Лікарський засіб, який містить n-сульфамоїл-n’-арилпіперазини, призначений для профілактики або лікування ожиріння й пов’язаних з ним станів

1. Застосування сполуки формули І O 2 (19) 1 3 86416 4 і її фізіологічно сумісних кислотно-адитивних сомами вуглецю, які з'єднані С1-С4алкіленовим містлей для приготування лікарського засобу, признаком; або ченого для профілактики або лікування ожиріння у означає піридил, піримідиніл, нафтил, хінолініл, ссавців і людини. ізохінолініл, 1,2,3,4-тетрагідроізохінолініл, індоліл 2. Застосування сполуки формули І і її фізіологічно або ізоіндолініл, кожний з яких необов'язково може сумісних кислотно-адитивних солей за п. 1, де бути заміщений 1 або 2 замісниками, які можуть Аr означає феніл, необов'язково заміщений 1, 2 мати однакові або різні значення і які можна вибиабо 3 замісниками, які можуть мати однакові або рати із групи, що включає галоген, гідроксикарбарізні значення і які можна вибирати із групи, що моїл, трифторметил, ціаногрупу, нітрогрупу, С1включає галоген, карбоксигрупу, гідроксигрупу, С4алкіл, С1-С4алкоксигрупу й С1-С4оксикарбоніл. гідроксикарбамоїл, трифторметил, ціаногрупу, 5. Застосування сполуки формули І і її фізіологічно нітрогрупу, С1-С4алкіл, С1-С4алкоксигрупу, С0сумісних кислотно-адитивних солей за п. 1, де C4алкоксифеніл, С1-С4алкілтіогрупу, С2Аr означає феніл, заміщений 1 або 2 замісниками, С4алканоїл, С1-С4алкілоксикарбоніл, С1які можуть мати однакові або різні значення і які С4алкілсульфоніл і два атоми кисню, які зв'язані з можна вибирати із групи, що включає галоген, гіддвома сусідніми атомами вуглецю, які з'єднані С1роксигрупу, трифторметил, ціаногрупу, нітрогрупу, С2алкіленовим містком; С1-С4алкіл, С1-С4алкоксигрупу, С2-С4алканоїл, С1або С4алкілсульфоніл і два атоми кисню, які зв'язані із означає феніл, заміщений фенілом або бензилом, двома сусідніми атомами вуглецю, які з'єднані С1кожний з яких необов'язково може бути заміщений С2алкіленовим містком; або 1 або 2 замісниками, які можуть мати однакові або означає піридил, піримідиніл або хінолініл, кожний різні значення і які можна вибирати із групи, що з яких необов'язково заміщений 1 або 2 заміснивключає галоген, трифторметил, С1-С4алкіл і С1ками, які можуть мати однакові або різні значення і С4алкоксигрупу; або які можна вибирати із групи, що включає галоген, означає нафтил, піридил, піримідиніл, піразиніл, трифторметил, ціаногрупу, нітрогрупу, С1-С4алкіл і піридазиніл, триазиніл, хінолініл, ізохінолініл, С1-С4алкоксигрупу. 1,2,3,4-тетрагідроізохінолініл, індоліл, ізоіндолініл, 6. Застосування сполуки формули І і її фізіологічно тієно[3,2-d]піримідиніл або піразоло[1,5сумісних кислотно-адитивних солей за п. 2, де а]піримідиніл, кожний з яких необов'язково може Аr означає феніл, заміщений 1 або 2 замісниками, бути заміщений 1 або 2 замісниками, які можуть які можуть мати однакові або різні значення і які мати однакові або різні значення і які можна вибиможна вибирати із групи, що включає галоген, гідрати із групи, що включає галоген, гідроксикарбароксигрупу, трифторметил, ціаногрупу, нітрогрупу, моїл, трифторметил, ціаногрупу, нітрогрупу, піроС1-С4алкіл, С1-C4алкоксигрупу, С2-С4алканоїл, С1лідиніл, С1-С4алкіл, С1-С4алкоксигрупу й С1С4алкілсульфоніл і два атоми кисню, які зв'язані із С4алкілоксикарбоніл. двома сусідніми атомами вуглецю, які з'єднані С13. Застосування сполуки формули І і її фізіологічно С2алкіленовим містком; або сумісних кислотно-адитивних солей за п. 1, де означає піридил, піримідиніл або хінолініл, кожний Аr означає феніл, необов'язково заміщений одним з яких необов'язково заміщений 1 або 2 замісниабо двома замісниками, які можуть мати однакові ками, які можуть мати однакові або різні значення і або різні значення і які можна вибирати із групи, які можна вибирати із групи, що включає галоген, що включає галоген, гідроксигрупу, гідроксикарбатрифторметил, ціаногрупу, нітрогрупу, С1-С4алкіл і моїл, трифторметил, ціаногрупу, нітрогрупу, С1С1-С4алкоксигрупу. С4алкіл, С1-С4алкоксигрупу, С2-С4алканоїл, 7. Застосування сполуки формули І і її фізіологічно С1С4алкілоксикарбоніл, С1-С4алкілсульфоніл і два сумісних кислотно-адитивних солей за п. 4, де атоми кисню, які зв'язані із двома сусідніми атоАr означає феніл, заміщений 1 або 2 замісниками, мами вуглецю, які з'єднані С1-C2лкіленовим містякі можуть мати однакові або різні значення і які ком; або можна вибирати з групи, що включає галоген, гідозначає піридил, піримідиніл, нафтил, хінолініл, роксигрупу, трифторметил, ціаногрупу, нітрогрупу, ізохінолініл, 1,2,3,4-тетрагідроізохінолініл, індоліл С1-С4алкіл, С1-С4алкоксигрупу, С2-С4алканоїл, С1або ізоіндолініл, кожний з яких необов'язково може С4алкілсульфоніл і два атоми кисню, які зв'язані із бути заміщений 1 або 2 замісниками, які можуть двома сусідніми атомами вуглецю, які з'єднані С1мати однакові або різні значення і які можна вибиС2алкіленовим містком; або рати із групи, що включає галоген, гідроксикарбаозначає піридил, піримідиніл або хінолініл, кожний моїл, трифторметил, ціаногрупу, нітрогрупу, С1з яких необов'язково заміщений 1 або 2 замісниC4алкіл, С1-С4алкоксигрупу й С1-С4оксикарбоніл. ками, які можуть мати однакові або різні значення і 4. Застосування сполуки формули І і її фізіологічно які можна вибирати із групи, що включає галоген, сумісних кислотно-адитивних солей за п. 2, де трифторметил, ціаногрупу, нітрогрупу, С1-С4алкіл і Аr означає феніл, необов'язково заміщений одним С1-С4алкоксигрупу. або двома замісниками, які можуть мати однакові 8. Застосування сполуки формули І за п. 1 і її фізіабо різні значення і які можна вибирати із групи, ологічно сумісних кислотно-адитивних солей для що включає галоген, гідроксигрупу, гідроксикарбаприготування лікарського засобу, призначеного моїл, трифторметил, ціаногрупу, нітрогрупу, С1для профілактики або лікування метаболічного С4алкіл, С1-С4алкоксигрупу, С2-C4алканоїл, С1синдрому й/або синдрому Х у ссавців і людини. С4алкілоксикарбоніл, С1-С4алкілсульфоніл і два 9. Застосування сполуки формули І за п. 8, де поатоми кисню, які зв'язані із двома сусідніми аторушення або захворювання, пов'язані з метаболічним синдромом і/або синдромом X, являють собою 5 86416 6 порушення або захворювання, вибрані із групи, що Аr1 означає феніл, заміщений 1 або 2 замісниками, включає гіпертензію, насамперед артеріальну гіякі можуть мати однакові або різні значення і які пертензію; стійкість до інсуліну, насамперед цукможна вибирати із групи, що включає гідроксигруровий діабет типу II; непереносимість глюкози; пу, гідроксикарбамоїл, ціаногрупу, нітрогрупу, С2дисліпопротеїнемію, насамперед гіпертригліцериС4алканоїл, С1-С4алкілоксикарбоніл, С1демію, що супроводжується дисліпопротеїнемією, С4алкілсульфоніл і два атоми кисню, які зв'язані із пов'язаною зі зниженим вмістом ЛПВГдвома сусідніми атомами вуглецю, які з'єднані С1холестерину, і гіперурикемію. С2алкіленовим містком; або 10. Застосування сполуки формули І за п. 1 і її означає нафтил, піридил, 2-піримідиніл, 5фізіологічно сумісних кислотно-адитивних солей піримідиніл, хінолініл, ізохінолініл, 1,2,3,4для приготування лікарського засобу, призначенотетрагідроізохінолініл, індоліл або ізоіндолініл, го для профілактики або лікування серцевокожний з яких необов'язково може бути заміщений судинних захворювань у ссавців і людини. 1 або 2 замісниками, які можуть мати однакові або 11. Застосування сполуки формули І за п. 10, де різні значення і які можна вибирати із групи, що серцево-судинні захворювання являють собою включає галоген, гідроксикарбамоїл, трифтормекоронарне захворювання серця, цереброваскуляні тил, ціаногрупу, нітрогрупу, С1-С4алкіл, С1захворювання й периферичне оклюзивне артеріаС4алкоксигрупу й С1-С4алкілоксикарбоніл. льне захворювання. 16. Сполука формули Іа за п. 15, призначена для 12. Застосування сполуки формули І за п. 1 і її застосування як лікарських засобів для ссавців і фізіологічно сумісних кислотно-адитивних солей людини, де для приготування лікарського засобу, призначеноАr1 означає феніл, заміщений 1 або 2 замісниками, го для профілактики або лікування діабетичних які можуть мати однакові або різні значення і які станів або захворювань, не пов'язаних з ожирінможна вибирати із групи, що включає гідроксигруням. пу, ціаногрупу, нітрогрупу, С2-С4алканоїл, С113. Застосування сполуки формули І за п. 1 і її С4алкілсульфоніл і два атоми кисню, які зв'язані із фізіологічно сумісних кислотно-адитивних солей двома сусідніми атомами вуглецю, які з'єднані С1для приготування лікарського засобу, призначеноС2алкіленовим містком; го для профілактики або лікування епілепсії. або 14. Сполука формули Іа означає піридин, 2-піримідиніл, 5-піримідиніл або хінолініл, кожний з яких необов'язково може бути O заміщений 1 або 2 замісниками, які можуть мати Ar 1 N N S NH2 однакові або різні значення і які можна вибирати із групи, що включає галоген, трифторметил, ціаногO , (Ia) рупу, нітрогрупу, С1-С4алкіл і С1-С4алкоксигрупу. де 17. Сполука формули Іа за п. 14, призначена для Аr1 означає феніл, заміщений 1, 2 або 3 заміснизастосування як лікарських засобів для ссавців і ками, які можуть мати однакові або різні значення і людини, де які можна вибирати із групи, що включає карбоксиАr1 означає феніл, заміщений 1 або 2 С1групу, гідроксигрупу, гідроксикарбамоїл, ціаногруС4алкілсульфонільними групами; або означає піпу, нітрогрупу, С0-С4алкоксифеніл, С1ридил, 2-піримідиніл, 5-піримідиніл або хінолініл, С4алкілтіогрупу, С2-C4лканоїл, С1кожний з яких необов'язково може бути заміщений С4алкілоксикарбоніл, С1-С4алкілсульфоніл і два 1 або 2 замісниками, які можуть мати однакові або атоми кисню, які зв'язані із двома сусідніми аторізні значення і які можна вибирати із групи, що мами вуглецю, які з'єднані С1-С2алкіленовим міствключає галоген, трифторметил, ціаногрупу, С1ком; або С4алкіл і С1-С4алкоксигрупу. означає феніл, заміщений фенілом або бензилом, 18. Фармацевтична композиція, що містить сполукожний з яких необов'язково може бути заміщений ку формули Іа за п. 14 або її фізіологічно сумісні у фенільному кільці 1 або 2 замісниками, які мокислотно-адитивні солі у фармакологічно ефектижуть мати однакові або різні значення і які можна вній кількості й загальноприйняті фармацевтично вибирати із групи, що включає галоген, С1-С4алкіл, прийнятні допоміжні речовини й/або носії. С1-С4алкоксигрупу й трифторметил; або 19. Сполука формули Іb означає нафтил, піридил, 2-піримідиніл, 5O піримідиніл, піразиніл, піридазиніл, триазиніл, хінолініл, ізохінолініл, 1,2,3,4-тетрагідроізохінолініл, індоліл, ізоіндолініл, тієно[3,2- d]піримідиніл або піразоло[1,5-а]піримідиніл, кожний з яких необов'язково може бути заміщений 1 або 2 замісниками, які можуть мати однакові або різні значення і які можна вибирати із групи, що включає галоген, гідроксикарбамоїл, трифторметил, ціаногрупу, нітрогрупу, піролідиніл, С1-С4алкіл, С1-С4алкоксигрупу й С1-С4алкілоксикарбоніл, призначена для застосування як лікарського засобу для ссавців і людини. 15. Сполука формули Іа за п. 14, призначена для застосування як лікарських засобів для ссавців і людини, де Ar 2 N N S O NH2 , (Ib) де Аr2 означає феніл, що заміщений одним замісником, вибраним із групи, що включає 3-хлор, бром, йод, гідроксигрупу, С2-С4алкоксигрупу, С0С4алкоксифеніл, С1-С4алкілтіогрупу, С2С4алканоїл, С1-С4оксикарбоніл, гідроксикарбамоїл, карбоксигрупу, ціаногрупу, нітрогрупу, два атоми кисню, які зв'язані із двома сусідніми атомами вуглецю, які з'єднані С1-С2алкіленовим містком, і С1С4алкілсульфоніл; або 7 86416 8 означає феніл, заміщений 2 або 3 замісниками, які Аr2 означає феніл, заміщений 1 замісником, вибможуть мати однакові або різні значення і які можраним із групи, що включає 3-хлор, бром, йод, гідна вибирати із групи, що включає карбоксигрупу, роксигрупу, ціаногрупу, нітрогрупу, С2гідроксигрупу, гідроксикарбамоїл, трифторметил, С4алкоксигрупу, С2-С4алканоїл, С1ціаногрупу, нітрогрупу, С1-С4алкіл, С1С4алкілсульфоніл і два атоми кисню, які зв'язані із С4алкоксигрупу, С1-С4алкілтіогрупу, С2-С4алканоїл, двома сусідніми атомами вуглецю, які з'єднані С1С1-С4оксикарбоніл, С1-С4алкілсульфоніл і два атоС4алкіленовим містком; або ми кисню, які зв'язані із двома сусідніми атомами означає феніл, заміщений 2 замісниками, які мовуглецю, які з'єднані С1-С2алкіленовим містком; жуть мати однакові або різні значення і які можна або вибирати із групи, що включає гідроксигрупу, триозначає феніл, заміщений одним замісником, вибфторметил, ціаногрупу, нітрогрупу, С1-С4алкіл, С1раним з фенілу або бензилу, кожний з яких необоС4алкоксигрупу, С2-С4алканоїл, С1в'язково може бути заміщений у фенільному кільці С4алкілсульфоніл і два атоми кисню, які зв'язані із 1 або 2 замісниками, які можуть мати однакові або двома сусідніми атомами вуглецю, які з'єднані С1різні значення і які можна вибирати із групи, що С2алкіленовим містком; або включає галоген, трифторметил, С1-С4алкіл і С1означає піридин, 2-піримідиніл, 5-піримідиніл, хіС4алкоксигрупу; або нолініл, кожний з яких необов'язково може бути означає нафтил, піридил, 2-піримідиніл, 5заміщений 1 або 2 замісниками, які можуть мати піримідиніл, піразиніл, піридазиніл, триазиніл, хіоднакові або різні значення і які можна вибирати з нолініл, ізохінолініл, індоліл, ізоіндолініл, тієно[3,2групи, що включає галоген, трифторметил, ціаногd]піримідиніл або піразоло[1,5-а]піримідиніл, кожрупу, нітрогрупу, С1-С4алкіл і С1-С4алкоксигрупу. ний з яких необов'язково може бути заміщений 1 22. Сполука формули Іb і її фізіологічно сумісні або 2 замісниками, які можуть мати однакові або кислотно-адитивні солі за п. 20, де різні значення і які можна вибирати із групи, що Аr2 означає феніл, заміщений 1 замісником, вибвключає галоген, гідроксикарбамоїл, трифтормераним із групи, що включає 3-хлор, бром, йод, гідтил, ціаногрупу, нітрогрупу, піролідиніл, С1-С4алкіл, роксигрупу, ціаногрупу, нітрогрупу, С2С1-С4алкоксигрупу й С1-С4оксикарбоніл; або С4алкоксигрупу, С2-С4алканоїл, С1означає 1,2,3,4-тетрагідроізохінолініл, заміщений 1 С4алкілсульфоніл і два атоми кисню, які зв'язані із або 2 замісниками, які можуть мати однакові або двома сусідніми атомами вуглецю, які з'єднані С1різні значення і які можна вибирати із групи, що С4алкіленовим містком; або включає галоген, гідроксикарбамоїл, трифтормеозначає феніл, заміщений 2 замісниками, які мотил, ціаногрупу, нітрогрупу, піролідиніл, С1-С4алкіл, жуть мати однакові або різні значення і які можна С1-С4алкоксигрупу й С1-С4оксикарбоніл; і її фізіовибирати із групи, що включає гідроксигрупу, трилогічно сумісні кислотно-адитивні солі. фторметил, ціаногрупу, нітрогрупу, С1-С4алкіл, С120. Сполука формули Іb і її фізіологічно сумісні С4алкоксигрупу, С2-С4алканоїл, С1кислотно-адитивні солі за п. 19, де С4алкілсульфоніл і два атоми кисню, які зв'язані із Аr2 означає феніл, заміщений 1 замісником, вибдвома сусідніми атомами вуглецю, які з'єднані С1раним із групи, що включає 3-хлор, бром, йод, гідС2алкіленовим містком; або роксигрупу, ціаногрупу, нітрогрупу, С2означає піридил, 2-піримідиніл, 5-піримідиніл, хіС4алкоксигрупу, С2-С4алканоїл, С1нолініл, кожний з яких необов'язково може бути С4алкілсульфоніл і два атоми кисню, які зв'язані із заміщений 1 або 2 замісниками, які можуть мати двома сусідніми атомами вуглецю, які з'єднані С1однакові або різні значення і які можна вибирати із С2алкіленовим містком; або групи, що включає галоген, трифторметил, ціаногозначає феніл, заміщений 2 замісниками, які морупу, нітрогрупу, С1-С4алкіл і С1-С4алкоксигрупу. жуть мати однакові або різні значення і які можна 23. Сполука формули Іb і її фізіологічно сумісні вибирати із групи, що включає гідроксигрупу, трикислотно-адитивні солі за п. 19, де фторметил, ціаногрупу, нітрогрупу, С1-С4алкіл, С1Аr2 означає феніл, заміщений 1 замісником, вибС4алкоксигрупу, С2-С4алканоїл, С1раним із групи, що включає 3-хлор, бром, йод, С2С4алкілсульфоніл і два атоми кисню, які зв'язані із С4алкоксигрупу й С1-С4алкілсульфоніл; або двома сусідніми атомами вуглецю, які з'єднані С1означає феніл, заміщений 2 замісниками, які моС3алкіленовим містком; або жуть мати однакові або різні значення і які можна означає піридил, 2-піримідиніл, 5-піримідиніл, навибирати із групи, що включає гідроксигрупу, трифтил, хінолініл, ізохінолініл, індоліл або ізоіндоліфторметил, С1-С4алкіл, С1-С4алкоксигрупу й С1ніл, кожний з яких необов'язково може бути заміС4алкілсульфоніл; або означає піридил, 2щений 1 або 2 замісниками, які можуть мати піримідиніл, 5-піримідиніл або хінолініл, кожний з однакові або різні значення і які можна вибирати із яких необов'язково може бути заміщений 1 або 2 групи, що включає галоген, трифторметил, ціаногзамісниками, які можуть мати однакові або різні рупу, нітрогрупу, С1-С4алкіл і С1-С4алкоксигрупу; значення і які можна вибирати із групи, що вклюабо чає галоген, трифторметил, ціаногрупу, С1-С4алкіл означає 1,2,3,4-тетрагідроізохінолініл, заміщений 1 і С1-С4алкоксигрупу. або 2 замісниками, які можуть мати однакові або 24. Сполука формули ІІb і її фізіологічно сумісні різні значення і які можна вибирати із групи, що кислотно-адитивні солі за п. 20, де включає галоген, трифторметил, ціаногрупу, нітроАr2 означає феніл, заміщений 1 замісником, вибгрупу, С1-С4алкіл і С1-С4алкоксигрупу. раним із групи, що включає 3-хлор, бром, йод, С221. Сполука формули Іb і її фізіологічно сумісні С4алкоксигрупу й С1-С4алкілсульфоніл; або кислотно-адитивні солі за п. 19, де 9 86416 10 означає феніл, заміщений 2 замісниками, які моС4алкоксигрупу, С0-С4алкоксифеніл, С1жуть мати однакові або різні значення і які можна С4алкілтіогрупу, С2-С4алканоїл, С1вибирати із групи, що включає гідроксигрупу, триС4алкілоксикарбоніл, С1-С4алкілсульфоніл; і два фторметил, С1-С4алкіл, С1-С4алкоксигрупу й С1атоми кисню, які зв'язані із двома сусідніми атоС4алкілсульфоніл; або мами вуглецю кільцевої системи С6-С10арилу й означає піридин, 2-піримідиніл, 5-піримідиніл або з'єднані С1-С2алкіленовим містком; або хінолініл, кожний з яких необов'язково може бути де кільцева система С6-С10арилу заміщена 1 або 2 заміщений 1 або 2 замісниками, які можуть мати замісниками, які можуть мати однакові або різні однакові або різні значення і які можна вибирати із значення і які можна вибирати із групи, що вклюгрупи, що включає галоген, трифторметил, ціаногчає галоген, карбоксигрупу, гідроксигрупу, гідрорупу, С1-С4алкіл і С1-С4алкоксигрупу. ксикарбамоїл, трифторметил, ціаногрупу, нітро25. Сполука формули Іb і її фізіологічно сумісні групу, С1-С4алкіл, С1-С4алкоксигрупу, С1кислотно-адитивні солі за п. 21, де С4алкілтіогрупу, С2-С4алканоїл, С1Аr2 означає феніл, заміщений 1 замісником, вибС4алкілоксикарбоніл, С1-С4алкілсульфоніл; два раним із групи, що включає 3-хлор, бром, йод, С2атоми кисню, які зв'язані із двома сусідніми атоС4алкоксигрупу й С1-С4алкілсульфоніл; або мами вуглецю кільцевої системи С6-С10арилу й означає феніл, заміщений 2 замісниками, які моз'єднані С1-С2алкіленовим містком; або жуть мати однакові або різні значення і які можна де кільцева система С6-С10арилу заміщена тієнівибирати із групи, що включає гідроксигрупу, трилом, нафтилом, піридилом, фенілом або бензифторметил, С1-С4алкіл, С1-С4алкоксигрупу й С1лом, де кожний феніл або бензил необов'язково С4алкілсульфоніл; може бути заміщений у фенільному кільці 1, 2 або або 3 замісниками, які можуть мати однакові або різні означає піридил, 2-піримідиніл, 5-піримідиніл або значення і які можна вибирати із групи, що вклюхінолініл, кожний з яких необов'язково може бути чає галоген, трифторметил, ціаногрупу, С1заміщений 1 або 2 замісниками, які можуть мати С6алкіл, С1-С4алкоксигрупу або С1однакові або різні значення і які можна вибирати із С4алкілсульфоніл; групи, що включає галоген, трифторметил, ціаногі її фізіологічно сумісних кислотно-адитивних сорупу, С1-С4алкіл і С1-С4алкоксигрупу. лей, або шляхом 26. Сполука формули Іb і її фізіологічно сумісні а) взаємодії арилпіперазинової похідної загальної кислотно-адитивні солі за п. 19, вибрані із групи, формули II яка включає амід 4-піридин-4-ілпіперазин-1-сульфонової кислоAr N NH ти; , (II) амід 4-піримідин-2-ілпіперазин-1-сульфонової кису якій Аr має зазначені вище значення, із сульфалоти; мідом, або амід (4-хлор-3-трифторметилфеніл)піперазин-1б) взаємодії арилпіперазину формули II з 4сульфонової кислоти й диметиламінопіридином (ДМАП), захищеним третамід 4-(3-хлор-5-трифторметилпіридин-2бутилоксикарбонільною bос-групою, формули ІІІ іл)піперазин-1-сульфонової кислоти. 27. Спосіб лікування або попередження ожиріння, H3C CH3 O _ O CH3 метаболічного синдрому й/або синдрому Х, і/або H3C серцево-судинних захворювань, і/або діабетичних N S N N+ станів або захворювань, не пов'язаних з ожирінCH3 O ням, і/або епілепсії у ссавців і людини, який поля, (III) гає в тому, що індивідуумові, що має потребу в і наступного видалення bос-групи в кислотних цьому, вводять у терапевтично ефективній кількоумовах з одержаного проміжного продукту, або сті сполуку формули І за п. 1 або її фізіологічно в) взаємодії арилпіперазину формули II із сульфасумісні кислотно-адитивні солі. моїлхлоридом, переважно захищеним за допомо28. Спосіб одержання сполуки формули І гою bос-групи, формули IV O H3C CH3 O O Ar N N S NH2 H3 C N S Cl O , (I) O , (IV) де і наступного видалення bос-групи в кислотних Аr означає моноциклічний або біциклічний С6умовах з одержаного проміжного продукту, С10арил, у якому кільцеві атоми вуглецю необов'яі при необхідності перетворення вільних основ, що зково заміщені 1-3 атомами азоту, кисню й/або утворилися, формули І у їх фізіологічно сумісні сірки, і/або солі або перетворення солей сполук формули І у де кільцева система С6-С10арилу необов'язково вільні основи формули І. містить від 3 до 5 подвійних зв'язків, і/або 29. Фармацевтична композиція, що містить у фарде кільцева система С6-С10арилу необов'язково макологічно ефективних кількостях кожний з назаміщена 1, 2 або 3 замісниками, які можуть мати ступних інгредієнтів: однакові або різні значення і які можна вибирати із а) щонайменше одну сполуку формули І як першу групи, що включає галоген, карбоксигрупу, гідродіючу речовину, і ксигрупу, гідроксикарбамоїл, трифторметил, ціаногрупу, нітрогрупу, піролідиніл, С1-С4алкіл, С1 11 86416 12 б) принаймні одну діючу речовину, вибрану із грусерцево-судинних захворювань, і/або діабетичних пи, що включає бігуаніди; фібринові кислоти; інгібістанів або захворювань, не пов'язаних з ожирінтори HMG-CoA-редуктази й сенсибілізатори інсуням, і/або епілепсії у ссавців і людини, який поляліну, як другу діючу речовину. гає в тому, що індивідуумові, що має потребу в 30. Фармацевтична композиція за п. 29, що додатцьому, вводять в ефективній кількості комбінацію, ково містить загальноприйняті фармацевтично що містить щонайменше одну сполуку формули І прийнятні допоміжні речовини й/або носії. як першу діючу речовину й щонайменше одну дію31. Фармацевтична композиція за п. 29, придатна чу речовину, вибрану із групи, що включає бігуанідля орального введення. ди, фібринові кислоти, інгібітори HMG-CoA32. Фармацевтична композиція за п. 29, у якій діюредуктази й сенсибілізатори інсуліну, як другу діючі речовини присутні в одній або декількох формах чу речовину. лікарського засобу, вибраних із групи, що включає 44. Набір, що містить в окремих контейнерах в таблетки, таблетки з покриттям, капсули, сиропи, одному впакуванні фармацевтичні лікарські фореліксири або суспензії. ми, які призначені для застосування в комбінації, 33. Фармацевтична композиція за п. 29, у якій спощо включають луку формули І вибирають із групи, що включає і) в одному з окремих контейнерів фармацевтичну амід 4-фенілпіперазин-1-сульфонової кислоти; лікарську форму, що містить щонайменше одну амід 4-(2-хлорфеніл)піперазин-1-сульфонової киссполуку формули І, і лоти; іі) в другому окремому контейнері фармацевтичну амід 4-(2-метоксифеніл)піперазин-1-сульфонової лікарську форму, що містить щонайменше одну кислоти; діючу речовину, вибрану із групи, що включає бігуамід 4-піридин-4-ілпіперазин-1-сульфонової кислоаніди, фібринові кислоти, інгібітори HMG-CoAти; редуктази й сенсибілізатори інсуліну. амід 4-піримидин-2-ілпіперазин-1-сульфонової 45. Фармацевтична композиція, що містить у фаркислоти; макологічно ефективних кількостях кожний з наамід 4-(4-фторфеніл)піперазин-1-сульфонової киступних інгредієнтів слоти; і) як першу діючу речовину щонайменше одну споамід 4-(4-хлор-3-трифторметилфеніл)піперазин-1луку формули І, і сульфонової кислоти й/або іі) як другу діючу речовину щонайменше одну діюамід 4-(3-хлор-5-трифторметилпіридин-2чу речовину, вибрану із групи, що включає: іл)піперазин-1-сульфонової кислоти. антидіабетичні засоби; засоби проти ожиріння або 34. Фармацевтична композиція за п. 33, у якій спорегулюючі апетит засоби; серцево-судинні діючі лука формули І являє собою амід 4речовини, зокрема, гіпотензивні агенти; діуретики; фенілпіперазин-1-сульфонової кислоти. діючі речовини, що змінюють рівень ліпідів, зокре35. Фармацевтична композиція за п. 33, у якій друма, агенти, що знижують рівень ліпідів; і діючі рега діюча речовина, зазначена в підпункті б), являє човини, призначені для лікування й/або попересобою бігуанід або будь-яку його фізіологічно сумідження ускладнень, викликаних діабетом або сну сіль, сольват, проліки або складний ефір. пов'язаних з діабетом. 36. Фармацевтична композиція за п. 35, у якій дру46. Композиція за п. 45, у якій засоби проти ожига діюча речовина, зазначена в підпункті б), являє ріння або регулюючі апетит засоби вибрані із грусобою метформін. пи, що включає: один або декілька інгібіторів 37. Фармацевтична композиція за п. 29, у якій друтранспортера 5-НТ (серотонін), інгібітор транспорга діюча речовина, зазначена в підпункті б), являє тера NE (норепінефрин), антагоніст/зворотний собою фібринову кислоту або будь-яку її фізіологіагоніст СВ-1 (рецептор канабіноїду-1), антитіло до чно сумісну сіль, сольват, проліки або ефір. греліну, антагоніст греліну, антагоніст/зворотний 38. Фармацевтична композиція за п. 37 у якій друагоніст Н3 (гістамін Н3), антагоніст MCH1R (рецепга діюча речовина, зазначена в підпункті б), являє тор 1R меланінконцентруючого гормону), агособою фенофібрат. ніст/антагоніст MCH2R (рецептор 2R меланінкон39. Фармацевтична композиція за п. 29, у якій друцентруючого гормону), антагоніст NPY1 га діюча речовина, зазначена в підпункті б), являє (нейропептид Y, Y1), агоніст NPY2 (нейропептид Y, собою інгібітор HMG-CoA-редуктази або будь-яку Y2), антагоніст NPY5 (нейропептид Y, Y5), лептин, його фізіологічно сумісну сіль, сольват, проліки похідне лептину, антагоніст опіоїду, антагоніст або складний ефір. орексину, агоніст BKRS3 (рецептор підтипу 3 бом40. Фармацевтична композиція за п. 39, у якій друбесину), агоніст ССК-А (холецистокінін-А), CNTF га діюча речовина, зазначена в підпункті б), являє (циліарний нейротрофічний фактор), похідне собою симвастатин. CNTF, агоніст GHS (посилюючий секрецію гормону 41. Фармацевтична композиція за п. 29 у якій друросту рецептор), агоніст SHT2c (рецептор 2с серога діюча речовина, зазначена в підпункті б), являє тоніну), агоніст Мс3r (рецептор меланокортину 3), собою сенсибілізатор інсуліну або будь-яку його агоніст Мс4r (рецептор металокортину 4), інгібітор фізіологічно сумісну сіль, сольват, проліки або повторного поглинання моноаміну, інгібітор повтоскладний ефір. рного поглинання серотоніну, агоніст CLP-1 (глю42. Фармацевтична композиція за п. 41, у якій друканоподібний пептид 1), топірамат, похідне 57 фіга діюча речовина, зазначена в підпункті б), являє тофарма, інгібітор АСС2 (ацетил-СоАсобою росиглітазон. карбоксилаза-2), агоніст бета3-адренергічного 43. Спосіб лікування або попередження ожиріння, рецептора, інгібітор DGAT1 (діацетилгліцеролациметаболічного синдрому й/або синдрому Х, і/або лтрансфераза 1), інгібітор DGAT2 (діацетилгліце 13 86416 14 ролацилтрансфераза 2), інгібітор FAS (синтаза 52. Композиція за п. 49, у якій антагоніст СВ1жирної кислоти), інгібітор PDE (фосфодіестераза), канабіноїду вибраний із групи, що включає: римоагоніст тиреоїдного гормону В, активатор UCP-1 набант, SLV319, SR147778 і SR-945598. (зшивальний білок 1), -2 або -3, ацилестроген, ан53. Композиція за п. 45, у якій активні у відношенні тагоніст глюкокортикоїду, інгібітор 11-HSD-1 (11сердцево-судинної системи агенти вибирають із бета-гідроксистероїддегідрогеназа типу 1), інгібігрупи, що включає антагоністи рецептора ангіотетор SCD-1 (стеароїл-СоА-десатураза-1), інгібітор нзину II, наприклад, абітесартан, бензиллосартан, дипептидилпептидази IV (DP-IV), інгібітор ліпази, кандесартан, елісартан, ембусартан, енолтазосарінгібітор транспортера жирних кислот, інгібітор тан, епросартан, фонсартан, форсартан, гліцилотранспортера дикарбоксилату, інгібітор транспорсартан, ірбесартан, ізотеолін, лосартан, мілфасартера глюкози, інгібітор транспортера фосфату, і їх тан, олмесартан, опомісартан, пратосартан, фармацевтично прийнятні солі й складні ефіри. рипісартан, саприсартан, саралазин, сармесин, 47. Композиція за п. 45, у якій регулюючий апетит тасосартан, телмісаран, валсартан, золасартан; засіб вибраний із групи, що включає: сибутрамін Kissei KRH-94, Lusofarmaco LR-B/057, Lusofarmaco або моно- і бісдеметильовані активні метаболіти LR-B/081, Lusofarmaco LR B/087, Searle SC-52458, сибутраміну; Sankyo CS-866, Takeda TAK-536, Uriach UR-7247, фенфлурамін або дексфенфлурамін; мазіндол, A-81282, A-81988, BIBR-363, BIBS39, BIBS-222, діетилпропіон або фентермін; лептин або модифіBMS-180560, BMS-184698, CGP-38560A, CGPкований лептин; дексамфетамін і амфетамін. 48369, CGP-49870, CGP-63170, CI-996, CV-11194, 48. Композиція за п. 46, у якій інгібітор ліпази вибDA-2079, DE-3489, DMP-811, DuP-167, DuP-532, раний із групи, що включає: орлістат, панкліцини, GA-0056, E-4177, EMD-66397, EMD-73495, EXPінгібітори ліпази, виділені з мікроорганізмів, такі як 063, EXP-929, EXP-3174, EXP-6155, EXP-6803, ліпстатин (з Streptomyces toxytricini), ебелактон В EXP-7711, EXP-9270, FK-739, HN-65021, HR-720, (з Streptomyces aburaviensis), синтетичні похідні ICI-D6888, ICI-D7155, ICI-D8731, KRI-1177, KT3цих сполук; похідні 2-окси-4Н-3,1-бензоксазин-4671, KW-3433, L-158809, L-158978, L-159282, Lону типу Alizyme's ATL-962 або близькі за структу159689, L-159874, L-161177, L-162154, L-162234, Lрою сполуки; похідні 2-аміно-4Н-3,1-бензоксазин162441, L-163007, L-163017, LY-235656, LY4-ону або екстракти рослин, для яких відомо, що 285434, LY-301875, LY-302289, LY-315995, MEвони мають здатність інгібувати ліпазу, наприклад, 3221, PD-123177, PD-123319, PD-150304, RGекстракти Alpinia officinarum або сполуки, виділені 13647, RWJ-38970, RWJ-46458, S-8307, S-8308, з цих екстрактів, типу 3-метилетергалангіну (з A. SL-91.0102, U-96849, U-97018, UP-269-6, UP-275officinarum). 22, WAY-126227, WK-1492.2K WK-1360, X-6803, 49. Композиція за п. 45, у якій антидіабетичні заXH-148, XR-510, YM-358, YM-31472, ZD-6888, ZDсоби вибирають із групи, що включає: інсуліни, 7155 і ZD-8731 або їх будь-які фізіологічно сумісні амілін, похідні GLP-1 і GLP-2 і гіпоглікемічні діючі солі, сольвати, проліки або складні ефіри; даглутречовини, що мають активність при оральному рил; невибіркові антагоністи альфавведенні. адренорецептора, наприклад, толазолін або фе50. Композиція за п. 49, у якій гіпоглікемічні діючі ноксибензамін; вибіркові антагоністи альфаречовини, що мають активність при оральному адренорецептора, наприклад, доксазосин, празовведенні, вибирають із групи, що включає: сульсин, теразосин або урапідил; антагоністи бетафонілсечовини, наприклад, толбутамід, глібенкадренорецептора, наприклад, ацетбутолол, алпламід, глімепірид, гліпізид, гліквідон, глісоксепід, ренолол, атенолол, бетаксолол, бісопролол, бупглібомурид або гліклазид; бігуаніди, наприклад, ранолол, каразолол, картеолол, целіпролол, мепіметформін; меглітидини, наприклад, репаглінід; ндолол, метипранолол, метапролол, надолол, агоністи бета 3-адренергечічного рецептора; оксаокспренолол, пенбутолол, піндолол, пропранолол, діазолідиндіони; соталол і тимолол; антагоністи змішаного типу інгібітори глюкозидаз, наприклад, інгібітори альфаальфа- і бета-адренорецепторів, наприклад, карглюкозидаз, такі як миглітол або акарбоза; антаговедилол або лабетолол; гангліонічні блокатори, ністи рецептора глюкагону, агоністи GLP-1, відкринаприклад, резерпін або гуанетидин; агоністи вачі калієвих каналів типу діазоксиду; антагонісальфа2-адренорецептора (включаючи діючі на ти/зворотні агоністи СВ-1 (рецептор канабіноїду-1); центральну нервову систему агоністи альфа2сенсибілізатори інсуліну типу тіазолідиндіонів, наадренорецепторів), наприклад, клонідин, гуанфаприклад, троглітазон, циглітазон, піоглітазон, росицин, гуанабензметилдопа й моксонідин; інгібітори глітазон, 5-[[4-[3,4-дигідро-3-метил-4-оксо-2реніну, наприклад, алскірен; інгібітори АСЕ, наприхіназолінілметокси]феніл]метил]-2,4клад, беназеприл, каптоприл, цилазаприл, еналатіазолідиндіон; активатори кіназного інсулінового прил, фосиноприл, імідаприл, лісиноприл, моексирецептора; інгібітори печінкових ферментів, що прил, квінаприл, периндоприл, раміприл, беруть участь у стимуляції глюконеогенезу й/або спіраприл або трандолаприл; глікогенолізу, переважно інгібітори глікогенфосфоантагоністи змішаного типу або вибіркові антагонірилази; і модулятори поглінання глюкози й екскрести рецептора ендотеліну, наприклад, атрасентан, ції глюкози. босентан, клазосентан, дарусентан, ситакссентан, 51. Композиція за пп. 46 і 41, у якій антагоніст СВ1тезосентан, BMS-193884 або J-104132; фактори канабіноїду вибраний із групи, що включає: римобезпосередньої судинорозширювальної дії, напринабант, SLV319, SR147778 і SR-945598. клад, діазоксид, дигідралазин, гідралазин або міноксидил; інгібітори ACE/NEP змішаного типу, наприклад, омапатрилат; інгібітори ЕСЕ, наприклад, 15 86416 16 FR-901533; PD-069185; CGS-26303; CGS-34043; O CGS-35066; CGS-30084; CGS-35066; SM-19712; Ar 1 N N S NH2 Ro0677447; вибіркові інгібітори NEP; антагоністи вазопресину, антагоністи рецептора альдостероO , (Ia) ну, наприклад, еплеренон або спіронолактон; вакде цина ангіотензину; і антагоністи рецептора уротенАr1 означає феніл, необов'язково заміщений 1, 2 зину II. або 3 замісниками, які можуть мати однакові або 54. Композиція за п. 45, у якій діуретики вибрані із різні значення і які можна вибирати із групи, що групи, що включає: тіазидні діуретики, наприклад, включає галоген, карбоксигрупу, гідроксигрупу, алтіазид, беметизид, бендрофлуметіазид, бензилгідроксикарбамоїл, трифторметил, ціаногрупу, гідрохлортіазид, бензтіазид, бутіазид, хлортіазид, нітрогрупу, С1-С4алкіл, С1-С4алкоксигрупу, С0циклотіазид, гідрохлортіазид, гідрофлуметіазид, С4алкоксифеніл, С1-С4алкілтіогрупу, С2метиклотіазид, парафлутіазид, політіазид, теклотіС4алканоїл, С1-С4алкілоксикарбоніл, С1азид, трихлорметіазид; діуретики, що являють С4алкілсульфоніл і два атоми кисню, які зв'язані із собою аналоги тіазиду, наприклад, хлорамінофедвома сусідніми атомами вуглецю, які з'єднані С1намід, хлорталідон, клофенамід, клопамід, клорекС2алкіленовим містком; або солон, фенхізон, індапамід, мефрусид, метолазон, означає феніл, заміщений фенілом або бензилом, квінетазон, трипамід, ксипамід; діуретики, що робкожний з яких необов'язково може бути заміщений лять вплив на петлі, наприклад, азосемід, буметау фенільному кільці 1 або 2 замісниками, які монід, фуросемід, піретанід, торсемід; зберігаючі жуть мати однакові або різні значення і які можна кальцій діуретики, наприклад, амілорид, калію кавибирати із групи, що включає галоген, С1-С4алкіл, нреноат, спіронолактон, тріамтерен або будь-які С1-С4алкоксигрупу й трифторметил; або фізіологічно сумісні таутомери, солі, сольвати, означає нафтил, піридил, 2-піримідиніл, 5проліки або складні ефіри кожного із зазначених піримідиніл, піразиніл, піридазиніл, триазиніл, хівище діуретиків. нолініл, ізохінолініл, 1,2,3,4-тетрагідроізохінолініл, 55. Композиція за п. 45, у якій діючі речовини, які індоліл, ізоіндолініл, тієно[3,2- d]піримідиніл або змінюють рівні ліпідів, вибрані із групи, що вклюпіразоло[1,5-а]піримідиніл, кожний з яких необов'ячає: сполуки, що змінюють метаболізм ліпідів, такі зково може бути заміщений 1 або 2 замісниками, як антигіперліпідемічні діючі речовини й антиліпіякі можуть мати однакові або різні значення і які демічні діючі речовини, такі як інгібітори HMG-CoAможна вибирати із групи, що включає галоген, гідредуктази, наприклад, аторвастатин, беривастароксикарбамоїл, трифторметил, ціаногрупу, нітротин, церивастатин, крилвастатин, флувастатин, групу, піролідиніл, С1-С4алкіл, С1-С4алкоксигрупу й гленвастатин, ловастатин, мевастатин, пітавастаС1-С4алкілоксикарбоніл. тин, правастатин, росувастатин, симвастатин або 57. Сіль за п. 56, у якій їх будь-які фізіологічно сумісні солі, сольвати, проАr1 означає феніл, необов'язково заміщений 1 або ліки або складні ефіри; інгібітори транспорту холе2 замісниками, які можуть мати однакові або різні стерину/поглінання холестерину; інгібітори реабзначення і які можна вибирати із групи, що вклюсорбції жовчних кислот або інгібітори чає галоген, гідроксигрупу, гідроксикарбамоїл, мікросомального білка-транспортера тригліцеридів трифторметил, ціаногрупу, нітрогрупу, С1-С4алкіл, (МТР); сполуки, що знижують усмоктування їжі, С1-С4алкоксигрупу, С0-С4алканоїл, С1PPAR (активовані проліфератором рецептори пеС4алкілоксикарбоніл, С1-С4алкілсульфоніл і два роксисоми) агоністи RXR і діючі речовини, які атоми кисню, які зв'язані із сусідніми атомами вугвпливають на залежний від АТФ калієвий канал лецю, які з'єднані С1-С2алкіленовим містком; або бета-клітин; фібринові кислоти, наприклад, безозначає нафтил, піридил, 2-піримідиніл, 5афібрат, ципрофібрат, клофібрат, фенофібрат або піримідиніл, хінолініл, ізохінолініл, 1,2,3,4гемфіброзил; холестирамін, колестипол, пробукол, тетрагідроізохінолініл, індоліл або ізоіндолініл, езетиміб і декстротироксин; інгібітор HMG-CoAкожний з яких необов'язково може бути заміщений синтази, інгібітор абсорбції холестерину, інгібітор 1 або 2 замісниками, які можуть мати однакові або ацил-СоА-холестеринацилтрансферази (АСАТ), різні значення і які можна вибирати із групи, що інгібітор білка-переносника холестерилового склавключає галоген, гідроксикарбамоїл, трифтормедного ефіру (СЕТР), інгібітор скваленсинтетази, тил, ціаногрупу, нітрогрупу, С1-С4алкіл, С1антиоксидант, агоніст PPAR α, модулятор рецепС4алкоксигрупу й С1-С4алкілоксикарбоніл. тора FXR, агоніст рецептора LXR, інгібітор синтезу 58. Сіль за п. 56, у якій ліпопротеїнів, інгібітор системи ренінангіотензину, Аr1 означає феніл, необов'язково заміщений 1 або інгібітор транспорту тригліцеридів у мікросомі, інгі2 замісниками, які можуть мати однакові або різні бітор реабсорбції жовчних кислот, агоніст PEAR8, значення і які можна вибирати із групи, що вклюінгібітор синтезу тригліцеридів, модулятор трансчає галоген, гідроксигрупу, трифторметил, ціаногкрипції, інгібітор скваленепоксидази, індуктор рерупу, нітрогрупу, С1-С4алкіл, С1-С4алкоксигрупу, цептора ліпопротеїнів низької щільності, інгібітор С2-С4алканоїл, С1-С4алкілсульфоніл і два атоми агрегації тромбоцитів, інгібітор 5-LO або FLAP, кисню, які зв'язані із сусідніми атомами вуглецю, частковий агоніст PPAR 8 і ніацин або агоніст реякі з'єднані С1-C2алкіленовим містком; або цептора ніацину і їх фармацевтично прийнятні солі означає піридиніл, 2-піримідиніл, 5-піримідиніл або й складні ефіри. хінолініл, кожний з яких необов'язково може бути 56. Фізіологічно сумісна кислотно-адитивна сіль заміщений 1 або 2 замісниками, які можуть мати сполуки, що відповідає формулі Іа однакові або різні значення і які можна вибирати із 17 86416 18 групи, що включає галоген, трифторметил, ціаноггрупи, що включає галоген, трифторметил, ціаногрупу, нітрогрупу, С1-С4алкіл і С1-С4алкоксигрупу. рупу, С1-С4алкіл і С1-С4алкоксигрупу. 59. Сіль за п. 56, у якій 60. Сіль за п. 56, де сполука формули Іа вибрана із Аr1 означає феніл, заміщений 1 або 2 замісниками, групи, що включає амід 4-фенілпіперазин-1які можуть мати однакові або різні значення і які сульфонової кислоти; можна вибирати із групи, що включає галоген, амід 4-(2-хлорфеніл)піперазин-1-сульфонової кистрифторметил, С1-С4алкіл, С1-С4алкоксигрупу та лоти і С1-С4алкілсульфоніл; або амід 4-(2-метоксифеніл)піперазин-1-сульфонової означає піридиніл, 2-піримідиніл, 5-піримідиніл або кислоти. хінолініл, кожний з яких необов'язково може бути 61. Фармацевтична композиція, яка містить сіль за заміщений 1 або 2 замісниками, які можуть мати будь-яким з пп. 56-60 та фармацевтично прийнятоднакові або різні значення і які можна вибирати із ну допоміжну речовину або носій. Даний винахід стосується відомих і нових Nсульфамоїл-N'-арилпіперазинів і їх фізіологічно сумісних кислотно-адитивних солей і фармацевтичних композицій або лікарських засобів, які містять ці сполуки, які призначені для профілактики або лікування ожиріння й зв'язаних з ним станів. Деякі N-сульфамоїл-N'-арилпіперазини і їх застосування як гербіцидів описано в німецькій заявці на патент, такій як DE-OS 1964441 (еквівалент US 3709677). Аналогічні сполуки і їх застосування як інсектицидів й акарицидів описано також в WO 95/09151. В WO 94/07867 описані заміщені 4піримідинові похідні як інгібітори Lідитодегідрогенази, які можна застосовувати для лікування або попередження зв'язаних з діабетом ускладнень у ссавців. У європейській заявці на патент ЕР 0470616А2 описані заміщені 4-піримідинові похідні, які можна застосовувати як реагенти для скринінгу інгібіторів альдегідредуктази. У міжнародній заявці на патент WO 03/075929 описані інгібітори гістондеацетилази, придатні для лікування, наприклад, раку й псоріазу, які можуть являти собою певні N-сульфамоїл-N'арилпіперазини. Описані також проміжні продукти для синтезу цих сполук. В US 2748125 описані 1-заміщені 4сульфамілпіперазини, які мають протисудомну активність. В J.M. McManus зі співавторами [J Med Chem 8,1965, стор. 766-776] описані гіпоглікемічні агенти на основі сульфамілсечовини. Метод виявлення сполук, які можна застосовувати для лікування та/або профілактики ожиріння шляхом інгібування ліпогенезу за допомогою інгібування карбонатдегідрогеназ (вугільних ангідраз) у ссавців і людини, описаний в WO 02/07821. Об'єктом даного винаходу є нові лікарські засоби, призначені для лікування та/або профілактики ожиріння й супутніх і/або вторинних захворювань або станів, які є дуже ефективними і які можна одержувати простим методом. При створенні винаходу несподівано було встановлено, що нові й відомі N-сульфамоїл-N'арилпіперазини або їх фізіологічно сумісні кислотно-адитивні солі можна застосовувати для лікування та/або профілактики ожиріння й супутніх і/або вторинних захворювань або станів. Відповідно до винаходу N-сульфамоїл-N'арилпіперазин загальної формули І у якій Аr означає моноциклічний або біциклічний С6С10арил, у якому кільцеві атоми вуглецю необов'язково заміщені 1-3 атомами азоту, кисню та/або сірки, і/або де кільцева система С6-С10арилу необов'язково містить від 3 до 5 подвійних зв'язків, і/або де кільцева система С6-С10арилу необов'язково заміщена 1, 2 або 3 замісниками, які можуть мати однакові або різні значення і які можна вибирати із групи, яка включає галоген, карбоксигрупу, гідроксигрупу, гідроксикарбамоїл, трифторметил, ціаногрупу, нітрогрупу, піролідиніл, С1-С4алкіл, С1С4алкоксигрупу, С0-С4алкоксифеніл, С1С4алкілтіогрупу, С2-C4алканоїл, С1С4алкілоксикарбоніл, С1-С4алкілсульфоніл; і два атоми кисню, які зв'язані із двома сусідніми атомами вуглецю кільцевої системи С6-С10арилу й з'єднані С1-С2алкіленовим містком; або де кільцева система С6-С10арилу заміщена 1 або 2 замісниками, які можуть мати однакові або різні значення і які можна вибирати із групи, яка включає галоген, карбоксигрупу, гідроксигрупу, гідроксикарбамоїл, трифторметил, ціаногрупу, нітрогрупу, С1-С4алкіл, С1-С4алкоксигрупу, С1С4алкілтіогрупу, С2-С4алканоїл, С1С4алкілоксикарбоніл, С1-С4алкілсульфоніл; два атоми кисню, які зв'язані із двома сусідніми атомами вуглецю кільцевої системи С6-С10арилу й з'єднані С1-С2алкіленовим містком; або де кільцева система С6-С10арилу заміщена тієнілом, нафтилом, піридилом, фенілом або бензилом, де кожний феніл або бензил необов'язково може бути заміщений у фенільному кільці 1,2 або 3 замісниками, які можуть мати однакові або різні значення і які можна вибирати із групи, яка включає галоген, трифторметил, ціаногрупу, С1С6алкіл, С1-С4алкоксигрупу або С1С4алкілсульфоніл; або її фізіологічно сумісні кислотно-адитивні солі можна застосовувати для лікування та/або профілактики ожиріння й супутніх і/або вторинних захворювань або станів. Більш конкретно в сполуках формули І 19 86416 20 Аr означає феніл, необов'язково заміщений сульфонової кислоти; амід 4-(41,2 або 3 замісниками, які можуть мати однакові фторфеніл)піперазин-1-сульфонової кислоти; амід або різні значення і які можна вибирати із групи, 4-(4-хлор-3-трифторметилфеніл)піперазин-1яка включає галоген, карбоксигрупу, гідроксигрупу, сульфонової кислоти й амід 4-(3-хлор-5гідроксикарбамоїл, трифторметил, ціаногрупу, трифторметилпіридин-2-іл)піперазин-1нітрогрупу, С1-С4алкіл, С1-С4алкоксигрупу, С0сульфонової кислоти. С4алкоксифеніл, С1-С4алкілтіогрупу, С2Фізіологічно сумісні кислотно-адитивні солі С4алканоїл, С1-С4алкілоксикарбоніл, С1сполук формули І являють собою звичайні солі з С4алкілсульфоніл і два атоми кисню, які зв'язані із неорганічними кислотами, такими, наприклад, як двома сусідніми атомами вуглецю, які з'єднані С1сірчана кислота, фосфорні кислоти або галогенвоС2алкіленовим містком; або дневі кислоти, переважно соляна кислота, або з означає феніл, заміщений фенілом або бензиорганічними кислотами, такими, наприклад, як лом, кожний з яких необов'язково може бути замі(нижч.)аліфатичні монокарбонові, дикарбонові або щений у фенільному кільці 1 або 2 замісниками, трикарбонові кислоти, такими як малеїнова кислоякі можуть мати однакові або різні значення і які та, фумарова кислота, молочна кислота, винна можна вибирати із групи, яка включає галоген, кислота, лимонна кислота, або із сульфоновими трифторметил, С1-С4алкіл і С1-С4алкоксигрупу; або кислотами, такими, наприклад, як означає нафтил; піридил; піримідиніл; пірази(нижч.)алкансульфонові кислоти, такі як метансуніл; піридазиніл; триазиніл; хінолініл; ізохінолініл; льфонова кислота або трифторметансульфонова 1,2,3,4-тетрагідроізохінолініл; індоліл; ізоіндолініл; кислота, або бензолсульфонові кислоти, необов'ятієно[3,2-d]піримідиніл або піразоло[1,5зково заміщені в бензольному кільці галогеном або а]піримідиніл, кожний з яких необов'язково може (нижч.)алкілом, такими як пара-толуолсульфонова бути заміщений 1 або 2 замісниками, які можуть кислота. Переважними є солі соляної кислоти спомати однакові або різні значення і які можна вибилук формули І. рати із групи, яка включає галоген, гідроксикарбаНаступним об'єктом винаходу є також сполуки моїл, трифторметил, ціаногрупу, нітрогрупу, пірозагальної формули Іа, лідиніл, С1-С4алкіл, С1-С4алкоксигрупу й С1С4алкілоксикарбоніл. Якщо в сполуках формули І, Іа і/або Іb або в інших сполуках, вказаних у контексті даного винау якій ходу, замісники являють собою або містять С1Аr1 означає феніл, необов'язково заміщений С4алкіл або С1-С6алкіл, то вони можуть бути із 1,2 або 3 замісниками, які можуть мати однакові прямим або розгалуженим ланцюгом і переважно або різні значення і які можна вибирати із групи, являють собою метил. Якщо замісники в сполуках яка включає галоген, карбоксигрупу, гідроксигрупу, формули І означають галоген, то прийнятними є гідроксикарбамоїл, трифторметил, ціаногрупу, фтор, хлор, бром або йод. Переважними є фтор і нітрогрупу, С1-С4алкіл, С1-С4алкоксигрупу, С0хлор. Якщо замісники містять С2-С4алканоїл, то він С4алкоксифеніл, С1-С4алкілтіогрупу, С2може бути із прямою або розгалуженим ланцюгом. С4алканоїл, С1-С4алкілоксикарбоніл, С1Переважним С2-С4алканоїлом є ацетил. С4алкілсульфоніл і два атоми кисню, які зв'язані із Аr переважно означає необов'язково заміщедвома сусідніми атомами вуглецю, які з'єднані С1ний феніл; піридил, зокрема 2-піридил або 4С2алкіленовим містком; або піридил; піримідиніл, зокрема 2-піримідиніл або 5означає феніл, заміщений фенілом або бензипіримідиніл; нафтил або хінолініл. Більш переважлом, кожний з яких необов'язково може бути заміними є феніл, піридил і піримідиніл. щений у фенільному кільці 1 або 2 замісниками, Коли Аr означає необов'язково заміщений феякі можуть мати однакові або різні значення і які ніл, то переважними замісниками є галоген, С1можна вибирати із групи, яка включає галоген, С1С4алкіл, С1-С4алкоксигрупа, трифторметил, ціаноС4алкіл, С1-С4алкоксигрупу й трифторметил; або група, нітрогрупа й С1-С4алкілсульфоніл. Більш означає нафтил; піридил; 2-піримідиніл; 5переважними є галоген, С1-С4алкіл, С1піримідиніл; піразиніл; піридазиніл; триазиніл; хіС4алкоксигрупа й трифторметил. Іншим переважнолініл; ізохінолініл; 1,2,3,4-тетрагідроізохінолініл; ним варіантом є незаміщений феніл. індоліл; ізоіндолініл; тієно[3,2-d]піримідиніл або Коли Аr означає необов'язково заміщений піпіразоло[1,5-а]піримідиніл, кожний з яких необов'яридил; піримідиніл; нафтил; хінолініл; ізохінолініл; зково може бути заміщений 1 або 2 замісниками, 1,2,3,4-тетрагідроізохінолініл; щдоліл або ізоіндоякі можуть мати однакові або різні значення і які лініл, то переважними замісниками є галоген, можна вибирати із групи, яка включає галоген, трифторметил, ціаногрупа, С1-С4алкіл і С1гідроксикарбамоїл, трифторметил, ціаногрупу, С4алкоксигрупа. нітрогрупу, піролідиніл, С1-С4алкіл, С1Найбільш переважні сполуки, які можна застоС4алкоксигрупу й С1-С4алкілоксикарбоніл; совувати відповідно до винаходу і які частково є і їх фізіологічно сумісні кислотно-адитивні солі, новими, вибирають із групи, яка включає амід 4призначені для застосування як лікарський засіб фенілпіперазин-1-сульфонової кислоти (синонім для ссавців або людини; і/або фармацевтичні комN-сульфамоїл-N'-фенілпіперазин); амід 4-(2позиції, яка містять сполуку формули Іа або її фахлорфеніл)піперазин-1-сульфонової кислоти; амід рмацевтично сумісні кислотно-адитивні солі у фа4-(2-метоксифеніл)піперазин-1-сульфонової кисрмакологічно ефективній кількості й лоти; амід 4-піридин-4-ілпіперазин-1-сульфонової загальноприйняті фармацевтично прийнятні допокислоти; амід 4-піримідин-2-ілпіперазин-1міжні речовини та/або носії. 21 86416 Наступним об'єктом даного винаходу є нові Nсульфамоїл-N'-арилпіперазини загальної формули Іb, у якій Аr2 означає феніл, який заміщений одним замісником, вибраним із групи, яка включає фтор, 3-хлор, 4-хлор, бром, йод, гідроксигрупу, С1С4алкіл, С2-С4алкоксигрупу, С0-С4алкоксифеніл, С1-С4алкілтіогрупу, С2-С4алканоїл, С1С4оксикарбоніл, гідроксикарбамоїл, карбоксигрупу, трифторметил, ціаногрупу, нітрогрупу, два атоми кисню, які зв'язані із двома сусідніми атомами вуглецю, які з'єднані С1-С2алкіленовим містком, і С1С4алкілсульфоніл; або означає феніл, заміщений 2 або 3 замісниками, які можуть мати однакові або різні значення і які можна вибирати із групи, яка включає галоген, карбоксигрупу, гідроксигрупу, гідроксикарбамоїл, трифторметил, ціаногрупу, нітрогрупу, С1-C4алкіл, С1-С4алкоксигрупу, С1-С4алкілтіогрупу, С2С4алканоїл, С1-С4оксикарбоніл, С1С4алкілсульфоніл і два атоми кисню, які зв'язані із двома сусідніми атомами вуглецю, які з'єднані С1С2алкіленовим містком; або означає феніл, заміщений одним замісником, який представляє собою феніл або бензил, кожний з яких необов'язково може бути заміщений у фенільному кільці 1 або 2 замісниками, які можуть мати однакові або різні значення і які можна вибирати із групи, яка включає галоген, трифторметил, С1С4алкіл і С1-С4алкоксигрупу; або означає нафтил; піридил; 2-піримідиніл; 5піримідиніл; піразиніл; піридазиніл; триазиніл; хінолініл; ізохінолініл; індоліл; ізоіндолініл; тієно[3,2d]піримідиніл або піразоло[1,5-а]піримідиніл, кожний з яких необов'язково може бути заміщений 1 або 2 замісниками, які можуть мати однакові або різні значення і які можна вибирати із групи, яка включає галоген, гідроксикарбамоїл, трифторметил, ціаногрупу, нітрогрупу, піролідиніл, С1-С4алкіл, С1-С4алкоксигрупу й С1-С4оксикарбоніл; або означає 1,2,3,4-тетрагідроізохінолініл, заміщений 1 або 2 замісниками, які можуть мати однакові або різні значення і які можна вибирати із групи, яка включає галоген, гідроксикарбамоїл, трифторметил, ціаногрупу, нітрогрупу, піролідиніл, С1С4алкіл, С1-C4алкоксигрупу й С1-С4оксикарбоніл; і їх фізіологічно сумісні кислотно-адитивні солі. Деякі N-сульфамоїл-N'-арилпіперазини, які підпадають під обсяг загальної формули І, запропоновані в даному винаході, уже описані, наприклад, в DE-OS 1964441 (US 3709677), WO 94/07867 і/або WO 95/09151, і їх можна одержувати за допомогою процесів, запропонованих в описі вказаних документів, або за допомогою аналогічних процесів. Загалом, сполуки формули І (включаючи сполуки формул Іа і Іb) можна одержувати за допомогою відомого методу шляхом або а) взаємодії арилпіперазинового похідного загальної формули II, 22 у якій Аr має вказані вище значення, із сульфамідом, або б) взаємодії арилпіперазину формули II з 4диметиламінопіридином (ДМАП), захищеним третбутосикарбонільною (bос) групою, формули III, і наступного видалення boc-групи в кислотних умовах з отриманого проміжного продукту, або в) взаємодії арилпіперазину формули II із сульфамоїлхлоридом, переважно захищеному за допомогою boc-групи, формули IV, і наступного видалення boc-групи в кислотних умовах з отриманого проміжного продукту, і при необхідності перетворення утворених вільних основ формули І у їх фізіологічно сумісні солі або перетворення солей сполук формули І у вільні основи формули І. У варіанті а) способу реакцію можна здійснювати в органічному розчиннику, який є інертним у реакційних умовах, насамперед в апротонному розчиннику, такому як толуол або ксилол або суміш таких розчинників. Прийнятні температури реакції становлять від кімнатної температури до температури кипіння розчинника або суміші розчинників, переважно від 60 до 100°С. В варіанті б) способу реакцію можна здійснювати в органічному розчиннику, який є інертним у реакційних умовах, насамперед у диполярномуапротонному розчиннику, такому як хлороформ, дихлорметан або діоксан, або в суміші таких розчинників. Прийнятні температури реакції становлять від 10 до 50°С, переважно являють собою кімнатну температуру. Потім захисну bос-групу можна видаляти відомим методом у кислотних середовищах, наприклад, в етанольному розчині соляної кислоти. У варіанті в) способу реакцію можна здійснювати в органічному розчиннику, який є інертним у реакційних умовах, насамперед у диполярномуапротонному розчиннику, такому як хлороформ або дихлорметан, або в суміші таких розчинників. Прийнятні температури реакції становлять від 10 до 50°С, переважно являють собою кімнатну температуру. Потім захисну bос-групу можна видаляти відомим методом у кислотних середовищах, наприклад, в етанольному розчині соляної кислоти. Переважним є застосування захищеного за допомогою bос-групи сульфамоїлхлориду. Однак при використанні відповідних реакційних умов, відомих фахівцям у даній галузі, можна застосовувати також незахищений сульфамоїлхлорид у присутності основи. Сполуки формули II, як правило, являють собою відомі сполуки або сполуки, які легко можуть 23 86416 24 одержувати фахівці в даній галузі за допомогою переважний варіант (але не обмежуючись ним) відомих процесів і з відомих вихідних продуктів. визначення ожиріння як його розуміють у медициНаприклад, сполуки формули II, у якій Аr означає ні. Таким чином, винахід стосується також не зв'янеобов'язково заміщений біарил, можна одержузаної з медичним станом втрати ваги, наприклад, вати взаємодією сполуки загальної формули V, втраті ваги в косметичних цілях, і включає в цілому поліпшення зовнішнього вигляду. Крім того, під ожирінням розуміють також викликане лікарськими засобами ожиріння та/або юнацьке ожиріння. Захворюваннями, які супутні ожирінню, або у якій Аr3 означає моноциклічний або біциклічвторинними захворюваннями, кожне з яких можна ний С6-С10арил, кільцеві атоми вуглецю якого нелікувати за допомогою сполук, запропонованих у обов'язково заміщені 1-3 замісниками, вибраними винаході, є насамперед метаболічний синдром з азоту, кисню та/або сірки, і/або в якій кільцева і/або синдром X і серцево-судинні захворювання. система С6-С10арилу необов'язково містить 3-5 Поняття «метаболічний синдром» у контексті подвійних зв'язків; і X означає групу, яка відщепданого опису стосується комплексу клінічних симлюється й вилучається, типу галогену, переважно птомів які, крім основного ожиріння, включає голобром; зі сполукою загальної формули VI, вним чином гіпертензію; насамперед артеріальну гіпертензію; стійкість до інсуліну, насамперед цукровий діабет типу II; непереносимість глюкози; дисліпопротеїнемію, насамперед гіпертригліцеридемію, яка супроводжується дисліпопротеїнемією, у якій Аr4 означає тієніл, нафтил, піридил; фезв'язаною зі зниженим вмістом ЛПНГ-холестерину, ніл або бензил, кожний феніл або бензил необоа також гіперурикемію, яка може приводити до в'язково може бути заміщений у фенільному кільці подагри. Відповідно до інформації, отриманої від 1,2 або 3 замісниками, які можуть мати однакові американської асоціації кардіологів (American або різні значення і які можна вибирати із групи, Heart Association), метаболічний синдром тісно яка включає галоген, трифторметил, ціаногрупу, зв'язаний зі стійкістю до інсуліну. Деякі люди генеС1-С6алкіл, С1-С4алкоксигрупу або С1тично схильні до стійкості до інсуліну. Набуті факС4алкілсульфоніл; у присутності паладієвого кататори, такі як надлишок жирового тіла й низька філізатора. зична активність, можуть викликати в цих людей Реакцію можна здійснювати за типом відомої стійкість до інсуліну й метаболічний синдром. Бі«реакції сполучення Сузуки» в органічному розльшість людей зі стійкістю до інсуліну страждають чиннику, який є інертним у реакційних умовах, навід основного ожиріння. На молекулярному рівні самперед у диполярному-протонному розчиннику, біологічні механізми зв'язку між стійкістю до інсулітакому як (нижч.)алканол типу метанолу або етану й метаболічними факторами ризику поки не нолу, або простий ефір двовалентного (нижч.) алповністю з'ясовані і ймовірно є комплексними. Одканолу типу диметилового ефіру етиленгліколю, нією групою людей, що мають ризик розвитку меабо в суміші таких розчинників або в суміші таких таболічного синдрому, є люди, які страждають від розчинників з водою. Прийнятні температури реадіабету, у яких порушена дія інсуліну й не може кції становлять від 100 до 200°С, переважно від підтримуватися необхідний рівень глюкози в крові. 120 до 180°С. Реакцію доцільно також здійснювати До іншої групи належать люди, які мають високий з використанням мікрохвильового реактора. Як кров'яний тиск, які не страждають від діабету і правило, реакцію здійснюють у присутності основи стійкості до інсуліну, але в яких відбувається сектипу карбонату лужного металу, переважно карбореція великої кількості інсуліну. Цей стан називанату калію. Прийнятні паладієві каталізатори явють гіперінсулінемією. До третьої групи належать ляють собою солі паладію(ll), типу ацетату палалюди, які вижили після серцевого приступу, які на дію (II). відміну від гіпертоніків, страждають від гіперінсуліСполуки формул III і IV, як правило, являють немії, але без наявності аномальних рівнів глюкособою відомі сполуки або сполуки, які легко мози. Метаболічний синдром стає усе більш розпожуть одержувати фахівці в даній галузі за допомовсюдженим у високорозвинених країнах типу гою відомих процесів і з відомих вихідних продукСполучених Штатів, при цьому він виявлений притів. Сполуки формул V і VI, як правило, являють близно в 20-25% дорослих американців. Поки відсобою відомі сполуки або сполуки, які легко мосутні прийнятні критерії діагностики метаболічного жуть одержувати фахівці в даній галузі за допомосиндрому. гою відомих процесів і з відомих вихідних продукКритерії, запропоновані групою експертів з витів. явлення, оцінки й лікування високого рівня холесЩе одним об'єктом даного винаходу є також терину в крові в третьому звіті Національної освітспосіб лікування або попередження ожиріння, меньої програми в галузі холестерину в дорослих таболічного синдрому та/або синдрому X і/або людей (Third Report of the National Cholesterol серцево-судинних захворювань у ссавців і людини, Education Program (NCEP)) (Adult Treatment Panel який полягає в тому, що індивідуумові, який має III), є найбільш сучасними й широко застосовувапотребу в цьому, вводять у терапевтично ефектиними. Відповідно до критеріїв АТРIII метаболічний вній кількості сполуку формули І або її фізіологічно синдром ідентифікують за присутністю трьох або сумісні кислотно-адитивні солі. більшої кількості наступних показників: У контексті даного опису під ожирінням розуміють будь-яке збільшення жирового тіла, що приводить до підвищення ваги тіла, у тому числі як 25 86416 26 основне ожиріння, оцінене за окружністю талії пристрою (Tecan Genesis®) в 96-лункові планшети (чоловіка - більше 40 дюймів; жінки - більше 35 чорного кольору. На другій стадії додавали 148мкл дюймів); калій-фосфатного буфера (20мМ, рН 7,4), а на рівень тригліцеридів у крові натще вище або третій стадії 20мкл розчину ферменту (1мкМ ізорівний 150мг/дл; зим II людської карбонатдегідрогенази з еритроцирівень у крові ЛПВЩ-холестерину (чоловіка тів (фірма Sigma-Aldrich), розчиненого в калійменше 40мг/дл; жінки - менше 50мг/дл); фосфатному буфері), інкубували протягом 60 хв кров'яний тиск перевищує або дорівнює при кімнатній температурі й визначали флуорес130/85мм рт. стовпа; центний сигнал (рідер флуоресценції Tecan Ultra®; рівень глюкози натще вище або дорівнює довжина хвилі збудження: 280нм; довжина хвилі 110мг/дл. випущення: 465нм) наприкінці передінкубаційного Поняття «синдром X» близьке до поняття «меперіоду (FLU-1). Після передінкубаційного періоду таболічний синдром» і, як правило, його застосододавали 20мкл водного розчину дансиламіду вують для позначення ідентичного захворювання (імМ дансиламід (фірма Sigma-Aldrich), розчинеабо стану. За інформацією, отриманою від америний у соляній кислоті) і визначали сигнал флуореканської асоціації кардіологів (American Heart сценції кожні 10хв протягом 60хв при 37°С. Для Association), поняття «синдром X» стосується одрозрахунку використали дані про флуоресценції, нак також стану серця, при якому присутні біль в зібрані протягом 60хв (FLU-2). Загальний об'єм ділянці грудної клітки й зміни на електрокардіогсуміші для аналізу доводили до 208мкл. Кінцева рамі, які дозволяють припустити наявність ішемічконцентрація карбонатдегідрогенази II становила ної хвороби серця, але при якому за допомогою 10-7 М/л, дансиламіду - 2,25x10-6 і сполук від 10-8 ангіографічного аналізу не виявлене коронарне М/л до 10-5 М/л. Кінцева концентрація ДМСО, у серцеве захворювання. Пацієнти із серцевим синякій розчиняли сполуку, становила 0,1мМ. У кождромом X іноді також страждають від ліпідних ному мікропланшеті були присутні також контроаномалій. льні проби («пустушки»), які не містять сполуку й Під поняттям «серцево-судинні захворюванфермент, контролі, які містять сполуку й етоксзоня» у сполученні з ожирінням, як правило, розуміламід (кінцева концентрація 5x10-8 М/л). Всі дані ють коронарне захворювання серця, яке може одержували на основі оцінці сигналу. Дані вираприводити до серцевої недостатності, цереброважали у вигляді % інгібування після розрахунку за скулярні захворювання, які можуть супроводжувадопомогою формули: тися, наприклад, підвищеним ризиком «удару», і % інгібування = 100((1-(FLU-2сполука-FLUпериферичне оклюзивне артеріальне захворюван2«пустушка»-FLU-1сполука+FLU-1«пустушка»)/(FLU-2контрольня. FLU-2«пустушка»-FLU-1контроль-FLU-1«пустушка») З урахуванням властивим їм властивостей Дані про % інгібування для кожної сполуки й можна очікувати, що сполуки формули І або їх фівідповідні кінцеві концентрації використовували зіологічно сумісні кислотно-адитивні солі можуть для розрахунку значень ІС50 за допомогою прознайти застосування також для лікування діабетиграми Prism 4. Криві залежності активності від кончних станів або захворювань, які не зв'язані з ожицентрації розраховували за допомогою алгоритму рінням. Такі діабетичні стани або захворювання Prism для нелінійного регресійного аналізу (апрокявляють собою, наприклад, цукровий діабет типу симація кривих): встановлена сигмовидна залежII, діабетичну нейропатію, діабетичну ретинопатію, ність реакції від дози з різною крутизною нахилу й діабетичну нефропатію й діабетичну мікроангіопаобмеженнями: верхня межа: 100 і нижня 0. тію або діабетичну макроангіопатію. При використанні вказаної тест-моделі в доІнші супутні ожирінню та/або вторинні захвосліджуваних сполук формули І, представлених рювання можуть являти собою хвороби сечового нижче в таблиці 1, виявлені наступні значення міхура, такі як утворення каменів сечового міхура, ІС50: приступи апне у сні, ортопедичні ускладнення, такі як остеоартрит, і психосоціальні захворювання. Таблиця 1 Сполуки формули І, імовірно, можна застосовувати також як протисудомні засоби для профілаІнгібуюча дія досліджуваних ктики або лікування епілепсії в ссавців і людини. сполук у відношенні hCA II in vitro Сполуки формули І, запропоновані у винаході, є інгібіторами карбонатдегідрогеназ у ссавців, наПриклад № ІС50 [мкМ] самперед ізозимів людських карбонатдегідрогеназ 2 5,1 підтипів II і/або V (hCA II і/або hCA V). 3 7,8 Фармакологічні методи оцінки 4 3,7 Нижче описані приклади численних прийнятих 7 1,8 у фармакології методів оцінки препаратів вказано8 1,7 го типу. 9 7,3 1. Інгібування in vitro изозима II людської кар10 4,0 бонатдегідрогенази (hCA ID Тестовані сполуки 11 0,5 формули І у титраційних 96-лункових планшетах 12 1,2 розбавляли бідистильованої водою за допомогою 13 0,9 автоматичного піпетора (CyBiWell®). Із планшетів 14 0,2 з різними розведеннями аліквоти об'ємом 20мкл 15 0,4 переносили для аналізу за допомогою піпетуючого 27 86416 28 досліду через 45хв після введення останньої дози досліджуваної сполуки/наповнювача брали зразки крові (0хв) (хвостова вена), після чого негайно щурам перорально вводили глюкозу (1,25г/кг; 118мг/мл). Додаткові зразки крові брали через 30, 60, 90, 120хв після введення глюкози. Другу краплю крові з кожного зразка перед введенням у глюкозометр поміщали на смужку для глюкотесту для 2. Проба на переносимість глюкози in vivo при визначення рівня глюкози в крові (глюкозометр пероральному введенні щурам типу Life Scan One Touch Ultra Blood® і смужки для Дослідження здійснювали на самцях щурів, що глюкотесту типу Life Scan One Touch Ultra®; фірма страждають від ожиріння лінії Zucker (n=10 особин Life Scan Inc.; Милпитас, шт. Каліфорнія, 95035). на групу) вагою приблизно 250-500г, які знахоКров, що залишилася, з кожного зразка центрифудяться в окремих клітках. Щурів витримували при гували й плазму заморожували при -80°С до пронормальному циклі 12год/12год світло/темрява ведення аналізу на інсулін (набір для аналізу інсу(світло включали в 07.00) і потім їм давали корм ліну в щурів 1-2-3 Rat Insulin ELISA, фірма Alpco (лабораторний корм), при цьому тварини мали Diagnostics). вільний доступ до води за винятком експерименту, На основі отриманих даних будували криві й під час якого вони голодували протягом ночі перед визначали AUC для досліджуваних сполук і наповвведенням глюкози (цукрове навантаження). нювача (для глюкози й інсуліну), після чого оцінюДосліджувані сполуки формули І суспендували вали % AUC у контролі, % контрольного максимав 2% поліетиленгліколі (ПЕГ) з додаванням 1% льного значення й % контрольного вихідного рівня карбоксиметилцелюлози й вводили шляхом годудля визначення впливу досліджуваної сполуки на вання через шлунковий зонд у дозі 100мг/кг/день; переносимість глюкози. 1/3 дози (1мл/кг, 33мг/мл) вводили в період часу з За допомогою описаної вище тест-моделі для 08,30год до 09,30год; інші 2/3 дози (2мл/кг; досліджуваних сполук отримані наступні результа33мг/мл) вводили між 16,00 і 17,00год і останню ти (в % відносно контролю): 1/3 дози вводили на наступний ранок. Контрольним тваринам вводили тільки наповнювач. У день 16 17 18 19 20 21 0,3 1,9 1,6 0,08 0,3 0,2 Таблиця 2 Вплив досліджуваних сполук на рівні глюкози й інсуліну Приклад № 2 6 14 AUC 84 89 102 Глюкоза Максимальна дія Вихідний рівень 78 82 84 91 94 88 3. Гострий дослід in vivo з оцінки споживання корму мишами Дослідження здійснювали на самцях, які знаходяться в окремих клітках, мишей лінії С 57В1/6 (n=8 особин у групі). Мишей витримували при оберненому циклі 12год/12год світло/темрява (світло включали в 22:00). Тваринам давали корм (висококалорійна дієта), і вони мали вільний доступ до води. Споживання корму й поглинання води оцінювали щодня. Досліджувану сполуку формули І суспендували у воді, яка містить 1% метилцелю AUC 95 104 107 Інсулін Максимальна дія Вихідний рівень 95 85 123 109 92 97 лози й 2об.% полоксамеру 188 (Lutrol F68®), і вводили шляхом годування через шлунковий зонд у дозі 100мг/кг/день. Половину дози вводили в період часу з 7,00 до 9,00год; іншу половину дози вводили в період часу між 15,0-15,30год. При використанні описаної вище тест-моделі досліджувані сполуки викликали зниження споживання корму тваринами протягом 24год (при оцінці у вигляді відсотка споживання корму) у порівнянні з контролем, що видно з наведеної нижче таблиці 3. Таблиця 3 Вплив досліджуваних сполук на споживання корму Приклад № 2 7 12 15 21 Споживання корму [% відносно контролю] 68 78 53 79 76 4. Хронічний експеримент in vivo з оцінки впливу на споживання корму й води й додаток ваги тіла Самок щурів лінії Wistar (вагою 250-300г; фірма Charles River, Маргіт, графство Кент) містили по дві особини в поліпропіленових клітках із твер 29 86416 30 дою підлогою й підстилкою з тирси при температупо одній в поліпропіленові клітки з підлогою із дрорі 21±4°С і вологості 55±20%. Тварин витримували тової решітки, що дозволяло оцінювати споживанпри оберненому циклі світло/темрява (світло виня корму кожним щуром. Для фіксування будьключали на 8год із 10.00 до 18.00год), протягом якого розсипання корму під кожну клітку поміщали цього періоду кімнату освітлювали червоною ламполіпропіленові піддони з підстилкою для клітин. пою. Тварини мали вільний доступ до корму з виНа початку експерименту тварин зважували (з соким вмістом жиру (VRF1 плюс 20% свинячого точністю приблизно до 0,1г за допомогою електсала), розмеленому шоколаду, розмеленому араронних ваг з верхніми чашками) і об'єднували в 6 хісу й водопровідній воді в будь-який час. Три різні підібрані за вагою експериментальні групи по 10 корми поміщали в різні скляні банки алюмінієвими тварин у кожній. Після 7-денного періоду збору кришками (фірма Solmedia Laboratory Suppliers, вихідних даних, протягом якого всім тваринам Ромфорд, графство Ессекс). У кожній кришці був вводили перорально 1 раз на день наповнювач вирізаний 3-4-сантиметровий отвір, що забезпечує (1% Tylose MH50, 0,1% poloxamer 188), протягом доступ до корму. Тварин поміщали по 2 особини 28 днів щурам вводили наповнювач або досліджупротягом 12 тижнів. Принаймні за 2 тижні до почавану сполуку формули І відповідно до схеми, натку одержання вихідних даних тварин розміщали веденої нижче в таблиці 4: Таблиця 4 Схема обробки щурів сполукою формули І, приклад 2 (пр. 2) Група А В С Обробка 1 (0 год) Наповнювач, ро пр. 2, 30мг/кг, ро пр. 2, 50мг/кг, ро Досліджувану сполуку із прикладу 2 суспендували в 1% Tylose MH50, 0,1% poloxamer 188 і вводили за допомогою годування через шлунковий зонду (2мл/кг). У всіх варіантах обробку проводили на початку 8-годинного періоду темряви (що включає період безпосередньо до й після вимикання світла). Другу обробку поводили через 4 год після першої. Під час введення наповнювача або досліджуваної сполуки щурів, банки з кормом і пляшки з водою зважували (з точністю приблизно 0,1г) щодня. При кожному зборі даних оцінювали наявність корму, що висипався в розташований під кожною кліткою піддон, який до зважування повертали у відповідну банку. Однак встановлено, що розсипання корму з банок з кормом було незначним. Визначали зміни ваги тіла й енергетичних рівнів при використанні різних типів корму з наступним вираженням даних про поглинання корму у вигляді кДж/кг ваги щура. Дані про споживання води виражали в г/кг. Наприкінці експерименту в день 29 тварин умертвляли (обробкою СО2 для мінімізації будьякої втрати рідини) і збирали зразки крові (5 мл цільної крові/тварину) за допомогою серцевої пункції. Плазму відокремлювали центрифугуванням і зберігали при -75°С до аналізу. Після взяття крові тушки зважували, заморожували й зберігали при 75°С для аналізу складу тіла. У тушках визначали Обробка 2 (4 год) Наповнювач, ро пр. 2, 30мг/кг, ро пр. 2, 50мг/кг, ро n 10 10 10 рівень жирового тіла, білка, води й попелу за допомогою стандартних хімічних аналізів. Визначали тільки рівень жиру, білка, води й золи, оскільки на частку інших компонентів (насамперед вуглеводів) припадає менше 2% від складу всього організму. Тушки розмелювали окремо при температурі рідкого азоту, змішували й брали по 2 репрезентативні зразки. Вміст води в тушці визначали сушінням виморожуванням зразків до постійної ваги. Вміст жиру в тушці визначали у висушених виморожуванням зразках за допомогою модифікованого протоколу екстракції Сокслету (петролейний ефір при 40-60°С) з використанням системи Foss Soxtec® HT2 (фірма Foss UK Ltd, Велдрак, Великобританія) згідно із протоколом, який рекомендується виробником. Вміст білку в тушці визначали за допомогою процедури мікро-Kjeldahl на висушених виморожуванням зразках з використанням блоку для розщеплення Foss 2012® і пристрою для дистиляції Foss 2200® (фірма Foss UK Ltd). У тушці, яка залишилася, визначали вміст попелу шляхом спалювання висушених виморожуванням зразків при високій температурі з використанням муфельної обзолювальної печі. При необхідності повторно визначали параметри хімічних аналізів (наприклад, якщо результати, отримані з дублюванням, відрізнялися більше ніж на 1%). Таблиця 5 Вплив досліджуваної сполуки із прикладу 2 на вміст води, жиру, білка й попелу в тушці: середня маса на щура Група Наповнювач Ін. 2 (30мг/кг) Ін. 2 (50мг/кг) Вода (г) 210,9±2,7 205,8±3,1 202,2±3,6 Жир (г) 144,5±11,6 87,9±3,8** 83,6±6,9** Білок (г) 67,5±1,2 64,8±1,2 62,8±1,3 Попіл (г) 12,52±0,45 12,13±0,48 11,38±0,29* Тушка (г) 438,4±12,1 375,4±4,8 ** 365,6±3,8** 31 86416 Результати виражали у вигляді середніх значень для кожної експериментальної групи (у всіх випадках n = 9-10 і визначали відмінності між експериментальними групами з урахуванням вихідних відмінностей ваги тіла між групами) і середньої квадратичної помилки (СКП; розрахованої на основі статистичної моделі). Порівняльний статисти 32 чний аналіз проводили за допомогою ANCOVA (вихідна вага тіла як коваріату) за допомогою критерію Вільямса. Достовірні розходження щодо обробки наповнювачем означали за допомогою **р