Фармацевтична композиція, що містить метформін та глібенкламід, для лікування діабету типу ii

1. Фармацевтична композиція для перорального застосування у формі таблетки, яка містить як активні інгредієнти глібенкламід та метформін або їхні фармацевтично прийнятні солі, яка відрізняється тим, що згадані активні інгредієнти містяться у шарах, відокремлених один від одного, причому кількість глібенкламіду в кожній таблетці становить від 1 мг до 20 мг, а кількість метформіну в кожній таблетці становить від 200 мг до 1000 мг. 2. Фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняє ться тим, що кількість глібенкламіду в кожній таблетці становить від 2,5 мг до 5 мг, а кількість метформіну в кожній таблетці становить від 500 мг до 850 мг. 3. Фармацевтична композиція за п. 1 або 2, яка відрізняє ться тим, що таблетка є багатошаровою таблеткою або таблеткою, вкритою оболонкою, причому глібенкламід завжди міститься в щонайменше одному зовнішньому шарі багатошарової таблетки або в оболонці таблетки, вкритої оболонкою. 4. Фармацевтична композиція за п. 3, яка відрізняє ться тим, що багатошарова таблетка є або a) двошаровою таблеткою, в якій глібенкламід спресований у відносно тонкий шар, розташований поверх сформованого у таблетку метформіну, або b) тришаровою таблеткою, в якій глібенкламід спресований у два шари, один з яких 2 (19) 1 3 81615 4 14. Фармацевтична композиція за п. 13, яка метформіновий шар (у мг): метформін відрізняє ться тим, що кількість згаданого (гідрохлорид) – 500; Макроголь 4000 – 24,7; водорозчинного диспергувального агента безводний колоїдний діоксид кремнію Aerosil 200 – становить від 45 мг до 55 мг. 5; полівінілпіролідон K 25 – 20; стеарат магнію – 15. Фармацевтична композиція за п. 8, яка 5,9; відрізняє ться тим, що згаданий водорозчинний глібенкламідовий шар (у мг): глібенкламід – 5; диспергувальний агент вибраний з моногідрат лактози гранульований – 128; поліетиленгліколів. кукурудзяний крохмаль – 40; мікрогранульована 16. Фармацевтична композиція за п. 15, яка целюлоза Avicel PH 102 – 15; відрізняє ться тим, що згаданим водорозчинним гідроксипропілметилцелюлоза-5 – 4,8; натрієва диспергувальним агентом є Макроголь 6000. кроскармелоза – 13; безводний колоїдний діоксид 17. Фармацевтична композиція за п. 1 або 2, кремнію Aerosil 200 – 0,7; Полісорбат 80 – 0,5; вибрана з-посеред таких варіантів: стеарат магнію – 1; оксид заліза жовтий – 1; оксид - глібенкламід+метформін (5 мг+500 мг) заліза червоний – 1; метформіновий шар (у мг): метформін - глібенкламід+метформін (2,5 мг+500 мг) (гідрохлорид) – 500; Макроголь 4000 – 24,7; метформіновий шар (у мг): метформін полівінілпіролідон – 20; безводний колоїдний (гідрохлорид) – 500; Макроголь 4000 – 24,7; діоксид кремнію – 5; безводний колоїдний діоксид кремнію – 8,2; глібенкламідовий шар (у мг): глібенкламід – 5; полівінілпіролідон – 20; стеарат магнію – 5,9; моногідрат лактози – 50,75; лаурилсульфат натрію глібенкламідовий шар (у мг): глібенкламід – 2,5; – 0,75; мікрокристалічна целюлоза – 100; натрієва моногідрат лактози – 89; лаурилсульфат натрію – кроскармелоза – 5,5; безводний колоїдний діоксид 0,75; мікрокристалічна целюлоза – 150; натрієва кремнію – 0,5; стеарат магнію – 3,4; оксид заліза кроскармелоза – 5,5; безводний колоїдний діоксид жовтий E 172 – 1; оксид заліза червоний E 172 – 1; кремнію – 0,75; стеарат магнію – 0,75; оксид заліза - глібенкламід+метформін (5 мг+500 мг) жовтий E 172 – 0,75; метформіновий шар (у мг): метформін - глібенкламід+метформін (5 мг+500 мг) (гідрохлорид) – 500; Макроголь 4000 – 24,7; метформіновий шар (у мг): метформін безводний колоїдний діоксид кремнію Aerosil 200 – (гідрохлорид) – 500; Макроголь 4000 – 24,7; 5; полівінілпіролідон K 25 – 20; стеарат магнію – безводний колоїдний діоксид кремнію – 8,2; 5,9; полівінілпіролідон – 20; стеарат магнію – 5,9; глібенкламідовий шар (у мг): глібенкламід – 5; глібенкламідовий шар (у мг): глібенкламід – 5; Макроголь 6000 – 50; моногідрат лактози S.D. – моногідрат лактози – 86,75; лаурилсульфат натрію 34; мікрогранульована целюлоза Avicel PH 102 – – 0,750; мікрокристалічна целюлоза – 150; 70; натрієва кроскармелоза – 5; безводний натрієва кроскармелоза – 5,5; безводний колоїдний діоксид кремнію Aerosil 200 – 0,5; колоїдний діоксид кремнію – 0,75; стеарат магнію – стеарат магнію – 0,5; 0,75; оксид заліза жовтий E 172 – 0,125; оксид - глібенкламід+метформін (5 мг+500 мг) заліза червоний E 172 – 0,375; метформіновий шар (у мг): метформін - глібенкламід+метформін (2,5 мг+850 мг) (гідрохлорид) – 500; Макроголь 4000 – 24,7; метформіновий шар (у мг): метформін безводний колоїдний діоксид кремнію Aerosil 200 – (гідрохлорид) – 850; Макроголь 4000 – 42; 5; полівінілпіролідон K 25 – 20; стеарат магнію – безводний колоїдний діоксид кремнію – 14; 5,9; полівінілпіролідон – 34; стеарат магнію – 10; глібенкламідовий шар (у мг): глібенкламід – 5; глібенкламідовий шар (у мг): глібенкламід – 2,5; мікрогранульована целюлоза Avicel PH 102 – 100; моногідрат лактози – 89; лаурилсульфат натрію – натрієва кроскармелоза – 5,25; безводний 0,75; мікрокристалічна целюлоза – 150; натрієва колоїдний діоксид кремнію Aerosil 200 – 0,5; кроскармелоза – 5,5; безводний колоїдний діоксид лаурилсульфат натрію – 0,5; стеарат магнію – 0,5; кремнію – 0,750; стеарат магнію – 0,750; оксид оксид заліза жовтий – 1; оксид заліза червоний – заліза жовтий E 172 – 0,750; 0,75; - глібенкламід+метформін (5 мг+850 мг) - глібенкламід+метформін (5 мг+400 мг) метформіновий шар (у мг): метформін метформіновий шар (у мг): метформін (гідрохлорид) – 850; Макроголь 4000 – 42; (гідрохлорид) – 400; целюлоза мікрокристалічна – безводний колоїдний діоксид кремнію – 14; 65; кукурудзяний крохмаль – 60; безводний полівінілпіролідон – 34; стеарат магнію – 10; колоїдний діоксид кремнію – 20; желатин – 40; глібенкламідовий шар (у мг): глібенкламід – 5; гліцерин – 17,5; тальк – 17,5; стеарат магнію – 7,5; моногідрат лактози – 86,75; лаурилсульфат натрію ацетат-фталат целюлози – 2; діетилфталат – 0,5; – 0,75; мікрокристалічна целюлоза – 150; натрієва глібенкламідовий шар (у мг): глібенкламід – 5; кроскармелоза – 5,5; безводний колоїдний діоксид попередньо желатинізований кукурудзяний кремнію – 0,75; стеарат магнію – 0,75; оксид заліза крохмаль – 58,3; гідратований колоїдний діоксид жовтий E 172 – 0,125; оксид заліза червоний E 172 кремнію – 0,5; моногідрат лактози – 96,2; – 0,375. лаурилсульфат натрію – 1; тальк – 0,5; стеарат 18. Застосування глібенкламіду та метформіну або магнію – 0,5; їхні х фармацевтично прийнятних солей для - глібенкламід+метформін (5 мг +500 мг) виготовлення фармацевтичних композицій за пп. 1-17 для лікування цукрового діабету типу II. 5 81615 Цей винахід стосується нових фармацевтичних композицій, які містять глібенкламід та метформін, ефективних для лікування цукрового дабету типу II, в яких два згаданих активних інгредієнти знаходяться окремо один від одного, будучи присутніми, однак, в одній і тій самій композиції. Інсуліно-незалежний діабет типу II є розладом метаболізму, який характеризується гіперглікемією, пов'язаною з інсуліновою недостатністю, резистентністю периферичних тканин до самого інсуліну, підвищеним продукуванням глюкози в печінці та зниженою толерантністю до глюкози. Існують дві головні категорії протидіабетичних лікарських засобів: суль фонілсечовини, серед яких відзначимо глібенкламід, хлорпропамід, гліказид, толаземід, гліквідон, гліпізид, толбутамід, та бігуаніди, серед яких відзначимо фенформін та метформін. В той час як дія сульфонілсечовин обумовлена стимуляцією продукування інсуліну підшлунковою залозою, і необхідною умовою ефективності цієї категорії лікарських засобів є наявність залишкової активності цього органу, дія бігуанідів обумовлена підвищенням споживання глюкози, зниженням резистентності до інсуліну та глюкогенезу печінки. Тому для забезпечення ефективності цієї категорії лікарських засобів є необхідним залишкове продукування інсуліну b-клітинами підшлункової залози. Відомо, що початковий етап лікування діабету типу II можна проводити на основі тільки регулювання харчування та фізичних навантажень, проте, такі зміни стилю життя часто виявляються недостатніми для оптимального регулювання глікемії і, отже, стає необхідним застосування вищезгаданих пероральних протидіабетичних лікарських засобів. Лікування цукрового діабету типу II із застосуванням монотерапії пероральним протидіабетичним лікарським засобом може бути ефективним протягом тривалого часу, однак для значної частки пацієнтів ефективність лікування з плином часу поступово знижується. Оскільки при дослідженні пацієнтів, які страждають на діабет типу II, досить часто виявлялося, що має місце кореляція між недостатнім продукуванням інсуліну та периферичною резистентністю до інсуліну, так що сульфонілсечовини та бігуаніди мають взаємодоповняльні способи дії, то на даний час вже застосовується лікування з комбінованим вживанням двох згаданих категорій лікарських засобів. Крім того, виготовляються у промислових масштабах таблетки, які містять два згаданих типи лікарських засобів уже в комбінації, з метою покращення додержання пацієнтами режиму лікування. Тому комбіноване лікування сульфонілсечовинами та бігуанідами набуває важливого значення в терапії діабету типу II, оскільки воно забезпечує покращене регулювання метаболізму у пацієнтів, для яких бігуаніди або 6 сульфонілсечовини окремо виявилися неефективними з плином часу. Серед двох категорій згаданих лікарських засобів - бігуанідів та сульфонілсечовин найбільш широко застосовуваними для лікування діабету типу II є відповідно метформін та глібенкламід. Поєднання метформіну із глібенкламідом має значні переваги порівняно з вживанням кожного з цих двох активних інгредієнтів окремо, оскільки воно значно покращує додержання режиму лікування і, крім того, особливо у пацієнтів похилого віку та/або у пацієнтів, яких піддають політерапії іншими лікарськими засобами, забезпечує зниження ризику помилок при вживанні. На даний час на ринку присутні п'ять комбінацій, що забезпечують наявність глібенкламіду та метформіну в одній таблетці в різних дозах, а саме: 1) глібенкламід у дозі 1,25мг та гідрохлорид метформіну в дозі 250мг (масове співвідношення глібенкламід:метформін 1:200); 2) глібенкламід у дозі 2,5мг та гідрохлорид метформіну в дозі 500мг (масове співвідношення глібенкламід:метформін 1:200); 3) глібенкламід у дозі 5мг та гідрохлорид метформіну в дозі 1000мг (масове співвідношення глібенкламід:метформін 1:200); 4) глібенкламід у дозі 2,5мг та гідрохлорид метформіну в дозі 400мг (масове співвідношення глібенкламід:метформін 1:160); 5) глібенкламід у дозі 5мг та гідрохлорид метформіну в дозі 500мг (масове співвідношення глібенкламід.метформін 1:100). З останніх літературних даних випливає, що максимальна рекомендована добова доза глібенкламіду для найбільш серйозно хворих пацієнтів, які погано піддаються регулюванню, становить 20мг, які вводять в організм одноразово або кількома частковими дозами. Таку дозу можна з метою досягнення оптимального терапевничного ефекту поєднати з добовою дозою метформіну в межах від 1000мг до 2000мг. Ме тформін виводиться з організму в незмінному вигляді з сечею; він практично не піддається ні метаболізму в печінці (дійсно, в організмі людей не виявлено його метаболітів), ні виведенню з жовчю. У суб'єктів зі зниженою функцією нирок (визначеною за кліренсом креатиніну) період напіврозпаду метформіну в плазмі подовжений, і нирковий кліренс зменшений пропорційно зниженню кліренсу креатиніну. З урахуванням різниці в оптимальних дозах, очевидно, що слід додержувати співвідношення між метформіном та глібенкламідом в комбінованих препаратах приблизно 100:1 або більше; таким чином, як правило, мова йде про масивні дози метформіну в поєднанні з відносно помірними дозами глібенкламіду. Ці два активні інгредієнти значно відрізняються один від одного за показниками водорозчинності; якщо метформін дуже добре 7 81615 8 розчиняється у воді, то розчинність глібенкламіду таблеток метформіну, покритих рівномірним є відносно низькою. шаром глібенкламіду. Найпростішим способом комбінування цих Сприятливі характеристики лікарських форм двох активних інгредієнтів є ретельне змішування згідно з цим винаходом додатково поліпшуються їх спільно з придатними наповнювачами. шляхом добору відповідних фармацевтично Віньєрі та ін. [Vigneri et al, Diabete & прийнятних наповнювачів. Metabolisme, 1991, 17, 232-234] запропонували Таким чином, предметом цього винаходу є комбінацію згаданих двох сполук із добовою дозою придатні для перорального застосування 1500мг метформіну та 15мг глібенкламіду. фармацевтичні композиції у формі таблеток, які У заявці [WO9717975] заявлено застосування містять як активні інгредієнти глібенкламід та комбінації цих двох активних інгредієнтів у метформін або їхні фармацевтично прийнятні солі, співвідношенні 100:1 для лікування цукрового які відрізняються тим, що згадані активні дабету типу II у випадках невдачі лікування інгредієнти знаходяться в шарах, відділених один комбінаціями з більшим відносним вмістом від одного. метформіну. Характеристики та переваги У заявці [WO0003742] винахідники з фірми фармацевтичних композицій за цим винаходом LIPHA SA ясно показали, що просте змішування ілюструються поданим нижче детальним описом метформіну та глібенкламіду, взятих у винаходу. співвідношенні 100:1, з певними наповнювачами Найпростішим способом виготовлення спричиняло значне зниження біодоступності комбінованого препарату дво х лікарських засобів, глібенкламіду, яке виявляється в зменшенні площі для яких не передбачається різне розміщення або під кривою (AUC) у порівнянні з біодоступністю, різні способи засвоєння, є, безумовно, їх ретельне яка досягається при спільному введенні в організм перемішування; проте у випадку глібенкламіду з тих самих активних інгредієнтів в тих самих дозах. метформіном, як вказано вище, засвоєнню Винахідникам вдалося усунути це ускладнення глібенкламіду нез'ясованим чином перешкоджає шляхом дуже тонкого подрібнення глібенкламіду присутність великих кількостей метформіну. перед додаванням його до суміші. Визначення засвоєння завжди є досить Способ тонкого подрібнення ("мікронізації") складною проблемою, однак, у першому застосувала також фірма "Брістоль-Майєрс наближенні, показником очікуваного засвоєння Сквібб" (Bristol-Myers Squibb) для приготування можна вважати процентну частку дисоціації комбінованих препаратів, які надходять у продаж таблетки, яка містить активний інгредієнт [J. Pharm. Pharmacol. 2000, 52 831-838; Drug під торговою назвою GlucovanceÒ ; в цих виробах, застосовуючи частинки глібенкламіду ще меншого Development and Industrial Pharmacy, 1993, 19(20), 2713-2741]. розміру, ніж ті, що описані в [WO0003742], Розглядаючи рішення, запропоноване в заявці виробникам вдалося досягти значень AUC, які на міжнародний патент [WO0003742] та рішення, навіть перевищують, хоч і незначно, відповідний описане фірмою Bristol-Myers Squibb, фахівець показник для немікронізованого глібенкламіду, який надходить у продаж під торговою назвою може дійти висновку, що мікронізація глібенкламіду не може дати задовільного Micronase, при його введенні в організм спільно з результату у всіх випадках; у нашому випадку метформіном (дивись перелік характеристик мікронізація глібенкламіду згідно з обраними нами продукту GlucovanceÒ , поширюваний фірмою умовами, хоч вони і відрізняються від умов, Bristol-Myers Squibb через свій Інтернет-сайт, застосованих у двох ви щезгаданих способах, починаючи з 31.07.2000). виявилася недостатньою для забезпечення Оскільки переваги вживання комбінованих розчинення таблеток, котрі містили суміш препаратів метформіну та глібенкламіду (або їхніх глібенкламіду та метформіну, в режимі, солей) на цей час є очевидними, існує нагальна порівнянному з розчиненням таблеток, які містили потреба у вирішенні проблеми зниженої відокремлені один від одного глібенкламід та біодоступності глібенкламіду при його метформін. застосуванні у сумішах із метформіном. Знаходження двох згаданих активних Заявником несподівано виявлено, що, за інгедієнтів окремо один від одного, однак в одній і умови приготування фармацевтичних композицій, тій самій лікарській формі, несподівано які містять метформін та глібенкламід або їхні солі забезпечило вирішення проблеми, даючи як активні інгредієнти, таким чином, що ці два можливість розчинення глібенкламіду на активних інгредієнти знаходяться окремо один від однаковому або навіть вищому рівні у порівнянні з одного, значне зниження біодоступності рівнем, який може бути досягнено при вживанні глібенкламіду, спричинене поєднанням цих цих активних інгредієнтів у вигляді дво х повністю активних інгредієнтів при високих значеннях відокремлених лікарських форм. Знаходження співвідношення метформін:глібенкламід, не має обох цих активних інгредієнтів в єдиній лікарській місця. формі гарантує ви щий ступінь додержання Заявником виявлено, що ефективним пацієнтом режиму вживання ліків і одночасно способом утримування згаданих двох активних гарантує терапевтичний ефект, порівнянний з тим, інгредієнтів окремо один від одного є який досягається при роздільному застосуванні виготовлення таблеток, наприклад, цих активних інгредієнтів, без ризику застосування багатошарових таблеток (які містять два або недостатньої дози глібенкламіду (при переході від більше шарів, причому в кожному шарі присутній тільки один із двох лікарських засобів) або 9 81615 10 лікування двома окремими лікарськими засобами глібенкламіду, сформованого пресуванням на до лікування двома змішаними засобами). основі з метформіну і показаного на рисунку А, Виготовлення лікарських форм, в яких обидва або, щонайбільше, порівнянну з цією поверхнею. активні інгредієнти знаходяться окремо один від Однак ще важливішим є те, що поверхня ерозії одного, технічно дещо складніше, ніж просте таблетки В швидко зменшується в процесі змішування, проте переваги, які несподівано було розчинення, тоді як у випадку А зменшення цієї виявлено, надають значного інтересу лікарським поверхні є майже непомітним на початку процесу і формам за цим винаходом. стає помітним тільки на подальших етапах Не всі лікарські форми, в яких обидва активні розчинення. Як наслідок, кінетика розчинення інгредієнти знаходяться окремо один від одного, є глібенкламіду у випадку А є значно швидшою, ніж однаково задовільними рішеннями з точки зору у випадку В, і різниця в розчинності між цими цього винаходу. Дійсно, сприятливим варіантом двома таблетками збільшується з часом, оскільки було б швидке розчинення в середовищі тієї збільшується різниця між відкритими ерозії частини лікарської форми, яка містить поверхнями таблеток А та В. глібенкламід. Одним зі способів досягнення такого Інші рішення, описані в пунктах 1 та 2, також швидкого розчинення є створення великої мають переваги в кінетиці, аналогічні перевагам, поверхні ерозії і підтримання найбільшої можливої описаним для двошарової таблетки, показаної на поверхні ерозії весь час до досягнення повного рисунку А. розчинення. З вищевказаних причин, для цілей цього Існують дві фармацевтичні форми, яким винаходу особливо ефективними є багатошарові можна віддати перевагу згідно з цим винаходом: таблетки, котрі, отже, слід розглядати як варіант 1) багатошарові таблетки, вибрані переважно рішення проблеми згідно з цим винаходом, якому з таких форм: віддається особлива перевага; більша перевага а) двошарові таблетки, в яких глібенкламід віддається двошаровим або тришаровим сформований пресуванням у відносно тонкий шар, таблеткам типу 1. розташований поверх таблетки метформіну; і Як вказано вище, біодоступність глібенкламіду b) тришарові таблетки, в яких глібенкламід в комбінації з метформіном має складну сформований пресуванням у два шари, один з характеристику, і на неї впливають, окрім яких розташований поверх центрального шару змішування з метформіном, інші чинники; отже, метформіну, а др угий - під цим шаром; подальшим предметом цього винаходу є також 2) таблетки, вкриті оболонкою, переважно добір придатних наповнювачів та/або домішок, які вибрані з таких форм: сприяють підвищенню розчинності частини а') таблетки метформіну, рівномірно вкриті лікарської форми, що містить глібенкламід, і, тонким шаром, що містить глібенкламід, таким чином, його біодоступності. сформованим пресуванням по всій поверхні Крім того, принциповий вибір рішення, що таблетки; і полягає в утриманні обох активних інгредієнтів b') таблетки метформіну, на поверхню яких окремо один від одного, дозволяє вводити нанесено розчин глібенкламіду, який утворює шар наповнювачі та/або домішки, необхідні для на цій поверхні. досягнення бажаної біодоступності глібенкламіду, При виготовленні фармацевтичних композицій тільки в шар, що містить глібенкламід, тим самим за цим винаходом можна з однаковим знижувати їх використання до мінімального результатом застосовувати глібенкламід як в необхідного рівня і сприяти уникненню можливих мікронізованій, так і в будь-якій іншій формі. ускладнень, пов'язаних із метформіном. Сказане вище легше зрозуміти при розгляді Таблетки, які можна виготовляти згідно з цим наведеної нижче схематичної ліятяіми винаходом, є придатними для кількостей глібенкламіду в межах від 1мг до 20мг на таблетку, при цьому перевага віддається кількостям від 2,5мг до 5мг; та для кількостей метформіну в межах від 200мг до 1000мг на таблетку, при цьому перевага віддається кількостям від 500мг до 850мг. Лікарські форми згідно з цим винаходом у вигляді таблеток можна виготовляти за На рисунках, позначених А та В, зображено способами, широко застосовуваними у поперечні перерізи двох циліндричних таблеток: А фармацевтичній практиці. Двошарові таблетки за представляє двошарову таблетку, де чорним цим винаходом можна виготовляти, наприклад, як позначено шар, що містить глібенкламід, а В описано нижче. Виготовляють окремо композиції представляє таблетку, що містить тільки шару, що містить метформін, та шар у, що містить глібенкламід, з таким самим загальним об'ємом глібенкламід. Першу композицію можна одержати частини, що містить глібенкламід, як на рисунку А. шляхом змішування попередньо просіяних Таблетки, схематично показані на рисунку В, порошкоподібних метформіну та придатних які на сьогодні є у продажу або можуть бути фармацевтично прийнятних наповнювачів із виготовлені будь-яким фахівцем, містять від подальшим гранулюванням одержаної суміші 1,25мг до 5мг глібенкламіду (при загальній масі, спільно з одним або кількома диспергаторами та включаючи наповнювачі, 100-150мг, максимум сушінням одержаного гранулату, який потім 200мг) і мають відкриту для ерозії поверхню, калібрують і додають до нього один або кілька меншу за відкриту для ерозії поверхню шару 11 81615 12 змащувальних агентів. Натомість композицію для Тальк 0,5 глібенкламідного шару можна одержати шляхом Стеарат магнію 0,5 безпосереднього змішування активного інгредієнта Методика виготовлення: з придатними фармацевтично прийнятними Суміш активних інгредієнтів та наповнювачів наповнювачами та подальшого просіювання піддають гранулюванню, одержаний гранулят змішаних порошків. Потім застосовують прес, сушать, після чого піддають пресуванню з придатний для виготовлення двошарових одержанням таблеток вищевказаного складу із таблеток, для пресування вищезгаданих вмістом глібенкламіду по 5мг у кожній. композицій. Приклад 2 (порівняльний) Таблетки, вкриті оболонкою, за цим Виготовлення таблеток метформіну 400мг винаходом можна виготовляти шляхом Склад кожної таблетки (в міліграмах): формування метформінового осердя способом Метформін (гідрохлорид) 400 пресування вищезгаданої композиції, подальшого Целюлоза мікрокристалічна 65 рівномірного покриття цього осердя тонким Кукур удзяний крохмаль 60 шаром, що містить глібенкламід, шляхом Безводний колоїдний діоксид кремнію 20 пресування вищезгаданої композиції, що містить Желатин 40 глібенкламід, або покриття осердя розчином Гліцерин 17,5 глібенкл аміду. Тальк 17,5 Наповнювачами, яким віддається перевага, Стеарат магнію 7,5 для частини таблетки, що містить глібенкламід, за Ацетат-фталат целюлози 2 цим винаходом, є поверхнево-активні речовини та Суміш активних інгредієнтів та наповнювачів водорозчинні диспергатори. піддають гранулюванню, одержаний гранулят Щодо поверхнево-активних речовин, їх можна сушать, після чого піддають пресуванню з застосовувати в частині кожної таблетки, що одержанням таблеток вищевказаного складу із містить глібенкламід, в кількості від 0,1мг до 10мг, вмістом метформіну по 400мг у кожній. перевага віддається кількостям від 0,5мг до 2мг. Приклад 3 (порівняльний) Серед поверхнево-активних речовин перевага Виготовлення таблеток, що містять суміш згідно з цим винаходом віддається лужним або глібенкламід+метформін (5+400мг) лужноземельним солям лаурилсульфату та Склад кожної таблетки (в міліграмах): полісорбату 80. Особлива перевага віддається Метформін (гідрохлорид) 400 лаурилсульфату натрію. Глібенкламід 5 Щодо водорозчинних диспергувальних агентів, Целюлоза мікрокристалічна 65 то їх можна застосовувати в кількості від 20мг до Кукур удзяний крохмаль 55 100мг в частині кожної таблетки, що містить Попередньо желатинізований глібенкламід; перевага віддається кількостям від кукурудзяний крохмаль 58,3 45мг до 55мг. Водорозчинні диспергувальні агенти, Безводний колоїдний діоксид кремнію 20 яким віддається перевага, вибирають із групи Гідратований колоїдний діоксид кремнію 0,5 поліетиленгліколів, а особлива перевага серед них Моногідрат лактози 96,2 віддається макроголю 6000 (Macrogol 6000). Желатин 40 В разі застосування твердої поверхневоГліцерин 17,5 активної речовини, наприклад, солі Тальк 18 лаурилсульфату, зволожену поверхнево-активну Стеарат магнію 8 речовину можна диспергувати в змащувальному Ацетат-фталат целюлози 2 агенті (наприклад, стеараті магнію) перед Лаурилсульфат натрію 1 застосуванням його в процесі гранулювання, з Діетилфталат 0,5 метою підвищення змочувального ефекту самої Обидва активні інгредієнти та наповнювачі поверхнево-активної речовини. гранулюють спільно. Одержаний гранулят сушать, При застосуванні водорозчинного і після завершення сушіння калібрують. До диспергувального агента може бути доцільним каліброваного грануляту додають стеарат магнію і розплавлений диспергувального агента перемішують. Одержану суміш піддають тонкому (наприклад, макроголю 6000) з подальшим гранулюванню з одержанням таблеток диспергуванням глібенкламіду в ньому, потім слід вищевказаного складу. дати масі знову застигн ути, подрібнити одержану Приклад 4 (порівняльний) суміш у порошок і застосувати його для Виготовлення окремих таблеток глібенкламіду подальшого приготування грануляту. 5мг та метформіну 500мг Подані нижче приклади наведено з метою Таблетка метформіну: необмежувального ілюстрування цього винаходу. Метформін (гідрохлорид) 500 Приклад 1 (порівняльний) Макроголь 4000 24,7 Виготовлення таблеток глібенкламіду 5мг Безводний колоїдний діоксид кремнію Склад кожної таблетки (в міліграмах): AerosilÒ 2005 Глібенкламід 5 Полівінілпіролідон К 25 20 Попередньо желатинізований Стеарат магнію 5,9 кукурудзяний крохмаль 58,3 Таблетка глібенкламіду: Гідратований колоїдний діоксид кремнію 0,5 Глібенкламід 5 Моногідрат лактози 96,2 Моногідрат лактози гранульований 128 Лаурилсульфат натрію 1 Кукур удзяний крохмаль 40 13 81615 14 Метформін (гідрохлорид) 500 Мікрокристалічна целюлоза AvicelÒ PH Макроголь 4000 24,7 102 15 Гідроксипропілметилцелюлоза-5 4,8 Полівінілпіролідон 20 Безводний колоїдний діоксид кремнію 5 Натрієва кроскармелоза 13 Безводний колоїдний діоксид кремнію Склад глібенкламідового шару кожної AerosilÒ 200- 0,7 0,7 таблетки (в міліграмах): Полісорбат 80 0,5 Глібенкламід 5 Стеарат магнію 1 Моногідрат лактози 50,75 Оксид заліза жовтий 1 Лаурилсульфат натрію 0,75 Оксид заліза червоний 1 Мікрокристалічна целюлоза 100 Окремі таблетки виготовляли, як описано Натрієва кроскармелоза 5,5 вище у Прикладах 1 та 2. Безводний колоїдний діоксид кремнію 0,5 Приклад 5 (порівняльний) Стеарат магнію 3,4 Виготовлення таблеток, що містять суміш Жовтий залізооксидний пігмент Е 172 1 глібенкламід+метформін (5+500мг) (роздільне Червоний залізооксидний пігмент Е 172 1 гранулювання) Методика виготовлення: Склад кожної таблетки (в міліграмах): Метформіновий шар Метформін (гідрохлорид) 500 Грануляційний розчин: розчиняють Макроголь 4000 24,7 Макроголь 4000 при перемішуванні. Безводний колоїдний діоксид кремнію - Гранулювання: просівають метформін, (AerosilÒ 200-) 5 полівінілпіролідон та безводний колоїдний діоксид Полівінілпіролідон К 25 20 кремнію. Стеарат магнію 5,9 - Змішують просіяні порошки, після чого Глібенкламід 5 гранулюють суміш із використанням попередньо Моногідрат лактози гранульований 200- 128 приготованого грануляційного розчину. Сушать Кукур удзяний крохмаль 40 одержаний гранулят і, після закінчення сушіння, Гідроксипропілметилцелюлоза-5 4,8 калібрують його. Натрієва кроскармелоза 13 Кінцева суміш: додають стеарат магнію до Безводний колоїдний діоксид кремнію каліброваного грануляту і перемішують. AerosilÒ 2000,7 Глібенкламідовий шар Полісорбат 80 0,5 - Приготування суміші: змішують безводний Стеарат магнію 1 колоїдний діоксид кремнію, глібенкламід, Оксид заліза жовтий 1 лаурилсульфат натрію, натрієву кроскармелозу, Оксид заліза червоний 1 жовтий залізооксидний пігмент, червоний Кожний з двох активних інгредієнтів залізооксидний пігмент і приблизно 20% гранулювали окремо спільно з придатними моногідрату лактози. Просівають суміш порошків, наповнювачами (аналогічно Прикладу 4), однак мікрокристалічну целюлозу та залишок потім змішували і піддавали пресуванню з моногідрату лактози. Перемішують, додають одержанням таблеток вищевказаного складу. стеарат магнію і знов перемішують. Приклад 6 (порівняльний) Двошарова таблетка Виготовлення таблеток, що містять суміш Пресують обидва шари із застосуванням глібенкламід+метформін (5+500 мг) преса, придатного для виготовлення двошарових Склад кожної таблетки (в міліграмах): таблеток. Метформін (гідрохлорид) 500 Виготовлені таким чином таблетки мають такі Макроголь 4000 24,7 показники при випробуваннях дезінтеграції: Полівінілпіролідон К 25 20 - глібенкламідовий шар: повна дезінтеграція за Глібенкламід 5 час, менший за 1хв (в середньому 30с); Моногідрат лактози гранульований 40 - метформіновий шар: повна дезінтеграція в Мікрокристалічна целюлоза Avicel® PH середньому за 10хв. 102 15 Приклад 8 Гідроксипропілметилцелюлоза-5 4,8 Виготовлення двошарових таблеток Натрієва кроскармелоза 13 глібенкламід+метформін (5+500мг) Безводний колоїдний діоксид кремнію Склад метформінового шару кожної таблетки Aerosil® 2005,7 (в міліграмах): Полісорбат 80 0,5 Метформін (гідрохлорид) 500 Стеарат магнію 6,9 Макроголь 4000 24,7 Оксид заліза жовтий 1 Безводний колоїдний діоксид кремнію Оксид заліза червоний 1 AerosilÒ 2005 Методика виготовлення аналогічна описаній у Полівінілпіролідон К 25 20 Прикладі 3. Стеарат магнію 5,9 Приклад 7 Склад глібенкламідового шару кожної Виготовлення двошарових таблеток таблетки (в міліграмах): глібенкламід+метформін (5+500мг) Глібенкламід 5 Склад метформінового шару кожної таблетки Макроголь 6000 50 (в міліграмах): Моногідрат лактози S.D. 34 15 81615 16 Макроголь 4000 24,7 Мікрогранульована целюлоза AvicelÒ PH Безводний колоїдний діоксид кремнію 102 70 Натрієва кроскармелоза 5 AerosilÒ 2005 Безводний колоїдний діоксид кремнію Полівінілпіролідон К 25 20 Стеарат магнію 5,9 AerosilÒ 2000,5 Склад глібенкламідового шару кожної Стеарат магнію 0,5 таблетки (в міліграмах): Методика виготовлення аналогічна описаній у Глібенкламід 5 Прикладі 7. Моногідрат лактози гранульований 128 Приклад 9 Кукур удзяний крохмаль 40 Виготовлення двошарових таблеток глібенкламід+метформін (5+500мг) Мікрогранульована целюлоза AvicelÒ PH Склад метформінового шару кожної таблетки 102 15 (в міліграмах): Гідроксипропілметилцелюлоза-5 4,8 Метформін (гідрохлорид) 500 Натрієва кроскармелоза 13 Макроголь 4000 24,7 Безводний колоїдний діоксид кремнію Безводний колоїдний діоксид кремнію Aerosil® 2000,7 Полісорбат 80 0,5 AerosilÒ 2005 Стеарат магнію 1 Полівінілпіролідон К 25 20 Оксид заліза жовтий 1 Стеарат магнію 5,9 Оксид заліза червоний 1 Склад глібенкламідового шару кожної Методика виготовлення аналогічна описаній у таблетки (вміліграмах): Глібенкламід 5 Прикладі 7. Приклад 12 Мікрокристалічна целюлоза AvicelÒ PH Виготовлення двошарових таблеток 102 100 глібенкламід+метформін (2,5+500мг) Натрієва кроскармелоза 5,25 Склад метформінового шару кожної таблетки Безводний колоїдний діоксид кремнію (в міліграмах): AerosilÒ 2000,5 Метформін (гідрохлорид) 500 Лаурилсульфат натрію 0,5 Макроголь 4000 24,7 Стеарат магнію 0,5 Безводний колоїдний діоксид кремнію 8,2 Оксид заліза жовтий 1 Полівінілпіролідон 20 Оксид заліза червоний 0,75 Стеарат магнію 5,9 Методика виготовлення аналогічна описаній у Склад глібенкламідового шару кожної Прикладі 7. таблетки (в міліграмах): Приклад 10 Глібенкламід 2,5 Виготовлення двошарових таблеток Моногідрат лактози 89 глібенкламід+метформін (5+400мг) Лаурилсульфат натрію 0,75 Склад метформінового шару кожної таблетки Мікрокристалічна целюлоза 150 (в міліграмах): Натрієва кроскармелоза 5,5 Метформін (гідрохлорид) 400 Безводний колоїдний діоксид кремнію 0,75 Целюлоза мікрокристалічна 65 Стеарат магнію 0,75 Кукур удзяний крохмаль 60 Оксид заліза жовтий Е 172 0,75 Безводний колоїдний діоксид кремнію 20 Методика виготовлення аналогічна описаній у Желатин 40 Прикладі 7. Гліцерин 17,5 Таблетки можна покривати речовинами, добре Тальк 17,5 відомими в галузі фармації. Стеарат магнію 7,5 Приклад 13 Ацетат-фталат целюлози 2 Виготовлення двошарових таблеток Діетилфталат 0,5 глібенкламід+метформін (5+500мг) Склад глібенкламідового шару кожної Склад метформінового шару кожної таблетки таблетки (в міліграмах): (в міліграмах): Глібенкламід 5 Метформін (гідрохлорид) 500 Попередньо желатинізований Макроголь 4000 24,7 кукурудзяний крохмаль 58,3 Безводний колоїдний діоксид кремнію 8,2 Гідратований колоїдний діоксид кремнію 0,5 Полівінілпіролідон 20 Моногідрат лактози 96,2 Стеарат магнію 5,9 Лаурилсульфат натрію 1 Склад глібенкламідового шару кожної Тальк 0,5 таблетки (в міліграмах): Стеарат магнію 0,5 Глібенкламід 5 Методика виготовлення аналогічна описаній у Моногідрат лактози 86,75 Прикладі 7. Лаурилсульфат натрію 0,75 Приклад 11 Мікрокристалічна целюлоза 150 Виготовлення двошарових таблеток Натрієва кроскармелоза 5,5 глібенкламід+метформін (5+500мг) Безводний колоїдний діоксид кремнію 0,75 Склад метформінового шару кожної таблетки Стеарат магнію 0,75 (в міліграмах): Оксид заліза жовтий Е 172 0,125 Метформін (гідрохлорид) 500 17 81615 18 Оксид заліза червоний Е 172 0,375 Випробовувану таблетку вміщували у водний Методика виготовлення аналогічна описаній у розчин (900мл) із температурою 37°С, який містив Прикладі 7. 0,05М фосфатний буфер із рН 7,4, і розчиняли, Таблетки можна покривати речовинами, добре застосовуючи лопатеву мішалку зі швидкістю відомими в галузі фармації. обертання 35об/хв. Якщо не обумовлено інше, Приклад 14 пробу розчину відбирали через 45хв і кількісно Виготовлення двошарових таблеток визначали глібенкламід у ній методом рідинної глібенкламід+метформін (2,5+850мг) хроматографії високої ефективності (із внутрішнім Склад метформінового шару кожної таблетки стандартом). Випробування на розчинення (в міліграмах): повторювали щонайменше 6 разів на таблетках з Метформін (гідрохлорид) 850 однієї партії і визначали середнє значення. Макроголь 4000 42 Експеримент 1) - Розчинення комерційних Безводний колоїдний діоксид кремнію 14 продуктів Полівінілпіролідон 34 а) Стеарат магнію 10 Глібенкламід 5 мг (DAONIL Ò ) 37% Склад глібенкламідового шару кожної Глібенкламід 5 мг + Метформін 500 мг 42% таблетки (в міліграмах): (DAONIL Ò +GLUCOPHAGEÒ ) Глібенкламід 2,5 Глібенкламід 5 мг + Метформін 500 мг Моногідрат лактози 89 (EUGLUCONÒ +GLUCOPHAGEÒ ) 39% Лаурилсульфат натрію 0,75 Як видно з поданих вище результатів, Мікрокристалічна целюлоза 150 показник розчинення комерційних таблеток Натрієва кроскармелоза 5,5 глібенкламіду (DaonilÒ або EugluconÒ ) у Безводний колоїдний діоксид кремнію 0,75 присутності комерційної таблетки метформіну Стеарат магнію 0,75 500мг (GlucophageÒ ) не відрізняється від того Оксид заліза жовтий Е 172 0,75 самого показника для окремо взятих таблеток Методика виготовлення аналогічна описаній у глібенкламіду. Прикладі 7. b) Таблетки можна покривати речовинами, добре Глібенкламід 5 мг (GLIBORAL Ò ) 58% відомими в галузі фармації. Глібенкламід 5 мг + Метформін 500 мг 52% Приклад 15 (GLIBORAL Ò +SIOFOR Ò ) Суміш Виготовлення двошарових таблеток Глібенкламід+Метформін (5+500 мг) глібенкламід+метформін (5+850мг) 26% (GLIBOMETÒ ) Склад метформінового шару кожної таблетки Показники розчинення комерційних таблеток (в міліграмах): глібенкламіду (GliboralÒ ), взятих окремо або у Метформін (гідрохлорид) 850 присутності комерційної таблетки метформіну Макроголь 4000 42 500мг (SioforÒ ) є порівнянними, в той час як Безводний колоїдний діоксид кремнію 14 показник розчинення глібенкламіду, що міститься Полівінілпіролідон 34 в суміші з метформіном в єдиній комерційній Стеарат магнію 10 таблетці (Glibomet), значно знижений. Комерційні Склад глібенкламідового шару кожної продукти для досліджень добирали на основі таблетки (в міліграмах): подібності їхнього складу та типу наповнювачів, із Глібенкламід 5 метою зведення до мінімуму впливу цих Моногідрат лактози гранульований 86,75 характеристик. Лаурилсульфат натрію 0,75 Експеримент 2) Мікрокристалічна целюлоза 150 Глібенкламід 5мг (Приклад 1) 88% Натрієва кроскармелоза 5,5 Глібенкламід 5мг + Метформін 400мг Безводний колоїдний діоксид кремнію 0,75 (Приклади 1+2) 92% Стеарат магнію 0,75 Глібенкламід + Метформін (5+400мг) Оксид заліза жовтий Е 172 0,125 (Приклад 3) 15% Оксид заліза червоний Е 172 0,375 Глібенкламід + Метформін (5+400мг) Методика виготовлення аналогічна описаній у (Приклад 10) 89% Прикладі 7. Таблетки мали склад, описаний у відповідних Таблетки можна покривати речовинами, добре Прикладах. Наповнювачі, які входили до складу відомими в галузі фармації. таблетки глібенкламіду (Приклад 1), були якісно та Випробування на розчинення кількісно ідентичні наповнювачам Дослідження біодоступності глібенкламіду в глібенкламідового шару двошарової таблетки різноманітних композиціях може виявитися надто (Приклад 10). Аналогічно, наповнювачі, які складним, тому для дослідження різних композицій входили до складу таблетки метформіну (Приклад заявники застосували випробування на 2), були якісно та кількісно ідентичні розчинення, припускаючи в першому наближенні, наповнювачам метформінового шару згаданої що більший ступінь розчинення за певний двошарової таблетки. Наповнювачі таблетки із визначений час відповідає більшій біодоступності сумішшю глібенкламіду та метформіну (Приклад 3) [J. Pharm. Pharmacol. 2000, 52, 831-838; Drug були якісно та кількісно еквівалентні сумі Development and Industrial Pharmacy, 1993, 19(20), наповнювачів метформінової та глібенкламідової 2713-2741]. таблеток (Приклади 1 та 2). В такий спосіб 19 81615 20 дослідники прагнули звести до мінімуму вплив Показник розчинення глібенкламіду у самих наповнювачів на розчинення тієї чи іншої двошарових таблетках завжди виявляється дуже таблетки. добрим і є порівнянним з показниками, Глібенкламід у суміші з метформіном виявляє одержаними для окремих таблеток, або помітне зниження показника розчинення у перевищує їх. порівнянні з випадками, коли обидві сполуки містяться в окремих композиціях (як уже спостерігалося для комерційних таблеток в експерименті 1b). Несподіваним ефектом є те, що застосування двошарової таблетки виключає це утруднення, і глібенкламід розчиняється в кількостях, порівнянних із випадками розчинення двох окремих продуктів. Експеримент 3) Склад Глібенкламід 5 мг + Метформін 500 мг (Приклад 4) Глібенкламід + Метформін (5+500 мг) (Приклад 5) Глібенкламід + Метформін (5+500 мг) (Приклад 6) Глібенкламід + Метформін (5+500 мг) (Приклад 11) В експерименті 3) значення показника розчинення вимірювали через три різних проміжки часу, тобто через 5хв, 15 хв та 45хв. Композиції, використані в цьому експерименті, як і в вищеописаному експерименті 2, мали порівнянний вміст наповнювачів, із метою виключення їх впливу в межах конкретної випробовуваної гр упи. Зіставляючи показники розчинення, визначені для сумішей за Прикладами 5 та 6, з показниками для Прикладу 3 або для комерційних продуктів, можна зазначити, що наповнювачі можуть відіграти значну роль в розчиненні. Застосовуючи відповідні наповнювачі, можна одержати для сумішей глібенкламід+метформін показники розчинення, порівнянні з відповідними значеннями для глібенкламіду та метформіну, застосовуваними окремо, до кінцевого часу 45 хв. Розгляд одержаних значень у функції часу, однак, показує, що показники розчинення для сумішей за короткі проміжки часу (5хв) значно менше, ніж для окремих таблеток (11% і 27% проти 54%), причому ця різниця зберігається також і через 15хв (44% і 53% проти 65%). Ці дані виключають аналогію профілів біодоступності in vivo і, отже, вказують на різну поведінку та фармакодинаміку відповідних препаратів. Значення має також спосіб приготування сумішей. Дійсно, на протязі коротких проміжків часу глібенкламід розчиняється швидше, якщо гранулюванню піддають уже підготовлену суміш (Приклад 6), ніж у випадку, коли кожний з активних інгредієнтів гранулюють окремо, а потім змішують грануляти (Приклад 5). Перевага відповідних двошарових таблеток, однак, виявляється дуже виразно (Приклад 11). В цьому випадку через 5хв показник розчинення є практично однаковим із показником для двох окремих таблеток і завжди перевищує показники для всіх інши х випадків. Експеримент 4) - Двошарові таблетки Приклад 7 66% Приклад 8 86% Приклад 9 53% Приклад 10 89% Приклад 11 103% 5хв 54% 11% 27% 52% 15 хв 65% 44% 53% 86% 45 хв 66% 64% 53% 103%