Стабілізовані перенасичені тверді розчини ліпофільних лікарських засобів

1. Порошкоподібна композиція, що містить речовину стероїдної будови; і фармацевтично прийнятний носій, питома поверхня якого перевищує 200 м2/г; у якій речовина стероїдної будови розчинена в розчиннику, адсорбованому на поверхні фармацевтично прийнятного носія, і у якій речовина стероїдної будови присутня в розчиннику в перенасиченій концентрації. 2. Композиція за п. 1, у якій згаданий фармацевтично прийнятний носій має питому поверхню, що перевищує 250 м2/г. 3. Композиція за п. 2, у якій згаданий фармацевтично прийнятний носій має питому поверхню, що перевищує 300 м2/г. 4. Композиція за будь-яким з попередніх пунктів, у якій згаданий фармацевтично прийнятний носій має питому поверхню, що становить не більше ніж 1000 м2/г. 5. Композиція за п. 4, у якій згаданий фармацевтично прийнятний носій має питому поверхню, що становить не більше ніж 800 м2/г. 2 (19) 1 3 87838 4 14. Спосіб за п. 13, у якому згаданий фармацевтично прийнятний носій має питому поверхню, що перевищує 300 м2/г. 15. Спосіб за будь-яким з пп. 12-14, у якому згаданий фармацевтично прийнятний носій має питому поверхню, що становить не більше ніж 1000 м2/г. 16. Спосіб за п. 15, у якому згаданий фармацевтично прийнятний носій має питому поверхню, що становить не більше ніж 800 м2/г 17. Спосіб за будь-яким з пп. 12-16, у якому згаданий фармацевтично прийнятний носій являє собою аморфний кремнозем. 18. Спосіб за будь-яким з пп. 12-16, у якому згаданий фармацевтично прийнятний носій являє собою полівінілпіролідон. 19. Спосіб за будь-яким з пп. 12-18, у якому речовина стероїдної будови вибрана із групи, яка складається з естрадіолу і його складних ефірів, етинілестрадіолу, кон'югованих естрогенів, тестостерону і його складних ефірів, ципротерону, дроспіренону, етоногестрелу, дезогестрелу, гестодену, левоноргестрелу, норетистеронів, норгестимату, норетиндрону, норетиндрону ацетату, норетинодрелу, норгестимату, норгестрелу, медрогестону, медроксипрогестерону ацетату, прогестерону, спіронолактонів, еплеренону, канреноату, канренону, дициренону, мексреноату, прореноату, епостану, меспіренону, окспреноату, спіроренону, спіроксазону, проренону, азопризнілу, беклометазону дипропіонату, бетаметазону, бетаметазону валерату, будезоніду, клобетазолу пропіонату, клобетазону бутирату, кортизону ацетату, дексаметазону, флудрокортизону ацетату, преднізолону, преднізону, альфакальцидолу, кальцифедіолу, кальциферолу і кальцитриолу. 20. Спосіб за п. 19, у якому речовина стероїдної будови являє собою дроспіренон та/або естрадіолу валерат. 21. Спосіб за п. 20, у якому речовина стероїдної будови являє собою дроспіренон. 22. Спосіб за будь-яким з пп. 12-21, у якому розчинник являє собою етанол; частково синтетичний тригліцерид або рослинну олію. 23. Порошкоподібна композиція, одержана відповідно до способу, як визначено в будь-якому з пп. 12-22. 24. Фармацевтична лікарська форма у вигляді гранул, таблетки, капсули або пігулки, що містить композицію, як визначено в будь-якому з пп. 1-11 або 23. Даний винахід відноситься до галузі фармацевтичної розробки, особливо відносно способів поліпшення розчинності і біодоступності ліпофільних сполук. Специфічний спосіб одержання композицій відповідно до даного винаходу стосується стабілізованих перенасичених твердих розчинів ліпофільних лікарських засобів, таких як молекули стероїдів і гормони у цілому. Тверді розчини придатні для наступної переробки в таблетки або інші тверді лікарські форми. Недостатня біодоступність ліпофільних сполук являє собою добре відому проблему, особливо у зв'язку з пероральним застосуванням, при якому сполука повинна бути розчинена в шлунковому соку та/або кишковому соку перед всмоктуванням зі шлунково-кишкового тракту в системний кровоток. Таким чином, етап, що обмежує швидкість в абсорбції сполук зі шлунково-кишкового тракту, часто являє собою швидкість розчинення сполуки у воді та інших рідинах, подібних до середовища в шлунково-кишковому тракті. За останні роки було запропоновано і здійснено багато спроб для збільшення розчинності ліпофільних сполук. Наприклад, спроби збільшити площу поверхні сполуки або за допомогою розпилення аморфної сполуки на інертний носій або шляхом мікронізації сполуки. Інші спроби були спрямовані на включення комплексів із циклодекстринами. Спільна ознака стандартних методів полягає в тому, що сполука знаходиться у вигляді макрочасток, наприклад, в аморфній формі або в кристалічній формі, обидві форми усе ще вимагають наявності початкового етапу розчинення сполуки у вигляді макрочасток перед тим, як вона набуде здатності проникати через слизову оболонку шлунково-кишкового тракту. Типові приклади способів одержання фармацевтичних композицій, які приводять до утворення макрочасток ліпофільних сполук у кінцевій композиції/лікарській формі, а не молекулярно диспергованої ліпофільної сполуки, зазначені нижче: ЕР 0 474 098 стосується приготування твердих композицій, які містять важкорозчинну активну речовину, спільно осаджену з носієм, що містить водорозчинну допоміжну речовину (ПВП) і допоміжну речовину, що біорозкладається (полімолочну кислоту). Цей спосіб приготування фармацевтичних композицій спрямований на вирішення проблеми одержання композицій з контрольованим вивільненням. US 4 639 370 стосується приготування лікарських форм із порошкоподібних композицій, що містять погано розчинну у воді активну речовину в комбінації з нерозчинним у воді носієм (зшитий ПВП). Композиції одержують шляхом здрібнювання / розмелювання активної речовини і зшитого ПВП, без розчинення активного лікарського засобу. WO 03/04360 стосується приготування композицій із твердих дисперсій, що містять погано розчинний у воді лікарський засіб у комбінації з носієм (ПВП). Композиції одержують шляхом розчинення активної сполуки і носія (ПВП) у леткому розчиннику і наступного видалення розчиннику. US 6 027 747 стосується приготування лікарських форм із твердих композицій, що містять важкорозчинну активну речовину в комбінації з носієм (ПВП). Композиції одержують за допомогою процесу, що включає розчинення активної речовини в 5 леткому органічному розчиннику разом з гідрофільним полімером і випаровування розчиннику досуха для спільного осадження активної речовини з гідрофільним полімером. Khougaz К і ін. описують приготування лікарських форм із твердих дисперсій, що містять важкорозчинну активну речовину в комбінації з носієм (ПВП), у яких активна речовина присутня в аморфній або в кристалічній формі [Khougaz К et al. Crystallisation inhibition in solid dispersions of MK0591 and PVP polymers, J Pharm Sci vol 89, Oct. 2000, pages 1325-1334]. Watanabe T і ін. описують приготування лікарських форм із твердих композицій, що містять індометацин і кремнезем. Індометацин фізично змішують із кремнеземом за допомогою спільного здрібнювання або сплавлення, що приводить до утворення аморфної форми індометацину [Watanabe Т et al. Stability of amorphous indomethacin compounded with silica, Int 3 Pharm, 226,2001, pages 81-91]. Watanabe T і ін. описують приготування лікарських форм із твердих композицій, що містять індометацин і кремнезем. Індометацин фізично змішують із кремнеземом за допомогою спільного здрібнювання або сплавки, що приводить до утворення аморфної форми індометацина [Watanabe Т et al. Prediction of apparent equilibrium solubility of indometacin compounded with silica by 13C solid state NMR", Int J Pharm, 248, 2002, pages 123-129]. Watanabe T і ін. описують приготування лікарських форм із твердих композицій, що містять індометацин і кремнезем або ПВП. Індометацин фізично змішують із кремнеземом або ПВП за допомогою спільного здрібнювання або сплавки, що приводить до утворення аморфної форми індометацину [Watanabe Т et al. Comparision between Polyvinylpyrrolidone and silica nano particles as carriers for indomethacin in a solid state dispersion, bit J Pharm, 250, 2003, pages 283-286]. GB 1 365 661 стосується приготування лікарських форм із твердих композицій, що містять активну речовину з низькою розчинністю у воді (холестерил бета-глюкозид) і носій (Кремнезем (Aerosil ™). Композицію одержують шляхом розчинення бета-глюкозиду в гарячому етанолі і наступного додавання цього розчину в порошок аеросилу і випаровування розчиннику із суміші, що утворилася. Одержана композиція має більш низьку швидкість вивільнення, ніж стандартні форми. Takeuchi і ін. описують приготування лікарських форм із композицій, у яких активна сполука (толбутамід) присутня в аморфній формі [Takeuchi et al. Spherical solid dispersion containing amorphous tolbutamide embedded in enteric coating polymers or colloidal silica prepared by spray-drying technique. Chem Pharm Bulletin Pharm Soc Japan. 35, 1987, pages 3800-3806]. Chowdary К і ін. описують приготування лікарських форм із твердих дисперсій (порошків), приготовлених шляхом розчинення активної речовини (мелоксикаму) у розчиннику в присутності носія (кремнезем, аеросил). Згодом розчинник випаровують досуха. Процес випаровування розчиннику досуха призводить до осадження активної речовини на носій [Chowdary К et al. 87838 6 Enhancement of dissolution rate of meloxicam. Indian J Pharm Sci, 63, 2001, pages 150-154]. Nakakami H стосується приготування лікарських форм із твердих дисперсій, що містять погано розчинні у воді активні речовини і непористий діоксид кремнію як носій [Nakakami Н. Solid dispersions of indomethacin and griseoralvin in nonporous fumed silicon dioxide, prepared by melting. Chem Pharm Bulletin Pharm Sci Japan, 39, 1991, pages 2417-2421]. Monkhouse D С і ін. описують приготування лікарських форм із тонкодисперсних порошків активної речовини і носія (пористого кремнезему). Діючу речовину і кремнезем механічно змішують при додаванні органічного леткого розчиннику (ацетону, хлороформу або метиленхлориду) для повного розчинення діючої речовини в зразку. Потім розчинник випаровують досуха. Оскільки розчинник випаровують досуха, активна речовина осяде на носії [Monkhouse D С et al. Use of adsorbents in enhancement of drug dissolution I. J Pharm Sci, Am Pharm Ass Washington, 61, 1972, 1430-1435]. WO 01/52857 стосується приготування лікарських форм із твердих композицій, що містять дроспіренон і естроген, у яких дроспіренон спочатку розчиняють у розчиннику, а потім розпорошують на поверхню інертного носія. Очевидно, що введення сполуки, що знаходиться в розчиненій стадії вже при введенні, може бути вигідним з погляду забезпечення високої біодоступності. Наприклад, при розчиненні сполуки в придатному маслі або іншому ліпофільному середовищі. На жаль, часто виявляється, що кількість діючої речовини, що розчиняється в ліпофільних середовищах, занадто незначна, із цієї причини масло не можна вводити в прийнятній формі, наприклад, всередині капсули або подібній лікарській формі. Перенасичені розчини ліпофільних сполук являють собою відомий підхід для одержання розчинів, що містять ліпофільні сполуки в розчиненому стані. Концентрація розчиненої сполуки в перенасиченому розчині перевищує розчинність сполуки в даному розчиннику при кімнатній температурі. Однак, фізична стабільність сполуки в такому перенасиченому розчині є критичною, і в результаті відбувається повторна кристалізація сполуки. Тому, дана технологія не може застосовуватися як загальний спосіб для ліпофільних сполук у цілому. Тому, лікарські форми, що містять ліпофільну діючу речовину в легко розчинній формі і які також фізично стабільні (не відзначається будь-яка тенденція до кристалізації ліпофільної речовини), та містять ліпофільну діючу речовину в задовільно високій концентрації, вирішили б проблеми, пов'язані з іншими способами. Винахідниками був виявлений спосіб приготування стабілізованих перенасичених розчинів ліпофільних діючих речовин шляхом додавання аморфного кремнезему з великою питомою поверхнею до перенасичених розчинів ліпофільної діючої речовини таким чином, щоб забезпечити одержання порошкоподібних композицій із задовільно високою концентрацією ліпофільної діючої речовини. Крім того, такий спосіб також приводить до 7 утворення фізично стабільних композицій, що мають надзвичайно високу швидкістю розчинення. Сформований у такий спосіб порошок має перевагу, тому що може бути перероблений безпосередньо в гранулят або в таблетки, зокрема за допомогою прямого таблетування. У даному винаході представлена композиція у вигляді порошку, що містить ліпофільні сполуки в молекулярно диспергованій формі, розчинник або принаймні залишок розчиннику, а також носій з питомою поверхнею, яка становить принаймні 250м2/г. Мається на увазі, що ліпофільна сполука молекулярно диспергована в розчиннику або в залишку розчиннику після випаровування. Таким чином, у першому аспекті даний винахід стосується порошкоподібних композицій, що містять молекули ліпофільної речовини, розчинність якої у воді при 25°С нижче 1мг/мл, як наприклад молекули стероїдів; і носій, такий як аморфний кремнезем, питома поверхня якого становить принаймні 250м2/г; у яких ліпофільні молекули (такі як стероїдні молекули) молекулярно дисперговані в розчиннику. Сполуки відповідно до даного винаходу являють собою переважно стероїдні молекули і гормони у цілому. Зокрема, дроспіренон і естрадіолу валерат. У другому аспекті даний винахід стосується способу одержання порошкоподібної композиції, описаної в даному винаході, способу, що включає етапи: а) розчинення в розчиннику молекул ліпофільної речовини, розчинність якої у воді при 25°С нижче 1мг/мл, як наприклад молекул стероїдів, у кількості, що перевищує концентрацію насичення молекул даного стероїду в розчиннику; і b) змішування одержаного перенасиченого розчину з етапу а) з аморфним кремнеземом, питома поверхня якого становить принаймні 250м2/г. Ще один аспект винаходу стосується способу одержання порошкоподібної композиції, яка містить стероїдні молекули, молекулярно дисперговані в розчиннику, де кількість ліпофільного розчиненого компонента дорівнює концентрації насичення цієї ліпофільної сполуки. У цьому аспекті винаходу спосіб включає етапи: а) розчинення в розчиннику молекул стероїду в кількості, що нижча або дорівнює концентрації насичення молекул даного стероїду в розчиннику; і b) змішування одержаного насиченого розчину з етапу а) з аморфним кремнеземом, питома поверхня якого становить принаймні 250м2/г; і с) випаровування частини розчиннику. У ще одному аспекті даний винахід стосується лікарської форми у вигляді гранул, таблеток, капсул або пігулок, що містять порошкоподібну композицію, описану в даному винаході. У ще одному аспекті винахід стосується застосування аморфного кремнезему, питома поверхня якого становить принаймні 250м2/г, для інгібування повторної кристалізації сполуки, яка присутня у розчиннику в перенасиченій концентрації. Виявлено, що ліпофільні сполуки можуть бути одержані в дуже добре розчинній у воді формі за допомогою методу перенасичених розчинів. На 87838 8 самперед, сполуку повністю розчиняють у придатному розчиннику при нагріванні рідини до високих температур, якщо буде потреба, щоб одержати перенасичений розчин сполуки. Потім, розчинник адсорбують на твердий носій, що характеризується дуже великою питомою поверхнею. Одержана тверда речовина може бути у вигляді порошку, що містить сполуку, яка повністю розчинена і знаходиться в молекулярно диспергованій формі в межах тонкої плівки розчиннику, що адсорбований на великій поверхні твердого носія. Як перевагу, було виявлено, що сполука не повертається в кристалічну форму, навіть після довгострокового зберігання, а порошок, який одержують, може застосовуватися для грануляції або іншого способу перетворення в придатну тверду лікарську форму, як наприклад шляхом прямого пресування в таблетки. Ще одна перевага полягає в тому, що швидкість розчинення є дуже високою. Таким чином, у першому аспекті даний винахід стосується порошкоподібної композиції, що містить стероїдні молекули; і аморфний кремнезем, питома поверхня якого становить принаймні 250м2/г; у якій стероїдні молекули молекулярно дисперговані в розчиннику. Окремий аспект стосується композиції у вигляді порошку, що містить дроспіренон і аморфний кремнезем, питома поверхня якого становить принаймні 250м2/г, у якій стероїдні молекули молекулярно дисперговані в розчиннику. Інший окремий аспект даного винаходу стосується композиції у вигляді порошку, що містить естрадіолу валерат і аморфний кремнезем, питома поверхня якого становить принаймні 250м2/г, у якій стероїдні молекули молекулярно дисперговані в розчиннику. В контексті даного винаходу термін "молекулярно диспергований" або "молекулярна дисперсія" застосовується для опису будь-якої твердої, напівтвердої і рідкої системи, у якій ліпофільну сполуку дисперговано на молекулярному рівні в межах або на поверхні носія. Тобто, що ліпофільна діюча речовина присутня в розчиненій формі у твердій фазі. Ліпофільна сполука не може бути виявлена в кристалічній формі за допомогою, наприклад, рентгеноструктурного аналізу, і ліпофільну сполуку не можна виявити методами мікроскопії, такими як оптична мікроскопія, електронна мікроскопія або інший відповідний аналіз молекулярної дисперсії. Тобто, ліпофільна сполука відповідно до винаходу не знаходиться ні у вигляді часток, ні в кристалічній формі. Фактично, ліпофільна сполука присутня як окремі молекули, і при дослідженні під електронним мікроскопом не спостерігається ніяких часток. На практиці "молекулярно дисперговані" композиції утворюються при повному розчиненні ліпофільної сполуки в розчиннику, іноді концентрація ліпофільної сполуки перевищує кількість, що може бути розчинена при кімнатній температурі. Згодом, розчинник змішують із носієм, що приводить до рівномірного і гомогенного розподілу ліпофільної сполуки на поверхні носія на молекулярному рівні. Тобто, ліпофільна сполука усе ще є присутньою у розчиненій формі в розчиннику, адсорбованому на поверхні носія. Дане явище стосується ліпофільної сполуки, яка молекулярно диспергована в розчиннику/носії. Термін 9 "молекулярно диспергований", коли застосовується в контексті даного винаходу, може бути взаємно замінений термінами "молекулярна дисперсія", "молекулярно розчинений" і "молекулярне розчинення". У даному контексті термін "молекулярно диспергований" і "молекулярне розчинення" не повинні означати стандартний рідкий розчин, відомий у даній галузі техніки. Термін "насичений розчин" застосовується для опису розчину, що містить концентрацію ліпофільної сполуки, описаної в даному винаході, рівну максимальній кількості сполуки, що може бути розчинена при кімнатній температурі, так звана "концентрація насичення". Термін "перенасичений розчин" застосовується для опису розчину, що містить концентрацію ліпофільної сполуки, що перевищує її концентрацію насичення, і в якому вся кількість сполуки усе ще повністю знаходиться в розчиненому стані. Таким чином, навіть при концентраціях насичення ліпофільної сполуки неможливо виявити кристали ні за допомогою рентгеноструктурного аналізу порошку, ні іншими методами. В основному, очікується, що перенасичені розчини є термодинамічно нестабільними, що призводить до утворення насиченого розчину, який містить повторно закристалізовану або осаджену (у вигляді макрочасток) сполуку. Термін "стабілізований перенасичений розчин" застосовується для опису перенасиченого розчину, у якому за допомогою рентгеноструктурного аналізу порошку не можливо виявити ні повторно закристалізовану діючу речовину, ні осаджену (у вигляді макрочасток) сполуку. При застосуванні рентгеноструктурного аналізу порошку, відсутність піків дифракції, що відповідають таким у кристалічній речовині вказує на те, що діюча речовина присутня не в кристалічній формі, такій як молекулярно диспергована форма. Як зазначено, скануюча електронна мікроскопія може застосовуватися для виявлення присутності ліпофільної сполуки в молекулярно диспергованій формі, при якій в електронному мікроскопі, що має чутливість нижче діапазону нано-розміру не спостерігаються будь-які частки. Типова сполука відповідно до даного винаходу характеризується ліпофільністю та/або поганою розчинністю у воді при 25°С. Загалом, розчинність сполуки становить менше 1мг/мл у воді при 25°С, як наприклад менше 0,5, 0,1, 0,05 або 0,01мг/мл. Як правило, сполука є активним фармацевтичним компонентом, таким як стероїдні молекули та/або гормони/антигормони, у цілому. Застосування даної технології може бути вигідним для великого діапазону інших активних фармацевтичних компонентів, таких як альбендазол, аміноглутетімід, аміносаліцилові кислоти (3-, 4- або 5-аміносаліцилова кислота), аміодарон, астемізол, імуран, бекламід, бенорилат, бенперідол, безафібрат, біотин, бромокріптин, бромокріптину мезилат, буметанід, бусульфан, каберголін, карбамазепін, цефіксим, хенодезоксихолева кислота, хлорамбуцил, хлорохін, хлорпропамід, хлорпротиксен, хлорталідон, цинаризин, циноксацин, клобазам, клофазимін, клофібрат, клоназепам, циклопентіазид, циклоспорин А, дапсон, демеклоциклін, діазоксид, дифлунізал, 87838 10 дигітоксин, дигоксин, дисульфірам, домперідон, дроперідол, еноксацин, епотілон, етіонамід, етретинат, фелодипін, фенбуфен, фексофенадин, флумазеніл, фолієва кислота, фуросемід, гліпізид, гліхідон, грізеофульвін, галоперідол, гідрохлоротіазид, гідрофлумтіазид, ібупрофен, ілопрост, метіндол, ізокарбоксазид, ізосорбід-динітрат, ізотретиноїн, ізрадипін, ітраконазол, кетазолам, кетоконазол, кетопрофен, ланзопразол, ліотіронін натрію, лізурид, лоперамід, лоратадин, лоразепам, ловастатин, мебендазол, медазепам, мефенамінова кислота, менадіон, мехітазин, метотрексат, мізопростол, морфій, ніклозамід, ніфедипін, німодипін, нітразепам, омепразол, оксазепам, окситетрациклін, пантопразол, перфеназин, фенілбутазон, пімозид, піндолол, пробенецид, пробукол, пірантельембонат, піриметамін, ретинол, рибофлавін, симвастатин, стильбестрол, суліндак, сульфадіазин, сульфаметоксазол, сульфасалазин, сульпірид, тамоксифен, темазепам, тіабендазол, тіогуанін, токоферол, толбутамід, третиноїн, триамтерен, триазолам, триметоприм і зопіклон. Як зазначено, сполука, описана в даному винаході, як правило є молекулою стероїду або, інакше, гормоном з яких можна вказати: - андрогени, такі як тестостерон і його естери (тестостерону енантат, тестостерону ундеканоат, тестостерону ципіонат, тестостерону пропіонат). - естрогени / антиестрогени, такі як естрадіол і його ефіри (естрадіолу валерат, естрадіолу енантат, естрадіолу ципіонат, естрадіолу ундецилат), естриол, естрон, кон'юговані естрогени, еквілін, етинілестрадіол, фенестрел, местранол, нілестриол, хінестрол, кломіфен, альфа агоністи рецептору до естрогену, альфа антагоністи рецептору до естрогену, бета антагоністи рецептору до естрогену, бета антагоністи рецептору естрогену, внизрегулятори рецептору до естрогену. - кортикостероїди, такі як кортизони і глюкокортикоїди, наприклад, беклометазону дипропіонат, бетаметазон, бетаметазону валерат, будезонід, клобетазолу пропіонат, клобетазону бутират, кортизону ацетат, дексаметазон, флудрокортизону ацетат, преднізолон, преднізон. - прогестини / антиандрогени, такі як ципротерон, дроспіренон, етоногестрел, дезогестрел, гестоден, левоноргестрел, норетістерони, норгестимат, норетиндрон, норетиндрону ацетат, норетинодрел, норгестимат, норгестрел, медрогестон, медроксипрогестерону ацетат, прогестерон, специфічні ліганди рецептору А до прогестерону, специфічні ліганди рецептору В до прогестерону, мезопрогестини, антипрогестини, азопризнил, азопризнилу екамат. - Антагоністи до альдостерону, такі як спіронолактони, еплеренон, канреноат, канренон, дициренон, мексреноат, прореноат, епостан, меспіренон, окспреноат, спіроренон, спіроксазон, проренон. - Гормони вітаміну D, такі як альфакальцидол, кальцифедіол, кальциферол, кальцитриол. Таким чином, стероїдна молекула в контексті даного винаходу може бути вибрана з естрадіолу і його складних ефірів, етинілестрадіолу, кон'югованих естрогенів, тестостерону і його складних 11 ефірів, ципротерону, дроспіренону, етоногестрелу, дезогестрелу, гестодену, левоноргестрелу, норетистеронів, норгестимату, норетиндрону, норетиндрону ацетату, норетинодрелу, норгестимату, норгестрелу, медрогестону, медроксипрогестерону ацетату, прогестерону, спіронолактонів, еплеренону, канреноату, канренону, дициренону, мексреноату, прореноату, епостану, меспіренону, окспреноату, спіроренону, спіроксазону, проренону, азопризнілу, беклометазону дипропіонату, бетаметазону, бетаметазону валерату, будезоніду, клобетазолу пропіонату, клобетазону бутирату, кортизону ацетату, дексаметазону, флудрокортизону ацетату, преднізолону, преднізону, альфакальцидолу, кальцифедіолу, кальциферолу або кальцитриолу. Мається на увазі, що композиції, описані в даному винаході, можуть містити більше однієї активної речовини, наприклад комбінацію двох або більше діючих речовин. Наприклад, композиція в контексті даного винаходу може містити терапевтично ефективну дозу дроспіренону і терапевтично ефективну дозу естрогену. У представлених цікавих варіантах здійснення, сполуками, описаними в даному винаході, є естрадіолу валерат та/або дроспіренон. Як зазначено, композиція відповідно до винаходу включає носій, переважно фармацевтично прийнятний носій, що характеризується великою питомою поверхнею. Виявлено, що носій повинен мати питому поверхню, яка перевищує 200м2/г, бажано більшу 250м2/г. Більш бажано, щоб питома поверхня носія перевищувала 300м2/г. Очевидно, що питома поверхня може мати верхню межу. Загальновизнано, що верхня межа питомої поверхні становить не більше 1000м2/г, як наприклад не більше 800м2/г. Виявлено, що такий носій з великою питомою поверхнею може бути діоксидом кремнію в аморфній формі, питома поверхня якого становить приблизно 300 м2/г, як наприклад діоксид кремнію, який продають під назвою Aeroperl®. Aeroperl® являє собою аморфний гранульований пористий кремнезем, вміст діоксиду кремнію в якому становить більше 99,8% мас./мас. Діоксид кремнію є добре відомою допоміжною речовиною, придатною для широкого застосування. Він застосовується як інгібітор кристалізації в технології виробництва пластирів і як адсорбент, засіб для запобігання спіканню і агент для посилення плинності, антипінний засіб, осушуючий агент (десикант), наповнювач, гідрофобний агента для підвищення водостійкості, стабілізатор суспензії, гелеутворюючий агент або регулятор в'язкості. Aeroperl® здатний поглинути великі кількості масла і навіть після цього відновити свої гарні показники плинності. Це робить комбінацію Aeroperl® і масла, придатною для застосування як сполучний засіб при виробництві таблеток. Через відносно великий розмір часток Aeroperl®, допоміжна речовина має більш низьку здатність до пилоутворення і з ним легше оперувати у виробництві. Винахідники виявили, що аморфний діоксид кремнію при застосуванні у формі з великою пито 87838 12 мою поверхнею, такою як вище 200м2/г, бажано вище 300м2/г, більш бажано - вище 350м2/г, стабілізує молекулярну дисперсію сполуки в композиції. Наприклад, кристали не можливо виявити за допомогою рентгеноструктурного аналізу в композиціях, описаних у даному винаході. Таким чином, інакше кажучи, композиція, описана в даному винаході, не містить кристалів сполуки. Можуть застосовуватися альтернативні носії із властивостями, подібними діоксиду кремнію, наприклад полівінілпіролідон (Povidone®, Kollidon®). Відповідно до винаходу, сполука присутня в композиції в молекулярно диспергованій формі. Тобто, сполука була повністю розчинена в придатному розчиннику, потім розчинник адсорбувався на твердий носій. Необов'язково, розчинник можна випарувати або зменшити його кількість іншим способом, щоб тільки спорадичні кількості розчиннику залишилися в композиції. Мається на увазі, що в отриманій композиції сполуку молекулярно дисперговано в межах залишку розчиннику, що адсорбується у вигляді тонкої плівки на носій; аморфний кремнезем з великою питомою поверхнею. Також мається на увазі, що в композиціях, описаних у даному винаході, під молекулярною дисперсією сполуки мається на увазі, що сполука фактично розчинена в розчиннику, також і після адсорбції розчиннику носієм. В одному варіанті здійснення даного винаходу, сполука присутня в розчиннику в перенасиченій концентрації перед адсорбцією розчиннику на матеріал кремнієвого носія. Ступінь перенасичення може варіюватися. Типово ступінь перенасичення перевищує 1,1, як наприклад вище 1,2. Як правило, не можливо досягнути ступеня перенасичення вище 2,5. Надалі необхідно розуміти, при визначенні швидкості розчинення композиції відповідно до винаходу швидкість розчинення є дуже високою. Швидке розчинення обумовлене тим, що молекулярно диспергована сполука вже присутня в розчиненому стані і що, вивільнення активної сполуки відбувається негайно після руйнування композиції. Етап, що є визначальним для швидкості вивільнення являє собою час руйнування композиції, а не етап розчинення. Придатні розчинники для застосування при розчиненні ліпофільної сполуки, описаної в даному винаході, включають (але не обмежуються наведеними речовинами): етанол, ізопропанол, гліцерин, пропіленгліколь, транскутол, поліоли, естери лимонної кислоти, моногліцериди, дигліцериди, рослинні олії, частково синтетичні тригліцериди, наприклад, тригліцериди із середньою довжиною ланцюга (МСТ), такі як мігліол®, синтетичні тригліцериди, суміші естерів жирних кислот гліцерину, такі як Імвітор (Imwitor®), жирні спирти, ефіри жирних спиртів, жирні кислоти, естери жирних кислот, воски, парафін, очищену воду та їх суміші. Переважно, щоб розчинники вибиралися із групи, яка включає етанол; пропіленгліколь; частково синтетичні тригліцериди; і рослинні олії. Рослинна олія являє собою типову суміш гліцеридів жирних кислот. 13 Як правило, рослинну олію вибирають із групи, яка складається з маслинової олії; арахісової олії і рицинової олії. Як правило, маслинова олія відповідає вимогам, описаним в Ph. Eur.;Olivae oleum raffinatum та/ або вимогам, описаним в USPNF; Olive Oil. Як правило, арахісова олія відповідає вимогам, описаним в Ph. Eur.; Arachidis oleum та/або вимогам, описаним в USPNF; Peanut oil. Як правило, рицинова олія відповідає вимогам, описаним в Ph. Eur.; Ricini oleum virginale та/або вимогам, описаним USP; Castor oil. Як правило, частково синтетичний тригліцерид являє собою тригліцерид із середньою довжиною ланцюга, що відповідає вимогам, описаним в Ph. Eur.; Triglycerida saturate media. Придатні тригліцериди із середньою довжиною ланцюга можуть також бути відомі в даній галузі під назвами Bergabest®, Captex®, Crodamol®, Labrafac®, Myritol®, Neobee M5®, Nesatol®, Wagninol® або Miglyol®. Переважно, тригліцерид із середньою довжиною ланцюга відомий у даній галузі за назвою Miglyol®, як наприклад Miglyol® 810 або Miglyol® 812. Співвідношення між розчинником і носієм може бути критичним з погляду одержання порошку з гарною плинністю і стабільністю сполуки. Таким чином, у деяких варіантах здійснення збалансоване співвідношення між розчинником і носієм становить від 1:100 до 1:0,2, переважно від 1:50 до 1:0,5, більш бажано від 1:20 до 1:0,5. Залежно від типу розчиннику, збалансоване співвідношення між розчинником і носієм знаходиться зазвичай в діапазоні 1:5 -1:0,5, переважно становить 1:2, 1:1 і 1:0,7. Порошкоподібні композиції, описані в даному винаході, можуть додатково містити поверхневоактивні речовини і супутні розчинники, які можуть бути додані до вищезгаданих розчинників з метою змінити фізико-хімічні властивості розчиннику для збільшення розчинності ліпофільної сполуки, описаної в даному винаході, у розчиннику. До придатних поверхнево-активних речовин відносяться: a) лецитин, b) блок-кополімери етиленоксиду і пропіленоксиду, такі як Плуронік (Pluronic®) і Полоксамер (Poloxamer®). c) естери гліцерину і естери поліоксіетиленгліцерину, а також їх суміші, такі як Гелукір (Gelucire®), d) естери сахарози і жирних кислот, такі як Сукроестерс (Sucroesters®), е) естери сорбіту і жирної кислоти і естери поліоксіетиленсорбиту і жирної кислоти, а також їх суміші, такі як Спан (Span®) і Твін (Tween®), f) поліоксіетиленові ефіри жирних кислот, поліоксіетиленові ефіри жирних спиртів і поліоксіетиленові ефіри моно-, ди- і тригліцеридів, а також їх суміші, такі як Кремофор (Cremophor®), але список не обмежується вищевказаними речовинами. Як зазначено, композиції, описані в даному винаході, перевершують одержані за допомогою способів приготування лікарських форм, які застосовувалися раніше. В одному варіанті здійснення, винахід надає можливість одержувати композиції, 87838 14 які демонструють одну або більше переваг у порівнянні з ізольованою сполукою. Наприклад, швидкість розчинення in vitro є високою. її можна досліджувати за допомогою випробування на розчинення, використовуючи 900 1000мл середовища для розчинення, що забезпечує умову осідання, такого як вода або водний розчин додецилсульфату натрію (37°С, 50 - 100 обертів у хвилину) і прилад для розчинення згідно USP, обладнаний лопатями. Виявлено, що порошкоподібна композиція, описана в даному винаході, демонструє швидке розчинення сполуки, при якому більше 95% мас/мас, дроспіренону було розчинено протягом перших 5 хвилин після початку випробування на розчинення. Таким чином, у окремому варіанті здійснення винаходу, композиція містить як активну сполуку дроспіренон, і принаймні 90% за масою дроспіренону в композиції розчиняються протягом перших 5 хвилин після початку випробування на розчинення in vitro, при застосуванні як середовища для розчинення 900 - 1000мл середовища, що забезпечує умову осідання, такого як вода або водний розчин додецилсульфату натрію (0,4% розчин додецилсульфату натрію), що знаходиться в рівновазі при 37°С, і як прилад для розчинення - прилад USP, обладнаний лопатями, що обертаються зі швидкістю 50 або 100 обертів у хвилину. Як правило, композиція в контексті даного винаходу має наступні переваги: 1. висока біодоступність, 2. низький ступінь розкладання композиції в шлунковому соку або рідині з еквівалентними властивостями, 3. високий ступінь адсорбції зі слизової оболонки шлунка, 4. високий ступінь розчинення in vitro у середовищах для розчинення, що моделюють шлунковий та/або кишковий сік, 5. висока ступінь розчинення in vitro у воді, 6. поліпшена однорідність суміші, 7. поліпшена однорідність дозування, 8. поліпшена плинність порошкоподібної композиції, 9. висока концентрація сполуки в композиціях, описаних у даному винаході, 10. висока фізична стабільність (відсутність утворення осаду / кристалів) сполуки в порошкоподібній композиції, що забезпечує зберігання порошку протягом тривалого часу, але не обмежується однією або більшою кількістю з вище зазначених властивостей. Як зазначено, застосування кремнезему з великою питомою поверхнею забезпечує можливість одержувати стабілізовані розчини ліпофільних сполук, повністю розчинених при концентрації, що перевищує рівень насичення сполуки в розчиннику при кімнатній температурі (перенасичені розчини), і перетворити цей розчин у порошкоподібну композицію без утворення кристалів або осаду сполуки, навіть після довгострокового зберігання. Тому, окремий аспект винаходу стосується застосування аморфного кремнезему з питомою поверхнею, що перевищує 250м2/г для інгібування 15 повторної кристалізації молекул стероїду, які присутні в розчиннику в перенасиченій концентрації. Перевага даного винаходу полягає в тому, вона дозволяє одержати активний фармацевтичний компонент у вигляді порошку, який можна просіяти, змішати з допоміжними речовинами та інкапсулювати у тверді желатинові капсули або таблетувати шляхом прямого пресування, навіть без додавання зв'язуючої речовини. Таким чином, у додатковому аспекті, даний винахід стосується лікарських форм у вигляді гранул, таблеток, капсул або пігулок, що містять порошкоподібну композицію, як визначено в даному винаході. Порошкоподібні композиції або фармацевтичні лікарські форми, що містять порошкоподібні композиції, переважно одержують способом, який дозволяє використовувати дані композиції для перорального застосування. Тобто, в одному варіанті здійснення винаходу, композиція, описана в даному винаході, контактує зі шлунковим соком після введення. В іншому варіанті дійснення, композиції одержують способом, що дозволяє ліпофільній сполуці або омпозиції проникати через шлунковий сік, при цьому не контактуючи зі шлунковим соком, к наприклад форми з кишково-розчинним покриттям. Композиція, що містить молекулярну дисперсію може, необов'язково, додатково містити дин або більше додаткових активних компонентів та/або допоміжних речовин, вибраних із групи, яка складається з дезінтегрантів, любрикантів, глідантів, штучних підсолоджувачів, наповнювачів, барвників і одного або більше ароматизаторів. Композиція, що містить молекулярну дисперсію, може виготовлятися у твердих лікарських формах. До твердих лікарських форм відносяться таблетки, таблетки, покриті оболонкою, гранули, пелети, пігулки, капсули і порошки, включаючи, наприклад, будь-яку із зазначених лікарських форм із модифікованим вивільненням, такі як лікарські форми з покриттям з відстроченим вивільненням і уповільненим вивільненням, з кишковорозчинним покриттям, лікарські форми з негайними вивільненням, шипучі лікарські форми і жувальні лікарські форми. До капсул відносяться, наприклад, м'які желатинові капсули, тверді желатинові капсули, капсули з гідроксипропілметилцелюлози (ГПМЦ) і капсули з карагінану. У деяких варіантах здійснення композиції можуть бути спеціально призначені для букального або сублінгвального введення. Всі лікарські форми можуть бути виготовлені за допомогою методів, відомих у даній галузі техніки. Як правило, кількість діючої речовини в композиціях відповідно до винаходу коливається приблизно від 1 до 75% за масою, переважно приблизно від 5 до 50% за масою. При розгляді кінцевої лікарської форми кількість сполуки коливається приблизно від 0,1 до 5,0% за масою в лікарській формі, такій як таблетки, гранули, пелети або порошки, переважно приблизно від 1,0 до 5,0% за масою. Тобто, як правило, молекулярно диспергована сполука присутня в лікарській формі в кілько 87838 16 стях, що коливаються приблизно від 5 до 100% за масою, переважно приблизно від 10 до 50% за масою. Композиція, описана в даному винаході, може включати ряд додаткових допоміжних речовин. Придатні дезінтегранти вибирають із групи, яка складається з кроскармелози натрію (зшитий полімер з карбоксиметилцелюлози натрію), кросповідону, крохмалю NF; полакриліну натрію або калію і крохмального гліколяту натрію. Фахівці, кваліфіковані в даній галузі, визнають, що для компресованих таблеток бажано розпадатися протягом 30 хвилин, більш бажано - протягом 10 хвилин, і найбільш бажано - протягом 5 хвилин; тому, застосування дезінтегранту переважно приводить до розпадання таблетки протягом 30 хвилин, більш бажано - протягом 10 хвилин, і найбільш бажано - протягом 5 хвилин. До придатних любрикантів відносяться тальк, стеарат магнію, стеарат кальцію, стеаринова кислота, гідрогенізовані рослинні олії і т.п.. Бажано застосовувати стеарат магнію. До придатних глідантів відносяться пірогенні кремнеземи, тальк і т.п.. До придатних наповнювачів відносяться ксиліт, маніт, цукри з можливістю стискання, лактоза, фосфат кальцію і мікрокристалічні целюлози. До придатних штучних підсолоджувачів відносяться сахарин, цикламати і аспартам. Якщо бажано, у композицію можна додати відомі ароматизатори та відомі барвники FD&C. У ще одному аспекті винахід стосується застосування аморфного кремнезему з питомою поверхнею, що перевищує 250м2/г, для інгібування повторної кристалізації сполуки, яка присутня у розчиннику в перенасиченій концентрації. Як правило, перенасичені розчини можна приготувати шляхом розчинення активної сполуки в розчиннику в кількості, що перевищує концентрацію насичення діючої речовини відносно розчиннику за допомогою нагрівання, ультразвукової обробки, перемішування та/або змішування з високою швидкістю. Не обмежуючись будь-якою певною технологією змішування, стабілізовані перенасичені композиції, описані в даному винаході, можна приготувати за допомогою змішування перенасиченого розчину з порошкоподібним носієм. У випадку застосування леткого розчиннику, композиції, описані в даному винаході, можна приготувати шляхом розчинення активної сполуки в розчиннику, не перевищуючи концентрацію насичення діючої речовини відносно розчиннику і подальшого змішування одержаного розчину з порошкоподібним носієм. При наступному випаровуванні частини розчиннику утвориться перенасичений твердий розчин. Тому, ще один аспект даного винаходу стосується способу одержання порошкоподібної композиції, що містить ліпофільну сполуку, таку як стероїдні молекули, молекулярно дисперговані в розчиннику, спосіб, що включає етапи: а) розчинення в розчиннику ліпофільної сполуки (наприклад, молекул стероїдів) у кількості, що перевищує концентрацію насичення даної ліпофі 17 льної сполуки (наприклад, молекул стероїдів) у розчиннику; і b) змішування одержаного перенасиченого розчину з етапу а) з носієм, визначеним у даному винаході, таким як аморфний кремнезем, питома поверхня якого становить принаймні 250м2/г. Спосіб може необов'язково надалі включати етап зменшення кількості розчиннику, наприклад шляхом випаровування розчиннику для одержання тонкої плівки розчиннику, адсорбованого на поверхні носія. Ще один аспект даного винаходу стосується способу одержання порошкоподібної композиції, що містить стероїдні молекули, молекулярно диспергованого в розчиннику, у якому кількість ліпофільного розчиненого компоненту дорівнює концентрації насичення даної ліпофільної сполуки. У даному аспекті винаходу спосіб включає етапи: a) розчинення в розчиннику молекул стероїду в кількості, що нижче або дорівнює концентрації насичення молекул даного стероїду в розчиннику; і b) змішування одержаного насиченого розчину з етапу а) з аморфним кремнеземом питома поверхня якого становить принаймні 250м /г; і c) випаровування частини розчиннику. Процес можна застосовувати до ліпофільних сполук, визначених у даному винаході, особливо щодо молекул стероїдів - дроспіренону і естрадіолу валерату. Аналогічно, будь-який розчинник, будь-який носій і будь-яке співвідношення між розчинником і носієм, як визначено вище, можуть бути застосовані в способі, відповідно до винаходу. Бажаний спосіб одержання стабілізованих перенасичених розчинів ліпофільних діючих речовин, таких як статеві стероїди, описаний у прикладах 14 і 6. Із прикладу 6 приймають до уваги, що різні лікарські форми відповідно до прикладів 1-4 демонструють дуже високу швидкість розчинення in vitro відносно естрадіолу валерату і набагато більше високу, ніж швидкість у випадку мікронізованого естрадіолу валерату (D50 < 5мкм). Таким чином, in vivo розчинення композицій, описаних у даному винаході, буде відбуватися негайно після завершення розпадання композиції. Можна зробити висновок, що естрадіолу валерат присутній у молекулярно диспергованій формі, тобто, у вже розчиненій формі. Таким чином, випробування на розчинення in vitro не являє собою процедуру розчинення, а скоріше відбиває час розпадання композиції. Приклад 7 вказує на аналогічний результат для дроспіренону, і вищезгаданий висновок був підтверджений за допомогою рентгеноструктурного аналізу порошку: кристали не виявлені (приклад 8). Приклад 1 При розчиненні естрадіолу валерату в поліетиленгліколі (ПЕГ) 400 при кімнатній температурі, 87838 18 виявлено, що концентрація насичення становить приблизно 50г/л. Перенасичений розчин естрадіолу валерату одержують шляхом розчинення 91г ест радіолу валерату в 1000мл поліетиленгліколю 400 при перемішуванні при 55°С. Отриману рідину змішують із 1000г Aeroperl® 300 для одержання порошку з гомогенно адсорбованою рідиною. 24мг описаної стабілізованої перенасиченої композиції містить 1мг ест радіолу валерату. Приклад 2 При розчиненні естрадіолу валерату в арахісовій олії при кімнатній температурі, виявлено, що концентрація насичення становить приблизно 30г/л. Перенасичений розчин ест радіолу валерату одержують шляхом розчинення 39г естрадіолу валерату в 1000мл арахісової олії при перемішуванні при 55°С. Отриману рідину змішують із 1667г Aeroperl® 300 для одержання порошку з гомогенно адсорбованою рідиною. 67мг описаної стабілізованої перенасиченої композиції містить 1мг естрадіолу валерату. Приклад 3 При розчиненні естрадіолу валерату в тригліцеридах із середньою довжиною ланцюга (МСТ) при кімнатній температурі, виявлено, що концентрація насичення становить приблизно 27г/л. Перенасичений розчин естрадіолу валерату одержують шляхом розчинення 45г естрадіолу валерату в 1000мл тригліцеридів із середньою довжиною ланцюга при перемішуванні при 55°С. Отриману рідину змішують із 1000 Aeroperl® 300 для одержання порошку з гомогенно адсорбованою рідиною. 44мг описаної стабілізованої перенасиченої композиції містить 1мг естрадіолу валерату. Приклад 4 Насичений розчин естрадіолу валерату одержують шляхом розчинення 89г ест радіолу валерату в 1000мл етанолу при перемішуванні при кімнатній температурі, одержаний розчин змішують із 1000г Aeroperl® 300, одержуючи сухий порошок після часткового випаровування етанолу. 16мг стабілізованої перенасиченої композиції містить 1мг естрадіолу валерату. Приклад 5 Лікарські форми відповідно до прикладів 1-4 були досліджені за допомогою випробування на розчинення in vitro з використанням приладу USP XXVIII Paddle apparatus 2 і 1000мл 0,4% водяного розчину додецилсульфату натрію як середовища розчинення для забезпечення умов осідання (37°С, 75 обертів на хвилину). Кількість лікарської форми, яка буде задіяна у випробуванні вибиралася таким чином, щоб композиція містила приблизно 1мг естрадіолу валерату. Як стандарт, випробування включало 1мг чистого естрадіолу валерату. 19 87838 Композиція Естрадіолу валерат (мікронізований) Композиція за прикладом 1 (ПЕГ 400) Композиція за прикладом 2 (арахісова олія) Композиція за прикладом 3 (МСТ) Композиція за прикладом 4 (етанол) Приклад 6 Насичений розчин дроспіренону одержують шляхом розчинення 17,56г дроспіренону в 1000мл етанолу при перемішуванні при кімнатній температурі. Одержаний розчин змішують із 1000г Aeroperl® 300, одержуючи сухий порошок після часткового випаровування етанолу. 61мг стабілізованої перенасиченої композиції містить 1мг дроспіренону. Приклад 7 57мг композиції відповідно до прикладу 6 були досліджені за допомогою випробування на розчи Комп’ютерна верстка А. Крижанівський 20 Вивільнення естрадіолу валерату[мг] 3 хв. 6 хв. 10 хв. 15 хв. 30 хв. 0,34 0,41 0,47 0,67 0,76 0,50 0,52 0,58 0,63 0,68 0,72 0,75 0,78 0,79 0,80 0,86 0,90 0,91 0,97 0,99 0,92 0,88 0,88 0,89 0,90 нення in vitro з використанням 900мл води (37°С, 50 обертів на хвилину). Отримали наступні результати: Дроспіренон, вивільнений через 5 хвилин: 97,1%, через 10 хвилин: 99,9%, через 15 хвилин: 100,3%, і через 30 хвилин: 100,6%. Приклад 8 Композиція відповідно до прикладу 6 була досліджена за допомогою рентгеноструктурного аналізу порошку (XRPD). Кристали не виявлені. Підписне Тираж 28 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601