин-3-он, 18 с пентафторпропионилхлоридом получают 2(4-пентафтор-пропиониламино-бензил)-6-(3этокси-4-метоксифенил)-5-этил-2,3,4,5тетрагидро-пиридазин-3-он Аналогичным образом, путем взаимодействия 2-(4-аминобензил)-6-(3-циклопентилокси-4метоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-она с ацетилхлоридом получают 2-(4ацетамидобензил)-6-(3-циклопентил-окси-4метоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-он, с трифторацетилхлоридом получают 2-(4трифторацетамидо-бензил)-6-(3-циклопентилокси4-метоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-он, т пл 162°С, с метилсульфонилхлоридом получают 2-(4метилсульфонамидо-бензил) -6-(3циклопентилокси-4-метоксифенил)-5-этил-2,3,4,5тетрагидро-пиридазин-3-он, с пропионилхлоридом получают 2-(4пропиониламинобензил)-6-(3-циклопентилокси-4метоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-он, т пл 69°С, с 2,2-диметилпропионилхлоридом получают 2(4-трет -бутилкарбонил-аминобензил)-6-(3циклопентилокси-4-метоксифенил)-5-этил-2,3,4,5тетрагидро-пиридазин-3-он, с бутирилхлоридом получают 2-(4бутириламинобензил)-6-(3-циклопентилокси-4метоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-он, с изобутирилхлоридом получают 2-(4изобутириламинобензил)-6-(3-циклопентилокси-4метоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-он, с метиловым эфиром хлормуравьиной кислоты получают 2-(4-метокси-карбониламинобензил)6-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-5-этил2,3,4,5-тетрагидро-пиридазин-З-он, с пивал илхлоридом получают 2-(4пивалиламинобензил)-6-(3-циклопентилокси-4метоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-он, с хлорангидридом циклопентанкарбоновой кислоты получают 2-(4циклопентилкарбамоилбензил)-6-(3циклопентилокси-4-метоксифенил)-5-этил-2,3,4,5тетрагидро-пиридазин-3-он, с этиловым эфиром хлормуравьиной кислоты получают 2-(4-этоксикарбониламинобензил)-6-(3циклопентилокси-4-метоксифенил)-5-этил-2,3,4,5тетрагидро-пиридазин-3-он, т пл 73°С с метоксал илхлоридом получают 2-(4метоксалиламинобензил) -6- (3-циклопентилокси4-метоксифенил) -5-этил-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-он, с хлорформамидом получают 2(4уреидобензил)-6-(3-циклопентилокси-4метоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-он, с пентаноилхлоридом получают 2-(4пентаноиламинобензил)-6-(3-циклопентилокси-4метоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-он, с гексаноилхлоридом получают 2-(4 19 гексаноиламинобензил)-6-(3-циклопентилокси-4метоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-он, с пентафторпропионилхлоридом получают 2(4-пентафтор-пропиониламинобензил) -6-(3циклопентилокси-4-метоксифенил)-5-этил-2,3,4,5тетрагидро-пиридазин-3-он, Аналогичным образом, путем взаимодействия 2-(4-амино-фенетил)-6-(3,4-диметоксифенил)-5этил-2,3,4,5-тетрагидро-пиридазин-3-она с ацетилхлоридом получают 2-(4ацетамидофенетил)-6-(3,4-диметоксифенил)-5этил-2,3,4,5-тетрагидро-пиридазин-3-он, с трифторацетилхлоридом получают 2-(4трифторацетамидо-фенетил)-6-(3,4диметоксифенил)-5-зтил-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-он, с метилсульфонилхлоридом получают 2-(4метилсульфонамидо-фенетил)-6-(3,4диметоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-он, с пропионилхлоридом получают 2-(4пропиониламинофенетил)6-(3,4диметоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-он, с бутирилхлоридом получают 2-(4бутириламинофенетил)-6- (3,4-диметаксифенил)5-этил-2,3,4,5-тетрагидро-пиридазин- 3-он, с изобутирилхлоридом получают 2-(4изобутириламинофенетил)-б-(3,4-диметоксифенил)-5-этил-2,3,4,5тетрагидро-пиридазин-3-он, с метиловым эфиром хлормуравьиной кислоты получают 2-(4метоксикарбониламинофенетил)-6-(3,4диметоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-он, с пивал илхлоридом получают 2-(4пивалиламинофенетил)-6-(3,4-диметоксифенил)5-этил-2,3,4,5-тетрагидро-пиридазин-3-он, с хлорангидридом циклопентанкарбоновой кислоты получают 2-(4циклопентилкарбамоилфенетил)-6-(3,4диметоксифенил) 5-этил-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-он, с этиловым эфиром хлормуравьиной кислоты получают 2-(4-этоксикарбониламинофенетил)-6(3,4-диметоксифенил)-5-этил-2 3,4,5-тетрагидропиридазин-3-он, с метоксал илхлоридом получают 2-(4метоксалиламинофенетил)-6-(3,4диметоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-он, с хлорформамидом получают 2-(4уреидофенетил)-6-(3,4-диметоксифенил)-5-этил2,3,4,5-тетрагидро-пиридазин-З-он, с пентаноилхлоридом получают 2-(4пентаноиламинофенетил)6(3,4диметоксифенил) -5-этил-2,3,4 ,5-тетрагидропиридазин-3-он, с гексаноилхлоридом получают 2-(4гексаноиламинофенетил)-6-(3,4-диметоксифенил)5-этил-2,3,4,5-тетрагидро-пиридазин-3-он, с пентафторпропионилхлоридом получают 2(4-пентафторпропиониламинофенетил)-6-(3,4диметоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидро 43853 20 пиридазин-3-он, Аналогичным образом, путем взаимодействия 2-(3-аминобензил)-6-(3,4-диметоксифенил)-5-этил2,3,4,5-тетрагидро-пиридазин-З-она с ацетилхлоридом получают 2-(3ацетамидобензил)-6-(3,4-диметоксифенил)-5этил-2,3,4,5-тетрагидро-пиридазин-3-он, с трифторацетилхлоридом получают 2-(3трифторацетамидо-бензил)-6-(3,4диметоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-он, т пл 142°С, с метилсульфонилхлоридом получают 2-(3метилсульфонами-добензил)-6-(3,4диметоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-он, с пропионилхлоридом получают 2-(3пропиониламинобензил)- 6-(3,4-диметоксифенил)5-этил-2,3,4,5-тетрагидро-пиридазин- 3-он, т пл 126°С, с бутирилхлоридом получают 2-(3бутириламинобензил)-6-(3,4-диметоксифенил)-5этил-2,3,4,5-тетрагидро-пиридазин-3-он, с изобутирилхлоридом получают 2-(3изобутириламинобензил)-6-(3,4-диметоксифенил)5-этил-2,3,4,5-тетрагидро-пиридазин-3-он, с метиловым эфиром хлормуравьиной кислоты получают 2-(3-метоксикарбониламинобензил)6-(3,4-диметоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-он, с пивал илхлоридом получают 2-(3пивалиламинобензил)-6-(3,4-диметоксифенил)-5этил-2,3,4,5-тетрагидро-пиридазин- 3-он, с хлорангидридом циклопентакарбоновой кислоты получают 2-(3циклопентилкарбамоилбензил)-6-(3,4диметоксифенил) -5-этил-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-он, с этиловым эфиром хлормуравьиной кислоты получают 2-(3-этоксихарбониламинобензил)-6(3,4-диметоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-он, т пл 54°С, с метоксал илхлоридом получают 2-(3метоксалиламинобензил)-6-(3,4-диметоксифенил)5-этил-2,3,4,5-тетрагидро-пиридазин-3-он, с хлорформамидом получают 5-(3уреидобензил)-6-(3,4-диметоксифенил)-5-этил2,3,4,5-тетрагидро-пиридазин-З-он, с пентаноилхлоридом получают 2-(3пентаноиламинобензил)-6-(3,4-диметоксифенил)5-этил-2,3,4,5-тетрагидро-пиридазин-3-он, с гексаноилхлоридом получают 2-(3гексаноиламинобензил)-6-(3,4-диметоксифенил)5-этил-2,3,4,5-тетрагидро-пиридазин-3-он, с пентафторпропионилхлоридом получают 2(3-пентафторпропио-ниламинобензил)-6-(3,4диметоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-он Аналогичным образом, путем взаимодействия 2-(4-аминобензил)-6-(3-фторметокси-4метоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-она с ацетилхлоридом получают 2-(4ацетамидобензил)-6-(3-фторметокси-4метоксифенил) -5-этил-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-он, с трифторацетилхлоридом получают 2- (4 21 43853 трифторацетамидо-бензил) -6-(3-фторметокси-4метоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-он, с метилсульфонилхлоридом получают 2-(4метилсульфонамидобензил)-6-(3-фторметокси-4метоксифенил)-5-этил-2,3 4,5-тетрагидропиридазин-3-он, с пропионилхлоридом получают 2-(4пропиониламинобензил)-6(З-фторметокси-4метоксифенил) -5-этил-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-он, с бутирилхлоридом получают 2-(4бутириламинобензил)-6-(3-фторметокси-4метоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-он, с изобутирилхлоридом получают 2-(4изобутириламинобензил) -6-(3-фторметокси-4метохсифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-он, с метиловым эфиром хлормуравьиной кислоты получают 2-(4-метоксикарбониламинобензил) 6(З-фторметокси-4-метоксифенил) -5-этил2,3,4,5-тетрагидро-пиридазин-З-он, с пивал илхлоридом получают 2-(4пивалиламинобензил)-6-(3-фторметокси-4метоксифенил) -5-этил-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-он, с хлорангидридом циклопентакарбоновой кислоты получают 2(4циклопентилкарбамоилбензил) -6(3фторметокси-4-метоксифенил)-5-этил-2,3,4,5тетрагидро-пиридазин-3-он, с этиловым эфиром хлормуравьиной кислоты получают 2-(4-этоксикарбониламинобензил)-6-(3фторметокси-4-метоксифенил)5-этил-2,3,4 5тетрагидро-пиридазин-3-он, с метоксал илхлоридом получают 2-(4метоксалиламинобензил)6-(3-фторметокси-4метоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-он, с хлорформамидом получают 2-(4уреидобензил)-6-(3-фторметокси-4метоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-он, с пентаноилхлоридом получают 2-(4пентаноиламинобензил)-6-(3-фторметокси-4метоксифенил)-5-этил-2,3,4 ,5-тетрагидропиридазин-3-он, с гексаноилхлоридом получают 2-(4гексаноиламинобензил)-6-(3-фторметокси-4метоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-он, с пентафторпропионилхлоридом получают 2(4-пентафтор-пропиониламинобензил)-6-(3фторметокси-4-метоксифенил)-5-этил-2,3,4,5тетрагидро-пиридазин-3-он Аналогичным образом, путем взаимодействия 2-(4-аминобензил)-6-(3-дифторметокси-4метоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-она с ацетилхлоридом получают 2-(4ацетамидобензил)-6-(3-дифторметокси-4метоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-он, с трифторацетилхлоридом получают 2-(4трифторацетамидобензил)-6- (З-дифторметокси-4 22 метоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-он, с метилсульфонилхлоридом получают 2-(4метилсульфонамидо-бензил)-6-(3-дифторметокси4-метоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-он, с пропионилхлоридом получают 2-(4пропиониламинобензил)-6-(3-дифторметокси-4метоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-он, с бутирилхлоридом получают 2-(4бутириламинобензил)-6З-дифторметокси-4метоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-он, с изобутирилхлоридом получают 2-(4изобутириламинобензил)-6-(3-дифторметокси-4метоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-он, с метиловым эфиром хлормуравьиной кислоты получают 2-(4-метокси-карбониламинобензил)6(3-дифторметокси-4-метокси-фенил)-5-этил2,3,4,5-тетрагидро-пиридазин-З-он, с пивал илхлоридом получают 2-(4пивалиламинобензил)-6-(3-дифторметокси-4метоксифенил)-5-этил-2 3,4,5-тетрагидропиридазин-3-он, с хлорангидридом циклопентанкарбоновой кислоты получают 2-(4циклопентилкарбамоилбензил)-6-(3дифторметокси-4-метоксифенил)-5-этил-2,3,4,5тетрагидро-пиридазин-3-он, с этиловым эфиром хлормуравьиной кислоты получают 2-(4-этоксикарбониламинобензил)-6-(3дифторметокси-4-метоксифенил)-5-этил-2,3,4,5тетрагидро-пиридазин-3-он, с метоксал илхлоридом получают 2-(4метоксилиламинобензил)-6-(3-дифторметокси-4метоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-он, с хлорформамидом получают 2-(4уреидобензил)-6-(3-дифторметокси-4метоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-он, с пентаноилхлоридом получают 2-(4пентаноиламинобензил)-6-(3-дифторметокси-4метоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-он, с гексаноилхлоридом получают 2-(4гексаноиламинобензил)-6-(3-дифторметокси-4метоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-он, с пентафторпропионилхлоридом получают 2(4-пентафторпропвониламинобензил)-6-(3дифторметокси-4-метоксифенил)- 5-ЭТИЛ-2,3,4,5тетрагидро-пиридазин-3-он Аналогичным образом, путем взаимодействия 2-(4-аминобензил)-6-(3-трифторметокси-4метоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-она с ацетилхлоридом получают 2-(4ацетамидобензил)-6-(3-трифторметокси-4метоксифенил-5-этил-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-он, с трифторацетилхлоридом получают 2-(4трифторацетамидобензил)-6-(3-трифторметокси4-метоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидро 43853 24 23 пиридазин-3-он, с метилсульфонилкпоридом получают 2-(4с метилсульфонилхлоридом получают 2-(4метилсульфонамидобензил)-6-(3-метокси-4метилсульфонамидобензил)-6-(3-трифторметоксифторметоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидро4-метоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-он, пиридазин-3-он, с пропионилхлоридом получают 2-(4с пропионилхлоридом получают 2-(4пропиониламинобензил)-6-(3-метокси-4пропиониламинобензил)- 6-(3-трифторметокси-4фторметоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидрометоксифенил)-5-ЭТИЛ-2,3,4,5-тетрагид-ропиридазин-3-он, пиридазин-3-он, с бутирилхлоридом получают 2-(4с бутирилхлоридом получают 2-(4бутириламинобензил)-6-(3-метокси-4бутириламинобензнл)-б-(3-трифторметокси-4фторметоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидрометоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-он, пиридазин-3-он, с изобутирилхлоридом получают 2-(4с изобутирилхлоридом получают 2-(4изобутириламинобензил)-6-(3-метокси-4изобутириламинобензил)-6-(3-трифторметокси-4фторметоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидрометоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-он, пиридазин-3-он, с метиловым эфиром хлормуравьиной кислос метиловым эфиром хлормуравьиной кислоты получают 2-(4-метоксикарбониламинобензил)ты получают 2-(4-метоксикарбониламинобензил)6-(3-метокси-4-фторметоксифенил)-5-этил-2,3,4,56-(3-трифторметокси-4-метоксифенил)-5-этилтетрагидро-пиридазин-3-он, 2,3,4,5-тетрагидро-пиридазин-З-он, с пивал илхлоридом получают 2(4с пивал илхлоридом получают 2-(4пивалиламинобензил)-6 (З-метокси-4пивалиламинобензил)-6-(3-трифторметокси-4фторметоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидрометоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-он, пиридазин-3-он, с хлорангидридом циклопентанкарбоновой кис хлорангидридом циклопентанкарбоновой кислоты получают 2-(4слоты получают 2-(4циклопентилкарбамоилбензил)-6-(3-метокси-4цнклопентилкарбамоилбензил)-6-(3фторметоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидротрифторметокси-4-метоксифенил)-5-этил-2,3,4,5пиридазин-3-он, тетрагидро-пиридазин-3-он, с этиловым эфиром хлормуравьиной кислоты с этиловым эфиром хлормуравьиной кислоты получают 2-(4-этоксикарбониламинобензил)-6-(3получают 2-(4-этоксикарбониламинобензил)-6-(3метокси-4-фторметоксифенил)-5-этил-2,3,4,5трифторметокси-4-метоксифенил)-5-этил-2,3,4,5тетрагидро-пиридаэин-3-он, тетрагидро-пиридазин-3-он, с метоксал идхлоридом получают 2-(4с метоксал илхлоридом получают 2-(4метоксалиламинобензил)-6-(3-метокси-4метоксалиламинобензил)-6- (З-трифторметокси-4фторметоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидрометоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-он, пиридазин-3-он, с хлорформамидом получают 2-(4уреидобензил)-6-(3-метокси-4с хлорформамидом получают 2-(4фторметоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидроуреидобензил)-6-(3-трифтор-метокси-4пиридазин-3-он, метоксифенил) -5-этил-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-он, с пентаноилхлоридом получают 2-(4с пентаноилхлоридом получают 2-(4пентаноиламинобензил)-6-(3-метокси-4пентаноиламинобензил)-6-(3-трифторметокси-4фторметоксифенил)-5-зтил-2,3,4,5-тетрагидрометоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-он, пиридазин-3-он, с гексаноилхлоридом получают 2-(4с гексаноилхлоридом получают 2-(4гексаноиламинобензил)-6-(3-метокси-4гексаноиламинобензил)-6- (З-трифторметокси-4фторметоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидрометоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-он, пиридазин-3-он, с пентафторпропионилхлоридом получают 2с пентафторпропионилхлоридом получают 2(4-пентафторпропиониламинобензил)-6-(3(4-пентафторпро-пиониламинобензил)-6-(3метокси-4-фторметоксифенил)-5этил-2,3,4,5трифторметокси-4-метоксифенил)-5~этил-2,3,4,5тетрагидро-пиридазин-3-он тетрагидро-пиридазин-3-он, Аналогичным образом, путем взаимодействия Аналогичным образом, путем взаимодействия 2-(4-амино-бензил)-6-(3-метокси-42-(4-аминобензил)-6-(3-метокси-4дифторметоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидрофторметоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-она пиридазин-3-она с ацетилхлоридом получают 2-(4с ацетилхлоридом получают 2-(4ацетамидобензил)-6-(3-метокси-4ацетамидобензил)-6-(3-метокси-4дифторметоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидрофторметоксифенил) -5-этил-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-он, пиридазин-3-он, с трифторацетилхлоридом получают 2-(4с трифторацетилхлоридом получают 2-(4трифторацетамидо-бензил)-6(З-метокси-4трифторацетамидобензил)-6-(3-метокси-4дифторметоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидрофторметоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-он, пиридазин-3-он, с метилсульфонилхлоридом получают 2-(4 43853 26 25 метилсульфонамидо-бензил)-6-(3-метокси-4трифторметоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-он, дифторметоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидропиридаэин-3-он, с пропионилхлоридом получают 2-(4с пропионилхлоридом получают 2-(4пропиониламинобензил)-6(З-метокси-4пропиониламинобензил)-6-(3-метокси-4трифторметоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидродифторметоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-он, пиридазин-3-он, с бутирилхлоридом получают 2-(4с бутирилхлоридом получают 2-(4бутириламинобензил)-6-(3-метокси-4бутириламинобензил)-6-(3-метокси-4трифторметоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидродифторметоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-он, пиридазин-3-он, с изобутирилхлоридом получают 2-(4с изобутирилхлоридом получают 2-(4изобутириламинобензил)-6-(3-метокси-4изобутириламинобен-зил) -б(З-метокси-4трифторметоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидродифторметоксифенил) -5'-зтил-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-он, пиризадин-3-он, с метиловым эфиром хлормуравьиной кис метиловым эфиром хлормуравьиной кислослоты получают 2-(4-метокситы получают 2-(4-метоксикарбониламинобензил)карбониламинобензнл)-6-(3-метокси-46-(3-метокси-4-дифторметоксифенил)-5-этилтрифторметоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидро2,3,4,5-тетрагидро-пиридазин-З-он, пиридазин-3-он, с пивал илхлоридом получают 2-(4с пивал илхлоридом получают 2-(4пивалиламинобензил)-6-(3-метокси-4пивалиламинобензил)-6-(3-метокси-4дифторметоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидротрифторметоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-он, пиридазин-3-он, с хлорангидридом циклопентанкарбоновой кис хлорангидридом циклопентанкарбоновой кислоты получают 2-(4слоты получают 2-(4циклопентилкарбамоилбензил)-6-(3-метокси-4циклопентилкарбамоилбензил)-6-(3-метокси-4дифторметокси-фенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидротрифторметоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-он, пиридазин-3-он, с этиловым эфиром хлормуравьиной кислоты с этиловым эфиром хлормуравьиной кислоты получают 2-(4-этоксикарбониламинобензил)-6-(3получают 2-(4-этоксикарбониламинобензил)-6-(3метокси-4-дифторметоксифенил)-5-этил-2,3,4,5метокси-4-трифторметоксифенил)-5-этил-2,3,4,5тетрагидро-пиридазин-3-он, тетрагидро-пиридазин-3-он, с метоксал илхлоридом получают 2-(4с метоксал илхлоридом получают 2-(4метоксалиламинобензил)-6-(3-метокси-4метоксалиламинобензил)6-(3-метокси-4дифторметоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидротрифторметоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-он, пиридазин-3-он, с хлорформамидом получают 2-(4с хлорформамидом получают 2-(4уреидобензил)-6-(3-метокси-4уреидобензил)-6-(3-метокси-4дифторметоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидротрифторметоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-он, пиридазин-3-он, с пентаноилхлоридом получают 2-(4с пентаноилхлоридом получают 2-(4пентаноиламинобензил)-6-(3-метокси-4пентаноиламинобензил)-6-(3-метокси-4дифторметоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидротрифторметоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-он, пиридазин-3-он , с гексаноилхлоридом получают 2-(4с гексаноилхлоридом получают 2-(4гексаноиламинобензил)-6-(3-метокси-4гексаноиламинобензил)-6-(3метокси-4дифторметоксифенил)-5-этил-2,3 ,4,5-тетрагидротрифторметоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-он, пиридазин-3-он , с пентафторпропионилхлоридом получают 2с пентафторпропионилхлоридом получают 2(4-пентафторпропиониламинобензил)-6-(3(4-пентафтор-пропиониламинобензил)-6-(3метокси-4-дифторметоксифенил)-5-этил-2,3,4,5метокси-4-трифторметоксифенил)- 5-ЭТИЛ-2,3,4,5тетрагидро-пиридазин-3-он тетрагидро-пиридаэин-3-он Аналогичным образом, путем взаимодействия Аналогичный образом, путем взаимодействия 2-(4-амино-бензил)-6-(3-метокси-42-(4-амино-бензил)-6-(3-этокси-4-метоксифенил)трифторметоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидро2,3,4,5-тетрагидро-пиридазин-З-она, т пл 120°С пиридазин-3-она с ацетилхлоридом получают 2(4ацетамидобензил)-6- (З-этокси-4-метоксифеннл)с ацетилхлоридом получают 2-(42,3,4,5-тетрагидро-пиридаэин-З-он, т пл 170°С, ацетамидобензил)-6(З-метокси-4трифторметоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидрос трифторацетихлоридом получают 2- (4пиридазин-3-он, трифторацетамидобензил)-6(З-этокси-4с трифторацетилхлоридом получают 2-(4метоксифенил)-2,3,4,5-тетрагидро-пиридазин-3трифторацетамидобензил)-6-(3-метокси-4он, трифторметоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидрос метилсульфонилхлоридом получают 2пиридазин-3-он, (4-метилсульфонамидобензил)-6-(3-этокси-4метоксифенил)-2,3,4,5-тетрагидро-пиридазин-3с метилсульфанилхлоридом получают 2-(4он, метилсульфонамидобензил)-6-(3-метокси-4 27 43853 с пропионилхлоридом получают 2-(4пропиониламинобензил)6-(3-этокси-4метоксифенил)-2,3,4,5-тетрагидро-пиридазин-3он, с бутирилхлоридом получают 2-(4бутириламинобензил)-6-(3-этокси-4метоксифенил)-2,3,4,5-тетрагидро-пиридазин-3он, с изобутирилхлоридом получают 2-(4изобутириламинобензил)-6(З-этокси-4метоксифенил)-2,3,4,5-тетрагидро-пиридазин-3он, с метиловым эфиром хлормуравьиной кислоты получают 2-(4-метоксикарбониламинобензил)6-(3-этокси-4-метоксифенил)-2,3, 4,5-тетрагидропиридазин-3-он, с пивал илхлоридом получают 2-(4пивалиламинобензил)-6-(3-этокси-4метоксифенил)-2,3,4,5-тетрагидро-пиридазин-3-он с хлорангидридом циклопентанкарбоновой кислоты получают 2-(4циклопентилкарбамоилбензил)-6-(3-этокси-4метоксифенил)2,3,4,5-тетрагидро-пиридазин-Зон, с этиловым эфиром хлормуравьиной кислоты получают 2-(4-этоксикарбониламинобензил)-6-(3этокси-4-метоксифенил)-2,5,4,5тетрагидропиридазин-3-он, т пл 128°С, с метоксал илхлоридом получают 2-(4метоксалиламинобензил)-6-(3-этокси-4метоксифенил)-2,3,4,5-тетрагидро-пиридазин-3он, с хлорформамидом получают 2-(4уреидобензил)-6-(3-этокси-4-метоксифенил)2,3,4,5-тетрагидро-пиридазин-З-он, с пентаноилхлоридом получают 2-(4пентаноиламинобензил)6-(3-этокси-4метоксифенил)-2,3,4,5-тетрагидро-пиридазин-3он, с гексаноилхлоридом получают 2-(4гексаноиламинобензил)-6-(3-этокси-4метоксифенил)-2,3,4,5-тетрагидро-пиридазин-3он, с пентафторпропионилхлоридом получают 2(4-пентафторпропиониламинобензил)-6-(3-этокси4-метоксифенил)-2,3,4,5-тетрагидро-пиридазин-3он Аналогичным образом, путем взаимодействия 2-(4-амино-бензил) -6(З-циклопентилокси-4метоксифенил) -2,3,4,5-тетрагидро-пиридазин-Зона с ацетилхлоридом получают 2-(4ацетамидобензил)-6-(3-циклопентилокси-4метоксифенил)-2,3,4,5-тетрагидро-пиридазин-3он, с трифторацетилхлоридом получают 2-(4трифторацетамидо-бензил) -6-(3циклопентилокси-4-метоксифенил)-2,3,4,5тетрагидро-пиридазин-3-он, с метилсульфонилхлоридом получают 2-(4метилсульфонамидо-бензил)-6-(3циклопентилокси-4-метоксифенил)-2,3,4,5тетрагидро-пиридазин-3-он, с пропионилхлоридом получают 2-(4пропиониламинобензил)-6-(3-циклопентилокси-4метоксифенил)-2,3,4,5-тетрагидро-пиридазин-3 он, 28 с 2,2-диметилпропионилхлоридом получают 2(4-трет -бутилкарбониламинобензил) -6(3циклопентилокси-4-метоксифенил)-2,3,4,5тетрагидро-пиридазин-3-он, с бутирилхлоридом получают 2(4бутириламинобензил)-6-(3-циклопентилокси-4метоксифенил)-2,3,4,5-тетрагидро-пиридазин-3он, с изобутирилхлоридом 6-(3-циклопентилокси4-метоксифенил)-2,3,4,5-тетрагидро-пиридазин-3он, с метиловым эфиром хлормуравьиной кислоты получают 2-(4-метожсикарбониламинобензил)6-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2,3,4,5тетрагидро-пиридазин-3-он, с пивал илхлоридом получают 2-(4пивалиламинобензил)-6-(3-циклопентилокси-4метоксифенил)-2,3,4,5-тетрагидро-пиридазин-3он, с хлорангидридом циклопентанкарбоновой кислоты получают 2-(4циклопентилкарбамоилбензил)-6-(3циклопентилокси-4-метоксифенил)-2,3,4,5тетрагидро-пиридазин-3-он, с этиловым эфиром хлормуравьиной кислоты получают 2-(4-этоксикарбониламинобензил)-6-(3циклопентилокси-4-метокси-фенил)-2,3,4,5тетрагидро-пиридазин-3-он, с метоксал илхлоридом получают 2-(4метоксилиламинобензил)-6-(3-циклопентилокси-4метоксифенил)-2,3,4,5-тетрагидро-пиридазин-3он, с хлорформамидом получают 2-(4уреидобензил)-6-(3-цикло-пентилокси-4метоксифенил)-2,3,4,5-тетрагидро~пиридазин-3он, с пентаноилхлоридом получают 2-(4пентаноиламинобензил)-6-(3-циклопентилокси-4метоксифенил)-2,3,4,5-тетрагидро-пири-дазин-3он, с гексаноилхлоридом получают 2-(4гексаноиламинобензил)-6-(3-циклопентилокси-4метоксифенил)-2,3,4,5-тетрагидро-пири-дазин-3он, с пентафторпропионилхлоридом получают 2(4-пентафторпро-пиониламинобензил)-6(3циклопентилокси-4-метоксифенил)-2,3,4,5тетрагидро-пиридазин-3-он Аналогичным образом, путем взаимодействия 2-(4-амино-фенетил)-6-(3,4-диметоксифенил) 2,3,4,5-тетрагидро-пиридазин-З-она с ацетилхлоридом получают 2-(4ацетамидофенетил)-6-(3,4-диметоксифенил)2,3,4,5-тетрагидро-пиридазин-З-он, с трифторацетилхлоридом получают 2-(4трифторацетамидофенетил)-6-(3,4диметоксифенил)-2,3,4,5-тетрагидро-пиридазин-3он, с метилсульфонилхлоридом получают 2-(4метилсульфонамидофенетил)-6-(3,4диметоксифенил)-2,3,4,5-тетрагидро-пиридазин-3он, с пропионилхлоридом получают 2-(4пропиониламинофенетил)-6-(3,4диметоксифенил)-2,3,4,5-тетрагидро-пиридазин-3 29 он, с бутирилхлоридом получают 2-(4бутириламинофенетил)-6-(3,4-димстоксифенил)2,3,4,5-тетрагидро-пиридазин-З-он, с изобуткрилхлоридом получают 2-(4изобутириламинофенетил)-6-(3,4диметоксифенил)-2,3,4,5-тетрагидро-пиридазин-3он, с метиловым эфиром хлормуравьиной кислоты получают 2-(4-метоксикарбсниламинофенетил) -6(3,4-диметоксифенил) -2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-он, с пивал илхлоридом получают 2-(4пивалиламинофенетил)-6(3,4-метсксифенил)2,3,4,5-тетрагидро-пиридазин-З-он, с хлорангидридом циклопентанкарбоновой кислоты получают 2-(4циклопентилксфбаюилфенетил)-6-(3,4диметоксифенил)-2,3, 4,5-тетрагидро-пиридазин3-он, с этиловым эфиром хлормуравьиной кислоты получают 2-(4-этоксикарбокиламинофенетил)-6(3,4-диметоксифенил)-2,3,4,5-тетрагидропиридазик-3-он, с метоксал илхлоридом получают 2-(4метоксалиламинофенетил)-6-(3,4диметоксифенил)-2,3,4,5-тетрагидро-пиридазин-3он, с хлорфсрмамидом получают 2-(3уреидофенетил)-6-(3,4-диметоксифенил)-2,3,4,5тетрагидро-пиридазин-3-он, с пентаноилхлоридом получают 2-(4пентаноиламинофенетил)-6(3,4диметоксифенил) -2,3,4,5-тетрагидро-пиридазин3-он, с гексаноилхлоридом получают 2-(4гексаноиламинофенетил)-6-(3,4-диметоксифенил)2,3,4,5-тетрагидро-пиридазин-З-он, с пентафторпропионилхлоридом получают 2(4-пентафторпропио-ниламинофекетил)-6-(3,4диметокоифенил)-2,3,4,5-тетрагидро-пиридазин-3он Аналогичным образом, путем взаимодействия 2- (З-аминобенэил)-б -(3,4-диметоксифенил) -2 ,3 ,4 ,5-тетрагидро-пиридазин-З-она с ацетилхлоридом получают 2-(3ацетамидобензил)-6-(3,4-диметоксифенил)2,3,4,5-тетрагидро-пиридазин-З-он, т пл 105°С, с трифторацетилхлоридом получают 2-(3трифторацетамидобензил)-6-(3,4диметоксифенил)-2 f 3,4,5-тетрагидро-пиридазин3-он,тпл 136°С, с метилсульфонилхлоридом получают 2-(3метилсульфонамидо-бензил)-6-(3,4диметоксифенил)-2,3,4,5-тетрагидро-пиридазин-3он, т пл 177°С, с пропионилхлоридом получают 2-(3пропиониламинобензил)-6-(3,4-диметоксифенил)2,3,4,5-тетрагидро-пирцдазин-З-он, т пл 152°С, с 2,2-диметилпропионилхлоридом получают 2(3-трет-бутил-карбониламинобензил)-6-(3,4диметоксифенил)-2,3,4,5-тетрагидро-пиридазин-3он, с бутирилхлоридом получают 2-(3бутириламинобензил)-6-(3,4-диметоксифенил)5,3,4,5-тетрагидро-пиридазин-З-он, 43853 ЗО с изобутирилхлоридом получают 2-(3изобутириламинобензил)-6-(3,4-диметоксифенил)2,3,4,5-тетрагидро-пиридазин-З-он, с метиловым эфиром хлормуравьиной кислоты получают 2-(3-метоксикарбониламинобензил)6-(3,4-диметоксифенил)-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-он, с пивал илхлоридом получают 2-(3пивалиламинобензил)-6-(3,4-диметоксифенил)2,3,4,5-тетрагидро-пиридазин-З-он, с хлорангидридом циклопентанкарбоновой кислоты получают 2-(3циклопентилкарбамоилбензил)-6-(3,4диметоксифенил)-2,3,4,5-тетрагидро-пиридазин-3он, с этиловым эфиром хлормуравьиной кислоты получают 2-(3-этоксикарбониламкнобензил)-6-(3,4диметоксифенил)-2,3,4,5-тетрагидро-пиридазин-3он, т пл 179°С, с метоксал илхлоридом получают 2-(3метоксалиламинобензил)-6-(3,4-диметоксифенил)2,3,4,5-тетрагидро-пиридазин-З-он, с хлорформамидом получают 2-(3уреидобензил)-6-(3,4-диметоксифенил)-2,3,4,5тетрагидро-пиридазин-3-он, с пентаноилхлоридом получают 2-(3пентаноиламинобензил)-6-(3,4-диметоксифенил)2,3,4,5-тетрагидро-пиридазин-З-он, с гексаноилхлоридом получают 2-(3гексаноиламинобензил)-6-(3,4-диметоксифенил)2,3,4,5-тетрагидро-пиридазин-З-он, с пентафторпропионилхлоридом получают 2(3-пентафтор-пропиониламинобензил)-6-(3,4диметоксифенил)-2,3,4,5-тетрагидро-пиридазин-3он Аналогичным образом, путем взаимодействия 2-(3-амино-бензил)-6-(3-циклопентилокси-4метоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-она с ацетилхлоридом получают 2-(3ацетамидобензил)-6-(3-циклопентилокси-4метоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-он, с трифторацетилхлоридом получают 2-(3трифтор-ацетамидобензил)-6-(3-циклопентилокси4-метоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетригидропиридазин-3-он, т пл 70°С, с метилсульфонилхлоридом получают 2-(3метилсульфонами-добензил)-6-(3циклопентилокси-4-метоксифенил)-5-этил-2,3,4,5тетрагидро-пиридазин-3-он, с пропионилхлоридом получают 2-(3пропиониламинобензил)-6-(3-циклопентилокси-4метоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-он, т пл 113°С, с 2,2-диметилпропионилхлоридом получают 2(3-трет -бу-тилкарбониламинобензил) -6(3циклопентилокси-4-метоксифенил)-5-этил-2,3,4,5тетрагидро-пиридазин-3-он, с бутирилхлоридом получают 2(3бутириламинобензил)-6-(3-циклопентилокси-4метоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-он, с изобутирилхлоридом получают 2-(3изобутириламинобензил)-6-(3-циклопентилокси-4метоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидро 31 43853 пиридазин-3-он, с метиловым эфиром хлормуравьиной кислоты получают 2-(3-метоксикарбониламинобензил)6-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-5-этил2,3,4,5-тетрагидро-пиридазин-З-он, с пивал илхлоридом получают 2(3пивалиламинобензил) -6-(3-циклопентилокси-4метоксифенил)-5-этил-2, 3,4,5-тетрагидропиридазин-3-он, с хлорангидридом циклопентанкарбоновой кислоты получают 2-(3циклопентилкарбамоилбензил)-6-(3циклопентилокси-4-метоксифенил)-5-этил-2,3,4,5тетрагидро-пиридазин-3-он, с этиловым эфиром хлормуравьиной кислоты получают 2-(3-этоксикарбониламинобензил)-6-(3циклопентилокси-4-метоксифенил)-5-этил-2,3,4,5тетрагидро-пиридазин-3-он, т пл 153°С, с метоксал илхлоридом получают 2-(3метоксалиламинобензил)-6-(3-циклопентилокси-4метоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-он, с хлорформамидом получают 2-(3уреидобензил)-6-(3-циклопентилокси-4метоксифенил)-5-этил-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-он, с пентаноилхлоридом получают 2-(3пентаноиламинобензил)-6-(3-циклопентилокси-4метоксифенил) -5-этил-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-он, с гексаноилхлоридом получают 2-(3гексаноиламинобензил)-6- (З-циклопентилокси-4метоксифенил) -5-этил-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-3-он, с пентафторпропионилхлоридом получают 2(3-пентафторпропиониламинобензил) -6(3циклопентилокси-4-метоксифенил) -5-ЭТИЛ-2,3,4,5тетрагидро-пиридазин-3-он Пример 7 Раствор 2,4г 3-(3,4-диметоксибензоил)пропионовой кислоты в 100мл ледяной уксусной кислоты смешивают с 1,7г пнитробензилгидразина и перемешивают 2 часа при 100°С Растворитель удаляют, обрабатывают как обычно и получают 2-(4-нитробензил)-6-(3,4диметоксифенил)-2,3,4,5-тетрагидро-пиридазин-3он, т пл 12б°С Аналогичным образом, путем взаимодействия 3-(3,4-диметоксибензоил)-пропионовой кислоты с 4-нитрофенил гидразином получают 2-(4нитрофенил)-6-(3,4-диметоксифенил)-2,3,4,5тетрагидро-пиридазин-3-он Нижеследующие примеры относятся к фармацевтическим композициям Пример А Стеклянные пузырьки с препаратом 32 для инъекции В растворе из ЮОг биологически активного вещества Формулы (I) и 5г динатрийгидрофосфата в Зл дважды перегнанной воды устанавливают рН = 6,5 с помощью 2н соляной кислоты, раствор стерильно фильтруют, заполняют им стеклянные пузырьки для препарата для инъекции, лиофилизируют в стерильных условиях и стерильно закрывают Каждый стеклянный пузырек с препаратом для инъекции содержит 5мг биологически активного вещества Пример Б Свечи Расплавляют смесь из 20г биологически активного вещества формулы (I) со ЮОг соевого лецитина и 1400г масла какао, разливают в формы и оставляют охлаждаться Каждая свеча содержит 20мг биологически активного вещества Пример В Раствор Готовят раствор из 1г биологически активного вещества формулы (I), 9,38г NaH2PO4 2Н20, 28,48г Na2HP0412 Н2О и 0,1 г бензальконийхлорида в 940мл дважды перегнанной воды Устанавливают рН = 6,8, доливают до общего объема 1л и стерилизуют путем облучения Этот раствор можно применять в форме глазных капель Пример Г Мазь Смешивают 500мг биологически активного вещества формулы (I) с 99,5г вазелина в асептических условиях Пример Д Таблетки Смесь из 1кг биологически активного вещества формулы (I), 4кг лактозы, 1,2кг картофельного крахмала, 0,2кг талька и 0,1кг стеората магния обычным образом прессуют в таблетки, таким образом, что каждая таблетка содержит 10мг биологически активного вещества Пример Е Драже Аналогично примеру Д прессуют таблетки, на которые затем обычным образом наносят покрытие из сахарозы, картофельного крахмала, талька, траганта и красителя Пример Ж Капсулы 2кг биологически активного вещества формулы (I) обычным образом вносят в твердые (жесткие) желатиновые капсулы, так, что каждая капсула содержит 20мг биологически активного вещества Пример 3 Ампулы Раствор из 1кг биологически активного вещества-Формулы (І) в 60л дважды перегнанной воды стерильно фильтруют, заполняют им ампулы, лиофилизируют в стерильных условиях и стерильно закрывают Каждая ампула содержит 10мг биологически активного вещества ДП «Український інститут промислової власності» (Укрпатент) вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119, Україна (044) 456 - 20 - 90