Лікарський засіб поліорганної протекторної дії для лікування станів, обумовлених клітинною дисфункцією

1. Лікарський засіб поліорганної протекторної дії для лікування станів, обумовлених клітинною дисфункцією, активна речовина якого складається з від 400 до 1000 біологічно активних поліпептидів рослинного походження молекулярної маси до 15 кДа, первинна структура кожного з яких містить від 10 до 100 амінокислот. 2. Засіб за п.1, який відрізняється тим, що поліорганна протекторна дія включає лікування токсичних станів, пов'язаних із хіміо- та/або радіотерапії у онкохворих. 3. Засіб за п.1, який відрізняється тим, що поліорганна протекторна дія включає гепатопротекторну дію. 4. Засіб за п.1, який відрізняється тим, що поліорганна протекторна дія включає нефропротекторну дію. U 2 (19) 1 3 0,0125-0,0375мг [Патент UA №55302 А, дата публікації 17.03.2003]. Цей засіб має добре виражену протипухлинну активність, проте йому притаманні й деякі недоліки. Зокрема, в окремих випадках при достатньо тривалому лікуванні можливе виникнення побічних реакцій, наприклад, перезбудження, яке може потяги за собою безсоння. Крім того, недостатня розчинність аконіту також може бути причиною алергічних реакцій найбільш чутливих до них хворих. Але головним недоліком є те, що даний препарат виявляється безсилим проти супутніх запальних процесів, що приводить до необхідності включати до карти лікування додаткові лікарські препарати. Таким чином, вищезазначений препарат не можна віднести до препаратів комплексної дії на організм людини, що в значній мірі визначає його недостатню ефективність. Інфекційні хвороби можуть бути результатом впливу багатьох факторів навколишнього середовища. В основі будь-яких інфекційних хвороб лежать інфекційні фактори, що їх викликають. Інфекційним агентом, зазвичай, є патогенний мікроорганізм. Тобто, необхідні препарати, які протидіють такому мікроорганізму, не впливаючи при цьому на здорові клітини. Відомі також комбіновані рослинні препарати, наприклад, Бальзам Маурера оригінальний, який містить активні компоненти з 31 рослини, серед яких є аніс, гвоздика, дягель, горечавка, золототисячник, імбир, калган, камфора, кардамон, коріандр, лавр, лимон, майоран, ялівець, полин, розмарин, ромашка, тмин, тополя, фіалка, шафран, бад'ян, волчець, колючник, куркума, манна, міра, пігмент, померанець, теріак. Завдяки такому складу цей препарат ефективно застосовується для поліпшення стану нервової, вегетативної та ендокринної систем, прискорення реабілітації організму після захворювань, травм, підвищує імунітет, потенцію, нормалізує роботу кишково-шлункового тракту, знижує вміст холестерину в крові, сприяє виведенню з організму радіонуклідів, важких металів та токсичних речовин. Найбільш близьким рішенням зазначеної вище проблеми є засіб, що має імунностимулюючу дію, який містить рослинні поліпептиди молекулярною масою 15, 21, 25, 29, 34, 40, 43, 44,5, 51,5, 56.5, 63кДа, отримані з суміші листів чистотілу великого та кореневища купини гірської [міжнародна заявка на винахід WO 2009/135805, дата публікації 12.11.2009]. Основними недоліками зазначеного препарату є, по-перше, очевидно невиправдано завищена дія на імунну систему людини, по-друге, зазначені рослинні поліпептиди молекулярної маси 15, 21, 25, 29, 34, 40, 43, 44,5, 51.5, 56,5, 63кДа не можуть реалізовувати зазначений механізм дії, а саме протеїн-протеїнову взаємодію, оскільки мають надто великі розміри, та низьку біологічну активність. Незважаючи на досить широке коло рослинних лікарських засобів, їх арсенал все ще є недостатнім. Це пов'язане, у першу чергу, з тим, що майже всі вони виявляють досить м'яку протекторну дію, не достатню для чіткого досягнення клініч 51469 4 но значимого ефекту при лікуванні онкологічних, запальних, вірусних та інфекційних захворювань. По-друге, найчастіше вони використовуються з профілактичною метою, а не як засоби для лікування. Крім того, слід зауважити, що найбільш чітко контрольований вплив на клітинному рівні, здійснюють речовини поліпептидної природи, наприклад, олігопептиди тімусу, кісткового мозку, селезінка. Усіх зазначених вище недоліків позбавлений лікарський засіб за корисною моделлю, що заявляється. Метою корисної моделі, що заявляється, є створення лікарського засобу рослинного походження, який має чітко виражений ефект поліорганної протекторної дії. Зазначена мета досягається шляхом розробки нового лікарського засобу поліорганної протекторної дії для лікування станів, обумовлених клітинною дисфункцією, активна речовина якого складається з від 400 до 1000 біологічно активних поліпептидів рослинного походження молекулярної маси до 15кДа, первинна структура кожного з яких містить від 10 до 100 амінокислот. Передумовами створення лікарського засобу рослинного походження є дослідження імунної системи рослин, яка складається з поліпептидів малої молекулярної маси. Такі поліпептиди розпізнаються імунною системою людини як «свої», у порівнянні з поліпептидами тваринного походження, що засвоюються тільки частково. Механізм дії зазначених поліпептидів до кінця ще не вивчений, але деякі закономірності в структурі та механізмі їх дії вже відомі. Доказано, що більшість таких пептидів взаємодіють із клітинною мембраною бактерій, точніше, із подвійним ліпідним шаром мембрани та рецепторами-білками на мембрані завдяки ліганд-ліганд взаємодії. Значну роль відіграє той факт, що поліпептиди завжди несуть позитивний заряд, а на поверхні ліпідного подвійного шару мембрани заряд негативний. Несподівано було знайдено, що використання поліпептидів дуже малих розмірів, молекулярна маса яких не перевищує 15кДа, а первинна структура містить від 10 до 100 амінокислот, у декілька разів підвищує антибактеріальну активність поліпептидів рослинного походження, що, у свою чергу значно підвищує біологічну активність препарату, до складу якого входять зазначені поліпептиди. Винахідники пояснюють цей факт тим, що в такому випадку на рівні взаємодії «протеїн-протеїн» відбувається індукція клітинного апоптозу, стимуляція мієлопоезу, підвищення антитілоутворюючих клітин. Слід зауважити, що більшість існуючих у організмі людини ендогенних пептидів, що мають біологічну активність (цитокіни, гормони, антитіла, дефенсини, аларміни) мають кількісний амінокислотний склад від 10 до 50, та відповідну молекулярну масу. Даний факт пояснюється тим, що малі молекули легше транспортуються в тканини організму, а також мають більшу тропність до лігандної взаємодії з мембранними рецепторами. До того ж, ці малі активні пептиди діють у дуже малих (нанота піко-) концентраціях. 5 У результаті дослідження великої кількості рослин з метою використання їх для створення багатокомпонентного лікарського засобу була виділена група рослин, які найбільш відповідали поставленої дослідниками мети. У цей час найбільш дослідженою рослиною, як первинною сировиною для отримання зазначених поліпептидів, є чистотіл великий [Chelidonium majus L.]. Ця рослина вже дуже давно відома своїми лікувальними властивостями. У своєму складі вона містить алкалоїди (у тому числі, хелідонін, гемохелідонін, метоксихелідонін, хелеритрин, сангвинарин, протопіп та ін.), що мають міотропну, спазмолітичну, гіпотензивну дію, а також здатні знижувати інтенсивність обмінних процесів у клітинах та швидкість клітинного ділення. Крім того, у рослині знайдені ефірна олія, флавоноїди, сапоніни, гіркоти, органічні кислоти, смолисті речовини. Саме на основі цієї рослини був отриманий лікарський засіб, який є об'єктом даної корисної моделі. Але винахідники паралельно досліджують й інші рослини. Головним чином їх увага прикута до групи рослин, які мають вплив на організм людини. Проведені дослідження показали, що поліпептиди, отримані з цілої групи рослин мають такі саме властивості, як й поліпептиди, отримані з чистотілу. Додаткові аналізи показали, що властивості комбінованих поліпептидів, тобто поліпептидів отриманих з різних рослин, не втрачають свої властивості, а у деяких випадках навіть посилюють їх. До відібраної групи рослин потрапили, зокрема: аконіт, блекота чорна, болиголов плямистий, борщівник, вех отруйний, вовче лико, вороняче око, геліотроп опущений, горицвіт, гірчак рожевий, дурман звичайний, заманиха висока, рицина звичайна, беладона звичайна, кукіль, конвалія майська, жовтцеві, молочайні, наперстянка пурпурна або червона, олеандр звичайний, папороть чоловічий, паслін солодко-гіркий або чорний, полинь цитварна, софора, ріжок, термопсис ланцетний, триходесма сива, чемериця Лобеля. Способи отримання поліпептидів з рослинної сировини відомі з рівня техніки. Зокрема, відомий спосіб може містити такі етапи: стерилізація, промивання, висушування, подрібнення до порошкоподібного стану, екстрагування, фільтрування. Доречно використовувати лікарський засіб за корисною моделлю для лікування токсичних станів, пов'язаних із хіміо- та/або радіотерапії у онкологічних хворих. Доречно використовувати лікарський засіб за корисною моделлю як гепатопротектор. Доречно використовувати лікарський засіб за корисною моделлю як нефропротектор. Доречно використовувати лікарський засіб за корисною моделлю у вигляді ліофілізованого порошку для ін'єкцій. Доречно як сировину для лікарського засобу за корисною моделлю використовувати листя чистотілу великого та/або кореневище купини гірської. Доречно як сировину для лікарського засобу за корисною моделлю використовувати частини рослин або комбінації рослин, обраних з групи, яка включає аконіт, блекоту чорну, болиголов плямис 51469 6 тий, борщівник, вех отруйний, вовче лико, вороняче око, геліотроп опущений, горицвіт, гірчак рожевий, дурман звичайний, заманиху високу, рицину звичайну, беладону звичайну, кукіль, конвалію майську, жовтцеві, молочайні, наперстянку пурпурну або червону, олеандр звичайний, папороть чоловічий, паслін солодко-гіркий або чорний, полинь цитварну, софору, ріжок, термопсис ланцетний, триходесму сиву, чемерицю Лобеля. Зазначений лікарський засіб можна також використовувати у вигляді мазі, зокрема, у цьому напрямку також проводяться необхідні дослідження. Отриманий у результаті досліджень лікарський засіб виявився ефективним при: - Знятті прояв токсичності, пов'язаної із застосуванням хіміотерапії та променевої терапії у онкологічних хворих - хемопротектор, радіопротектор; - Нормалізації показників аналізу крові (загального та біохімічного) - мієлопротектор; - Нормалізації показників АЛТ, ACT, білірубіну (печінкова проба) у хворих з ураженою печінкою, у тому числі при інфекційних гепатитах В, С, D, mixed - гепатопротектор; - Нормалізації показників креатиніну, сечовини при нефропатологіях - нефропротектор; - Індукції апоптозу атипових клітин; - Підвищенні якості життя хворих (за шкалою Карновського). Наведені нижче Фігури ілюструють дослідження властивостей лікарського засобу поліорганної протекторної дії, що заявляється. Фігури креслення, як і опис досліджень, наведені лише для ілюстрації заявленої корисної моделі і не обмежують обсяг прав, визначений формулою корисної моделі. Фіг.1 - Форест-графік зрівнювальної оцінки антинефросклеротичних ефектів лікарського засобу поліорганної протекторної дії (ЛЗППД) при тубулоінтерстиціальному синдромі; Фіг.2 - Діаграма динаміки зниження активності трансаміназ у хворих на фіброз печінки. Матеріали та методи досліджень Для виконання поставлених задач були проведені обмежено пілотні випробування згідно вимог, запропонованих Державним фармакологічним центром МОЗ України до обмежених клінічних досліджень. Характеристика хворих В наших дослідженнях використовувались хворі на меланому шкіри у кількості 40 осіб, у віці від 18 років та більше, які мали гістологічно підтверджений діагноз, були здатні на адекватне співробітництво в процесі дослідження, та мали стан за шкалою Карновського у діапазоні 60-100%. У період набору пацієнтів проводилося клініколабораторне обстеження кожного потенційного суб'єкту - етап скринінгу (загальний аналіз крові, загальний аналіз сечі, біохімічне дослідження крові, ЕКГ, УЗД органів черевної порожнини, R-графія органів грудної порожнини або комп'ютерна томографія). Після обстеження пацієнтів, що дали письмову інформовану згоду на участь у дослідженні 7 51469 8 (dacarbazine) сумарно 1500мг/м2 в/в, по 250мг/м2 упродовж п'яти днів. Два курси терапії з інтервалом 3 тижні. Дослідна група 20 хворих, яким проводилася системна хіміотерапія згідно затвердженого стандарту, вводили дакарбазин (dacarbazine) сумарно 1500мг/м2 в/в, по 250мг/м2 упродовж п'яти днів. Проводилося два курси терапії з інтервалом 3 тижні. Паралельно з початком першого курсу хіміотерапії упродовж наступних 20 днів хворим в/м'язово щоденно вводився лікарський засіб поліорганної протекторної дії (ЛЗППД) дозою 0,2мг. Курсова доза складала 4мг. Результати оцінювалися по закінченню 2-го курсу системної хіміотерапії - на 31 добу від початку лікування. Після лікування при однаковому рівні відповіді пухлини в обох групах якість життя хворих у дослідній групі була значно вища, ніж у контрольній групі. Відсоток хворих з індексом Карновського вище за 70 у дослідній групі збільшився до 95%, а в контрольній групі знизився до 50%. Статистична достовірність різниці в якості життя хворих підтверджена тестом Хі-квадрат, р