Інгредієнт лікарського засобу для лікування станів страху та напруженості та лікарський засіб, що має активність анксіолітика

1 Застосування сполук загальної формули І н О' Даний винахід відноситься до застосування 1арил(алкіл)імідазолш-2-онів загальної формули І або їх фармацевтичне придатних солей для лікування станів страху і напруженості Сполуки загальної формули І Де п- 0 або 1, m -0, 1, 2, 3, 4 або 5, X - водень, Сі-С4-алкіл, Сі-С4-алкоксигрупа, трифторметил, галоїд, R1 і R2 - Сі-С4-алкіл, циклоалкіл, гетероалкіл, або R1 і R2 спільно утворюють алкіленову групу з 2-6 атомами вуглецю, в якій одна група -СНг- може Де п - 0 або 1, т - 0 , 1, 2, 3, 4 або 5, X - водень, С1-С4 - алкіл, С1-С4 - алкоксигрупа, трифторметил, галоїд, R1 і R2 - Сі-С4-алкіл, циклоалкіл, гетероалкіл, або R1 і R2 спільно утворюють алкіленову групу з 2-6 атомами вуглецю, в якій одна група -СНг- може бути замінена киснем, азотом або сіркою, а також їх фармацевтично прийнятних солей як інгредієнта лікарського засобу для лікування станів страху і напруженості 2 Застосування сполук за п 1 , де зазначений лікарський засіб призначено для лікування станів страху, зумовлених конфліктними ситуаціями 3 Лікарський засіб, що має активність анксюлітика, який містить щонайменше одну сполуку загальної формули І або и фармацевтично прийнятну сіль та, необов'язково, принятні носи і/або ДОПОМІЖНІ речовини бути замінена киснем, азотом або сіркою, описані в заявці на патент Німеччини №19532668 7 Фармакологічні дані показують, що сполуки загальної формули І придатні для лікування різних видів епілептичних захворювань Стани страху і напруженості, що виникають з різних причин і що проявляються різним образом, не у всіх випадках піддаються сьогодні ефективному лікуванню Приблизно з 1960 року для лікування станів страху і напруженості застосовують переважно ПОХІДНІ бензодіазепіну Речовини з таким профілем мають загальну заспокійливу і афектопригнічуючу дію Ці лікарські засоби надають задовільну короткочасну дію, однак вже в терапевтичних дозах виникають побічні ефекти, наприклад, загальмованість, сонливість, а також знижена реактивність Загальмованість може привести до негативного впливу на розумові процеси У частини пацієнтів спостерігаються атаксія і порушення координації, О ю 1 CO Ю які впливають на працездатність Тривале вживання цих сполук бензодіазепіну приводить до звикання Ефективність препарату при цьому знижується, і доводиться збільшувати його дозу Можливий розвиток психічної і, крім того, фізичної залежності Тому при спробах припинення лікування відбуваються складні явища абстиненції Як найважливіших представників лікарських засобів, що є на ринку анксюлітиків, потрібно згадати активні речовини діазепам, клоназепам і медазепам Для досягнення анксюлітичного ефекту при застосуванні діазепаму необхідні його концентрації в плазмі крові від 300мг/мл до 400мг/мл Однак при таких концентраціях виникають вищезазначені побічні ефекти, наприклад, загальмованість і психомоторні розлади, що виявляються в денній загальмованості, сонливості і зниженні уваги і реактивності У зв'язку з тривалим часом напіввиведення діазепаму і клоназепаму виникають сильні явища "післядії", також пов'язані з сонливістю, пониженням інтелектуальних і фізичних здібностей, а також з сповільненням реакцій Анксіолітична дія клоназепаму маскується його загальмовуючою або гіпнотичною дією Великі дози медазепаму також викликають ГІПНОТИЧНІ явища (розслаблення м'язів) 53715 ється в належній мірі Тому задачею даного винаходу є надання лікарського засобу для лікування станів страху і напруженості, що має широкий терапевтичний діапазон Несподівано виявлено, що сполуки загальної формули І в експериментах на тваринах виявляють значну анксюлітичну ефективність без загальмовуючого впливу Фармакологічні дослідження Метою дослідження сполук загальної формули І є оцінка можливої ефективності в дослідах з моделями, що застосовуються в дослідженнях ефекту зняття страху Для цієї мети тварин вводять в різні конфліктні ситуації і вимірюють ефективність, використовуючи як приклад сполуку 1-(4хлорфеніл)-4-морфолінімідазолш-2-он (Приклад Всі три лікарських засоби посилюють дію багатьох лікарських препаратів, діючих на центральну нервову систему, а також алкоголю При цьому можуть виникати такі ефекти, які майже непомітні при окремому вживанні лікарських засобів До цього часу не вдавалося добитися задовільного терапевтичного ефекту при тривалих станах страху Тривалість після лікувального терапевтичного ефекту лікарських засобів, що знімають стан страху, в НИНІШНІЙ час також не забезпечу 1) Дослідження пригнічення страху шляхом проби на конфлікт по Фогелю У цій моделі пацюків протягом певного часу позбавляють доступу до питної води Після закінчення цього періоду відкривають вільний доступ до води, пов'язаний, однак, зі слабим подразненням електрострумом Для тварин виникає конфліктна ситуація або нехтувати подразненням, або відмовитися від питва Реакції на конфліктну ситуацію такого роду схожі з наслідками страху у людини Виникають реакції ухиляння, які можна пригнітити речовинами, що мають анксюлітичну дію Як міру анксюлітичного ефекту використовують КІЛЬКІСТЬ ударів струму, яку витримують тварини, що отримали випробувану речовину, в порівнянні з контрольною групою, що отримувала плацебо Отримані результати, зведені в Таблицю 1, графічно представлені на Фіг 1 Таблиця 1 Анксіолітична дія речовин в пробі на конфлікт по Фогелю Пацюки х ± С К О , * р < 0 , 0 5 , **р < 0,01 Речовина Контроль Приклад 1 Доза, мг/кг маси тіла (перорально) 1 3 10 Контроль ЗО Контроль Діазепам Контроль Клоназепам Контроль Медазепам 0,1 0,3 1,0 3,0 0,1 0,3 1,0 0,3 1,0 3,0 КІЛЬКІСТЬ імпульсів 51,4 61,3 83,2 80,1 39,6 126,0 ±7,73 ±8,72 ±7,19* ±9,23* ± 7,20 ±15,7** 62,3 ± 7,07 58,4 ± 6,47 70,9 ± 6,85 92,1 ± 3 , 2 2 * * 104,4 ± 1 1 , 9 * * 63,9 ± 6,63 77,7 ± 8,54 81,8 ± 7 , 8 1 110,3 ± 13,5* 54,6 ± 7,89 54,8 ± 8,85 71,3 ± 1 0 , 0 42,7 ± 4,54 Зміна КІЛЬКОСТІ імпульсів в порівнянні з контролем, % 19,3 61,9 55,8 218,0 -6,3 13,8 47,8 67,6 21,6 28,0 72,6 0,4 30,6 -21,8 53715 Для сполуки за Прикладом 1 вже при пероратом льно введеній дозі Змг/кг маси тіла виявлена анкЗ фіг 3 видно, що, наприклад, сполука ВІДПОВІсюлітична дія, яка при збільшенні дози до 10мг/кг ДНО до Прикладу 1 має значно більш слабку загане збільшилася льмовуючу дію в порівнянні з діазепамом, взятим При збільшенні дози до 30мг/кг можна виявити як контрольна речовина посилення ефекту Дози діазепаму і клоназепаму, Загальмовуючу дію сполук загальної формули що дають при пероральному введенні такий самий І на центральну нервову систему випробовували ефект, становлять, ВІДПОВІДНО, ВІД 1 мг/кг до Змг/кг і на мишах Тваринам вводили дозу алкоголю, яка 1мг/кг не викликала у них бічного положення Перевіряли, в якій мірі додаткове введення в організм споДля медазепаму в діапазоні пероральних доз лук загальної формули І посилює гіпнотичну дію від 0,Змг/кг до Змг/кг ефект не виявлений алкоголю і викликає у тварин бічне положення Тварини, що не отримали лікування, п'ють Дози, наприклад, сполуки ВІДПОВІДНО ДО Прикладу значно менше, це означає, що вони більш боязли1, що перевищують в 15 - 66 раз анксюлітично ві в порівнянні з тваринами, що отримали препаефективну дозу, спричиняли лише слабке і таке, рати, що пригнічують страх Сполука, ВІДПОВІДНО що не залежить від дози, посилення дії алкоголю до Прикладу 1, значно збільшує КІЛЬКІСТЬ ударів Навпаки, діазепам і клоназепам випробовували в струмом, що витримується при пероральному діапазоні анксюлітично ефективних доз Для обох введенні, починаючи з доз Змг/кг Цей результат контрольних речовин виявлене сильне і таке, що доводить ефективність анксюлітичної дії сполук залежить від дози, посилення дії алкоголю (Фіг 3) загальної формули І Тому потрібно сподіватись, що сполуки загаСполуки загальної формули І мають також вельної формули І зумовлюють пригнічення страху, льми низьку нейротоксичність в порівнянні з контособливо в конфліктних ситуаціях рольними речовинами — діазепамом і клоназепамом Дослідження пригнічення страху в піднятому лабіринті Мінімальна нейротоксична доза сполуки ВІДПОВІДНО до прикладу 1, визначена за результатами У цій моделі пацюків вміщували в підняту (над проби на обертання стрижня, становить 998мг/кг рівнем підлоги,) систему ходів із закритими і відмаси тіла (перорально) критими гілками (див роботи Пеллоу і інш "Оцінка співвідношення входжень у відкриті і закриті гілки Терапевтичний індекс, розрахований як репіднятого лабіринту як міри неспокою у пацюків" зультат від ділення мінімальної нейротоксичної (S Fellow, Р Chopin, S Е File, M Bnley Validation дози, визначеної шляхом проби на обертання of open closed arm entries in an elevated plus-maze стрижня, на анксюлітично ефективну дозу, має as a measure of anxiety in rats J of Neuroscience вельми високе значення 333 і вказує, як видно з Methods 14 149 - 167, 1985) і Хогга "Огляд даних Фіг 4, на широкий терапевтичний діапазон по адекватності і МІНЛИВОСТІ ПІДНЯТОГО лабіринту як Терапевтичний діапазон речовини є важливим моделі неспокою тварин" (S Hogg A review of the фармакологічним показником і характеризує міру validity and variability of the elevated plus-maze as an безпеки як різницю між терапевтичною і токсичною animal model of anxiety Pharmacology Biochemistry дією and Behavior 21 - 30, 1996) Тварини, що не отриНесподіваним є той факт, що сполуки загальмали лікарського засобу, більше прагнуть в закриті ної формули І мають набагато більш широкий теходи Пригнічення страху КІЛЬКІСНО характеризурапевтичний діапазон в порівнянні з речовинами ється КІЛЬКІСТЮ входжень у відкриті ходи і часом анксюлітичної дії, що є на ринку перебування у відкритих ходах відносно загальної У результаті ефективність лікування пацієнтів, КІЛЬКОСТІ входжень і ВІДПОВІДНО загального часу страждаючих станами страху і напруженості, значперебування Введення в організм сполук загально підвищується, зокрема, також і при більш триної формули І призводить до підвищення частки валому вживанні входжень у відкриті ходи і часу перебування в них, Сполуки загальної формули І, а також їх фарщо видно з Фіг 2 Процент входжень у відкриті хомацевтичне застосовні солі, можуть бути перетводи і часу перебування в таких ходах значно збільрені відомим образом в фармацевтичні композиції, шується після внутрішньочеревного введення спонаприклад, таблетки, капсули, драже, гранули, луки ВІДПОВІДНО до Прикладу 1 в дозах 10мг/кг і емульсії, суспензії або розчини 30мг/кг Для приготування цих лікарських форм застосовують звичайні носи і ДОПОМІЖНІ речовини У фармакологічному експерименті сполуки загальної формули І показали сильну ВІДМІННІСТЬ МІЖ При цьому добова доза складає переважно від анксюлітичним впливом і загальмовуючим ефекЗмг/добу до ЗОмг/добу 53715 250 200 150 1G0 50 A 1 3 10 ЗО 03 1 З Доза (мг/кг), пероральне введення Сполука ї Діазешм Проба на конфлікт по Фогелю Пояснення: контроль=0%, *р