Засіб для профілактики та зняття алкогольної інтоксикації

Реферат: Корисна модель належить до біології, фармації та медицини і стосується лікарського засобу Nстеароїлетаноламіну з антитоксичною та гепатопротекторною дією для профілактики та зняття алкогольної інтоксикації. UA 74117 U (12) UA 74117 U UA 74117 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Корисна модель належить до біології, фармації та медицини, а саме, як лікарський засіб Nстеароїлетаноламін (NSE) з антитоксичною та гепатопротекторною дією для профілактики та зняття алкогольної інтоксикації. Серед пероральних препаратів, що використовуються для зняття алкогольної інтоксикації найбільшого поширення знайшло застосування сорбентів та гепатопротекторів. Відома група препаратів з діючою речовиною "Полівінілпіролідон 12600±2700" (Polyvinylpyrrolidonum), такі як "Гемодез", "Неогемодез", "Ентеродез", "Коллидон CL", належить до детоксикуючих речовин і застосовується для зняття інтоксикацій різного генезу, а саме, ракової, алкогольної, інфекційної, печінкової та ниркової недостатності, опіках, токсикозах вагітності, променевої хвороби, сепсисі [1, 2]. Недоліком препаратів є протипоказання застосування їх при бронхіальній астмі, гострому нефриті та крововиливах у мозок. Крім того, препарати мають побічну дію, а саме спричиняють порушення дихання, гіпотонію та тахікардію. Відомий препарат "Унітіол" (Unithiolum) є комплексоутворюючим засобом з вираженою детоксикуючою дією, що застосовується для зняття інтоксикації, викликаної іонами важких металів, серцевими глікозидами, у складі комплексної терапії при хронічному алкоголізмі та діабетичній поліневропатії [1]. Недоліком цього препарату є протипоказання застосування його при гіперчутливості, печінковій недостатності, артеріальній гіпертензії. Препарат має також низку побічних ефектів, серед яких нудота, тахікардія, запаморочення. Відомі препарати "Есенціале" та "Есенціале-форте" з гепатопротекторною дією, до складу яких входять "есенційні" фосфоліпіди та вітаміни, що спричиняють модифікацію та стабілізацію ліпідного складу мембран шляхом "вбудовування" в останні "есенційних" фосфоліпідів і застосовуються для лікування гепатитів, токсичних уражень печінки, спричинених алкоголізмом, діабетом та ін. [1]. Недоліком цих препаратів є надто легка окиснюваність їх складників, а також те, що застосування цих засобів не спричиняє розвиток адаптивних процесів у мембранах клітин, а сприяє тільки їх механічному структуруванню. Відомо про застосування композиції на основі -ліпоєвої кислоти (сірковмісної незамінної жирної кислоти) для лікування алкогольної полінейропатії [3]. Беручи активну участь у метаболічних процесах -ліпоєва кислота здатна здійснювати детоксикуючу дію при інтоксикаціях різного генезу, в тому числі й алкогольної інтоксикації. Крім того, -ліпоєва кислота активує метаболічну функцію печінки, проявляє виражені антиоксидантні властивості, знижує рівень ліпідів у крові, прискорює окиснення жирних кислот. Недоліком даного способу є застереження застосування -ліпоєвої кислоти при гіперацидному гастриті, виразковій хворобі шлунка та дванадцятипалої кишки, схильності до алергічних реакцій, а також утримання від вживання алкоголю протягом періоду лікування. В основу корисної моделі поставлено задачу розширення арсеналу антиалкогольних засобів та створення ефективного, недорогого антиалкогольного препарату, що проявляє виражені антитоксичні, гепатопротекторні, антиоксидантні властивості, який можна отримати з вітчизняної сировини, фізично та хімічно стійкого у зовнішньому та внутрішньому середовищі. Поставлена задача вирішується шляхом застосування NSE як препарату для профілактики та зняття алкогольної інтоксикації, що забезпечує суттєве зменшення тривалості наркотичного сну, підвищення активності та адаптивного потенціалу організму при гострому отруєнні етанолом. NSE застосовується як лікарський засіб для фармакотерапії атеросклерозу, ішемічної хвороби серця, стенокардії спокою та напруги, гострого коронарного синдрому, при функціональних та органічних ураженнях печінки та консервації донорських органів, опійній наркоманії, інтоксикаціях ЦНС, для лікування станів, що супроводжуються ішемією та гіпоксією органів та тканин, реперфузійним синдромом, оксидативним стресом, наркотичною залежністю, запобігання розвитку незворотних структурних змін мембран, а також для істотного підвищення резистентності органів та тканин до дії ушкоджуючих чинників у людини та тварин [4]. Засіб, що заявляється, може бути застосований перорально у вигляді твердих, рідких та м'яких лікарських форм для внутрішнього вживання. Приклад 1. Вплив NSE на поведінкову реакцію щурів за умов гострого отруєння етанолом (тест "Відкрите поле"). В дослідженні використовують щурiв-самців вагою 200 г, які поділені на 5 груп. Тварини першої контрольної групи залишаються інтактними. Гостре отруєння викликають у тварин 2-ї, 4-ї та 5-ї груп одноразовим введенням 25 % розчину етанолу внутрішньочеревинно (з розрахунку 1 мл/на 100 г маси тіла, що становить дозу 2,4 г етанолу/1 кг маси тіла) і через 15, 30 та 60 хв. реєстрували їх рухливу активність. Тварини третьої і четвертої груп протягом 3-х днів отримують водну суспензію NSE per os в дозі 50 мг/1 кг маси тіла. Тваринам п'ятої групи NSE вводять per os в дозі 50 мг/1 кг маси тіла за 1 хв. до гострого отруєння. 1 UA 74117 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Моторну активність щурів оцінювали загальноприйнятим тестом "Відкрите поле" [5, 6]. Реєстрували кількість квадратів 10×10 см, що перетинає тварина всіма чотирма лапами протягом 3 хвилин з моменту її знаходження у центрі поля розміром 1×1 м. Відомо, що гостре отруєння етанолом викликає серйозні психічні та фізичні порушення. З фіг. 1, 2 видно, що у контрольних тварин вже через 15 хв. після введення етанолу відбувається різке (майже в 2 рази) падіння моторної активності (фіг. 1, 2; стовпчик 3), яке повністю не нормалізується навіть через 60 хв. (фіг. 1, 2; стовпчик 5). За умов введення NSE безпосередньо за 1 хв. до гострого алкогольного отруєння змін у моторній активності щурів у порівнянні з етанолом не спостерігається (фіг. 1; стовпчик 6-8). В той же час, NSE не потенціює ефект етанолу. За попереднього введення щурам NSE в дозі 50 мг/кг маси тіла протягом 3-х днів зменшення моторної активності, спричиненої токсичною дозою етанолу, протягом 15-60 хв. не спостерігається (фіг. 2; стовпчик 6-8). Ці результати, безумовно, свідчать про антитоксичний ефект NSE за гострого отруєння етанолом. Приклад 2. Вплив NSE на динаміку набуття тваринами положення на боці, спричиненого дією токсичної дози етанолу. Відомо, що момент часу набуття тваринами положення на боці після надходження до їх організму етанолу використовується для оцінки його токсичного впливу. В дослідженні використовують щурів-самців вагою 200 г, які поділені на 3 групи. Гостре отруєння викликають у тварин всіх груп одноразовим введенням 40 % розчину етанолу внутрішньочеревинно (з розрахунку 1 мл/100 г маси тіла, що становить дозу 3,7 г етанолу/1 кг маси тіла) і реєструють час набуття тваринами положення на боці. Тварини 1-ї групи не отримували NSE. Тваринам 2-ї групи NSE вводили per os в дозі 50 мг/1 кг маси тіла за 1 хв. до гострого отруєння. Тварини 3-ї групи протягом 3-х днів отримували водну суспензію NSE per os в дозі 50 мг/1 кг маси тіла. Як видно з фіг. 3, в першій групі щурів, що отримали токсичну дозу етанолу (крива 1), більшість тварин набувають положення на боці вже через 3 хв. після ін'єкції етанолу. В другій групі щурів, які отримали попередньо NSE протягом 3-х днів, час набуття положення на боці збільшується до 4 хв. (крива 3). Введення NSE за одну хвилину до ін'єкції етанолу (щури третьої групи) спричиняє набуття положення на боці тільки у 2 щурів із 7, а саме: одного - на другій хвилині, а другого - на 7 хвилині після ін'єкції етанолу (крива 2). Прийняття рештою тварин цієї групи положення на боці не спостерігається. Отже, отримані дані свідчать про виражену антитоксичну дію NSE за умов гострого отруєння етанолом. Приклад 3. Вплив NSE на динаміку виходу тварин з наркотичного сну, спричиненого дією етанолу. Умови досліду, як в прикладі 2. З фіг. 4 видно, що вже через 20 хв. після введення етанолу в стані наркотичного сну перебувають 6 тварин із 7 (крива 1), тривалість наркотичного сну у тварин була різна й становить 50-180 хв. Щури, що отримували NSE протягом 3-х днів до отруєння етанолом засинають так само, як і щури 1-ї групи, проте тривалість наркотичного сну більшості тварин цієї групи менша й становить 80 хв. (фіг. 3, крива 3). За умови введення NSE щурам за 1 хв. до ін'єкції етанолу лише 2 тварини з 7 засинають і тривалість їх наркотичного сну становить в середньому 120 хв. (фіг. 4, кр. 3). Таким чином, NSE за умов його попереднього введення зменшує тривалість наркотичного сну, що свідчить про його антитоксичну дію. Приклад 4. Вплив NSE на активність конститутивної, індуцибельної ізоформ NO-синтази (NOS) та вміст нітрит-аніону в тканині мозку щурів з гострою інтоксикацією етанолом. Експеримент проводять за наступною схемою: щурів масою тіла 200-280 г було поділено на групи: 1 - контрольна група, 2 група - щури, яким для отримання гострого алкогольного отруєння одноразово внутрішньоочеревинно вводять 25 %-й розчин етанолу з розрахунку 2,4 г/кг маси тіла; 3 група - щури, що протягом 3-х днів отримують водну суспензію NSE в дозі 50 мг/кг маси тіла до гострого отруєння етанолом, яке проводили як і в 2-й групі тварин. Тваринам контрольної групи замість етанолу вводять однаковий за об'ємом фізіологічний розчин. Через годину після введення вказаних розчинів всіх тварин декапітують під нембуталовим наркозом (50 мг/кг маси тіла). Для досліджень використовують мозок тварин. 2 UA 74117 U 5 10 15 Вміст NO2 визначали спектрофотометрично за методом Green L.C. за допомогою реактиву Гріса [7]. Сумарну активність NO-синтаз (конститутивної та індуцибельної) [КФ 1.14.13.39] визначали за методом [8] за кількістю утвореного після інкубації нітрит-аніону (NCV), що визначався за методом Green. Відомо, що етанол впливає не тільки на процеси формування пам'яті та навчання, але й інгібує активність NO-синтази у мозку тварин [9]. В залежності від дози у С6 гліальних клітинах етанол інгібує активність індуцибельної синтази оксиду азоту. Вважають, що такий ефект алкоголю на NOS відіграє суттєву роль у патогенезі алкогольного ушкодження мозку. Дані, що наведені у табл. 1, свідчать, що за умов гострої алкогольної інтоксикації у мозку тварин відбувається зниження вмісту стабільного метаболіту оксиду азоту - нітрит-аніону (NCV), відносно контрольних тварин. Попереднє введення NSE запобігає різкому зниженню рівня NO2 за дії етанолу. Виявлені зміни вмісту нітрит-аніонів корелюють із даними щодо зниження активності NOсинтази. Так, за алкогольної інтоксикації у мозку шурів значно знижується інтенсивність синтезу NO як конститутивною (cNOS), так і індуцибельною (iNOS) ізоформами NO-синтази. Попереднє введення NSE щурам попереджає значне зниження активності iNOS та не впливає на активність cNOS. Таблиця 1 Активність конститутивної (cNOS), індуцибельної (iNOS) NO-синтази та вміст нітрит-аніону в мозку шурів за гострої алкогольної інтоксикації та під впливом N-стеароїлетаноламіну (М±m; n=4-6) Показники контрольна Активність cNOS(пмоль NО2 /хв/мг білка) Активність iNOS(пмоль NО2 /хв./мг білка) Вміст NО2 пмоль/мг білка Групи тварин 2 1 алкогольна інтоксикація 3 NSE + алкогольна інтоксикація 77,99±17,75 30,39±5,12* 21,00±2,43* 35,21±12,75 Нижче чутливості методу 11,66±2,35* 207,33±30,61 38,10±7,45* 81,40±8,19*# Примітка: * - р