Проточний лабораторний гідрогенаційний апарат і лабораторний гідрогенаційний процес з застосуванням цього апарату

1. Проточний гідрогенаційний апарат (100, 200, 300) лабораторного типу для гідрогенування даних зразків під тиском нижче надкритичних значень, який включає резервуар (104; 204), живильний насос (102; 202), змішувальний елемент (108; 208) з двома вхідними отворами і вихідним отвором, гідрогенаційний реактор (110, 210, 310-1, ..., 310-m) і вузол (112, 212) корекції тиску, з'єднані між собою з утворенням шляху потоку, а також джерело (126; 226) гідрогену і клапан (120, 220), що пропускає газовий потік лише в одному напрямку і з'єднаний з джерелом (126; 226) гідрогену і другим вхідним отвором змішувального елемента (108; 208), а вузол (112; 212) корекції тиску приєднаний до шляху потоку після гідрогенаційного реактора (110, 210, 310-1,..., 310-m), який відрізняється тим, що живильний насос (102; 202) є насосом, що забезпечує постійну об'ємну витрату потоку, а резервуар (104; 204) містить щонайменше розчинник, як основний розчин, зразка, що має бути гідрогенований, причому гідрогенаційний реактор (110, 210, 310-1,..., 310-m) приєднаний до шляху потоку через знімне з'єднання і виконаний як змінний картридж, який містить у його внутрішньому об'ємі заповнювач, що підвищує опір потоку і сприяє змішуванню рідких і газоподібних компонентів, а вузол (112, 212) корекції тиску оснащений електрично керованим регу 2 (19) 1 3 87844 4 9. Гідрогенаційний апарат (100, 200, 300) за п. 8, який відрізняється тим, що включає засоби (130, 230) нагрівання/охолодження, встановлені між вихідним отвором змішувального елемента (108; 208) і вхідним отвором гідрогенаційного реактора (110, 210, 310-1, ..., 310-m) і електрично з'єднані з керуючою електронікою (116; 216). 10. Гідрогенаційний апарат (100, 200, 300) за п. 1, який відрізняється тим, що повний внутрішній об'єм, виміряний уздовж шляху потоку від живильного насоса (102; 202) до вузла (112; 212) корекції тиску, становить щонайбільше 10 см3. 11. Лабораторний гідрогенаційний процес для гідрогенування зразка, присутнього у розчині, під тиском у межах, нижчих за надкритичні значення, який включає операції: (і) постачання розчинника зразка, що має бути гідрогенований, живильним насосом (102, 202) у шлях потоку; (іі) подачі гідрогену у зазначений шлях потоку через клапан (120, 220) на ділянці, розташованій після місця постачання зразка; (ііі) проведення розчиненого зразка у присутності каталізатора через гідрогенаційний реактор (110, 210, 310-1,..., 310-m), встановлений у ділянці шляху потоку, розташованій після місця подачі гідрогену; (iv) підтримання тиску реакції у заданих межах вузлом корекції тиску (112; 212), встановленим у шляху потоку після гідрогенаційного реактора (110, 210, 310-1,..., 310-m); (v) збирання гідрогенату, утвореного у гідрогенаційному реакторі (110, 210, 310-1, ..., 310-m), у резервуарі (114; 214) продукту, приєднаному до кінця шляху потоку, який відрізняється тим, що під час виконання зазначеної операції (і) забезпечується утворення основного розчину з зазначеного розчинника і здійснюється подача потоку зазначеного основного розчину зазначеним насосом (102; 202) з суттєво постійною об'ємною витратою потоку, а також додання зазначеного зразка у зазначений шлях потоку; і у зазначеній операції (iv) одночасно з проходженням основного розчину операції (і) через реактор (110, 210, 310-1, ..., 310-m) вузол (112; 212) корекції тиску встановлює верхню межу тиску на рівні, нижчому за рівень надкритичного тиску в основному розчині. 12. Гідрогенаційний процес за п. 11, який відрізняється тим, що зразок, що має бути гідрогенований, подають у шлях потоку у заздалегідь визначені періоди. 13. Гідрогенаційний процес за п. 12, який відрізняється тим, що різні зразки подають у послідовні періоди, а гідрогенати, отримані у ці періоди, збирають окремо один від одного. 14. Гідрогенаційний процес за п. 12, який відрізняється тим, що зразки, що відповідають окремим періодам, гідрогенують у різних гідрогенаційних реакторах (310-1,..., 310-m). 15. Гідрогенаційний процес за п. 11, який відрізняється тим, що зразок, що має бути гідрогенований, постачають разом з розчинником. 16. Гідрогенаційний процес за п. 11, який відрізняється тим, що на ділянці шляху потоку, що передує гідрогенаційному реактору (110, 210, 3101,..., 310-m), температуру розчиненого зразка змінюють до бажаної температури реакції, нижчої за надкритичну температуру для основного розчину. 17. Гідрогенаційний процес за п. 11, який відрізняється тим, що повний внутрішній об'єм шляху потоку разом з об'ємом гідрогенаційного реактора (110, 210) становить щонайбільше 10 см3. Винахід стосується проточного гідрогенаційного апарату лабораторного типу для гідрогенування зразків в нормальних, тобто не надкритичних умовах. Апарат включає резервуар, живильний насос, змішувальний елемент з двома вхідними отворами і вихі-дними отворам, гідрогенаційний реактор і вузол корекції тиску; шлях потоку утворюється всіма цими з'єднаними між собою пристроями, а також джерелом гідрогену і клапаном, що пропускає газовий потік лише в одному напрямку і встановлений між джерелом гідрогену і другим вхідним отвором змішувального елементу, причому вузол корекції тиску включено у шлях потоку після гідрогенаційного реактора. Винахід також стосується лабораторного гідрогенаційного процесу, застосованого у проточному гідрогенаційному апараті лабораторного типу. Гідрогенаційні процеси (або гідрогенування) є широко відомими методами сучасної хімічної промисловості (а також фармацевтичній промисловості). Гідрогенування застосовують у хімічному синтезі органічних сполук: у вихідні молекули у даній позиції додають гідроген, як варіант, у присутності каталізатора, і отримують з вихідних молекул якісно відмінні від них молекули. У фармацевтичній промисловості для отримання нової активної інгредієнтної молекули з вихідних молекул синтезують велику кількість нових молекул, які можуть бути використані пізніше як вихідні для подальшого синтезу. Загальною особливістю процесів, що при цьому застосовують, є те, що взагалі одиночним синтезом отримують лише незначну кількість (тобто не більше декількох мг) матеріалу, однак, кількість нових речовин, що отримуються у послідовних синтезах, швидко зростає. Тому ефективне створення численних сполук синтезом потребує максимально можливого рівня автоматизації процесу. Ця проблема є особливо гострою в області комбінаторних хімічних синтезів, де існує потреба у порівняно швидкому автоматизованому синтезі і отриманні похідних сполук, а також в аналізі молекул цілих бібліотек. У Патенті США 6 156 933 і Міжнародній публікації WO 03/099743 описано проточний гідрогенаційний апарат лабораторного типу і гідрогенаційний процес з застосуванням такого апарату. Ці 5 апарати включають резервуар для зберігання речовини, що підлягає гідрогенуванню, або Π розчин (розчин зразка), живильний насос, з'єднаний з резервуаром, міксер, приєднаний до живильного насосу одним з його вхідних отворів, джерело гідрогену, приєднане до іншого вхідного отвору міксера через компресор, гідрогенаційний реактор, приєднаний до вихідного отвору міксера, засоби нагрівання/охолодження і редуктор тиску, приєднаний до вихідного отвору реактора. Каталізатор, введений у реактор, сприяє гідрогенуванню. Редуктор тиску включає клапан і має щонайменше два вихідні отвори. Задачею клапану є контроль швидкості потоку, виміряної у реакторі, і, отже, домінуючого тиску у потоці в апараті. При роботі з зазначеними апаратами і застосуванні процесів у цих апаратах проводять так зване надкритичне гідрогенування. Головною особливістю надкритичного гідрогенування є те, що середовище-носій (так звана рідина, яка для даного процесу є інертною), що використовується для проведення гідрогенування, внаслідок Π певних температур здатна переносити дуже велику кількість розчиненого гідрогену. Перевагою надкритичного гідрогенування над гідрогенуванням, яке проводять у не надкритичних умовах, є те, що гідроген, який погано розчиняється у не надкритичних органічних розчинниках, може майже повністю змішуватись з надкритичними рідинами, і тому використання таких рідин забезпечує перенесення значних кількостей гідроген до фактичного місця реакції. Відповідно, такі апарати також включають вузол, що забезпечує живлення рідиною, необхідною для надкритичного гідрогенування; своїм вихідним отвором цей вузол приєднано до третього вхідного отвору міксера. Протягом гідрогенування в таких апаратах розчин зразка, рідина і гідроген, необхідні для гідрогенування, подають у міксер, і суміш, що утворюється у міксері, вводять у реактор. Тим часом суміш роблять надкритичною (тобто її тиск і температуру встановлюють на рівнях поблизу критичної точки рідини або вище), внаслідок чого гідроген повністю змішується з рідиною, яка стає надкритичною. Гідрогенування відбувається у реакторі у надкритичному стані і суміш, що виходить з реактора і містить продукт, проходить у вузол зниження тиску, де через зниження тиску, продукт відділяється від рідини і відбирається для подальшого використання через один з вихідних отворів. Рідину і гідроген, що не були спожиті у реакції, просто виводять у довкілля або рециркулюють назад до їх джерел. Спільною вадою описаних апаратів і процесів, що працюють, головним чином, у надкритичних умовах, є те, що гідрогенування, що проводиться у надкритичних умовах потребує конструкційних елементів для роботи з рідиною (наприклад, для її подачі, забезпечення зміни тиску і температури і її відділення). Наявність таких елементів збільшує розміри апаратів і небезпеку роботи з ними, ускладнює конструкцію і роботу з цими апаратами, а також проведення гідрогенаційних процесів, суттєво підвищуючи витрати на виробництво. Іншою вадою зазначених апаратів і процесів є їх залеж 87844 6 ність від вихідних матеріалів, що використовуються на місці виробництва, тобто у реакторі, і від гідрогену, потрібного для гідрогенування, а також поява у деяких випадках, окрім кінцевого продукту, небажаних і реактивних побічних продуктів. Крім того, вади таких апаратів виявляються і при проведенні кінцевих операцій дериватизації у комбінаторній хімії, оскільки у цьому випадку синтез бібліотеки необхідно проводити якомога швидко з мінімумом людського втручання. У певних випадках це може потребувати швидкої і автоматизованої заміни використаних інертної рідини і каталізатора, для чого проточні лабораторні апарати, описані у Патенті США 6 156 933 і Публікації WO 03/099743, є не пристосованими взагалі. Задачею винаходу є створення такого проточного гідрогенаційного апарату лабораторного типу і лабораторного гідрогенаційного процесу, де використовується цей апарат, в яких, з одного боку, усунено або суттєво послаблено одну або більше зазначених вище вад, тобто, зокрема, реакцію гідрогенування можна проводити у нормальних, тобто не надкритичних умовах, і, з іншого боку, навіть лабораторна кількість молекул може бути отримана швидко і автоматизовано. Винахід включає проточний гідрогенаційний апарат лабораторного типу, в якому живильний насос забезпечує постійну об'ємну витрату потоку, а резервуар містить щонайменше розчинник для основного розчину зразка, що має бути гідрогенований, і в якому гідрогенаційний реактор приєднаний до шляху потоку знімним з'єднанням і побудований як змінний картридж, що містить у його внутрішньому об'ємі заповнювач, що підвищує опір потоку, забезпечує змішування рідких і газових компонентів, а вузол корекції тиску забезпечено електрично керованим регулюванням з діапазоном регулювання щонайменше 1:6. Гідрогенаційний апарат згідно з винаходом, бажано, включає щонайменше один контейнер для рідкого зразка або його розчину, який відділено від резервуара і з'єднано через дозувальну форсунку з ділянкою шляху потоку, розташованою між живильним насосом і змішувальним елементом, причому резервуар містить лише розчинник для зразка, що має бути гідрогенований. Гідрогенаційний апарат згідно з винаходом, бажано, включає джерело гідрогену, що генерує газоподібний гідроген на місці, причому джерело гідрогену утворене, бажано, щонайменше однією електролітичною коміркою асиметричного тиску. Бажано, щоб заповнювач гідрогенаційного реактора включав каталізатор гідрогенування. Інше можливе втілення гідрогенаційного апарату згідно з винаходом, бажано, включає сукупність гідрогенаційних реакторів, приєднаних до шляху потоку через перемикаючий клапан багатоканальної конструкції щонайменше на боці його вхідного отвору. Ще одне можливе втілення гідрогенаційного апарату згідно з винаходом, бажано, включає сукупність контейнерів для зразка, вихідні отвори яких з'єднані через перемикаючий клапан з форсункою зразка. 7 Гідрогенаційний апарат згідно з винаходом, бажано, також включає центральну керуючу електроніку, з'єднану через відповідні електричні з'єднання з клапаном, вузлом корекції тиску і живильним насосом. Крім того, гідрогенаційний апарат згідно з винаходом, бажано, включає засоби нагрівання/охолодження, встановлені між вихідним отвором змішувального елемента і вхідним отвором гідрогенаційного реактора і електрично з'єднані з керуючою електронікою. Бажано, щоб повний внутрішній об'єм, виміряний уздовж шляху потоку від живильного насосу до вузла корекції тиску становив щонайбільше 10см3. Винахід включає також лабораторний гідрогенаційний процес для гідрогенування зразка у межах тиску нижче надкритичних значень, в якому зазначений зразок присутній у розчиннику і який включає операції: (і) подачу щонайменше розчинника зразка, що має бути гідрогенований, у шлях потоку живильним насосом; (іі) введення заданої кількості зразка, що має бути гідрогенований, у шлях потоку; (ііі) подачу гідрогену у шлях потоку через клапан зворотного тиску на ділянці, розташованій після місця введення зразка; (iv) проведення розчиненого зразка у присутності каталізатора через гідрогенаційний реактор, встановлений у ділянці шляху потоку, розташованій після місця подачі гідрогену; (ν) підтримання тиску реакції у заданих межах засобами вузла корекції тиску, встановленого у шляху потоку після гідрогенаційного реактора; (ν) збирання гідрогенату, утвореного у гідрогенаційному реакторі, у резервуар продукту, приєднаний до кінця шляху потоку. Бажано вводити зразок, що має бути гідрогенований, у шлях потоку у задані періоди. Крім того, зразки, введені і гідрогеновані у послідовні періоди, мають бути зібраними окремо. В іншому втіленні процесу згідно з винаходом кожний зразок протягом певного періоду гідрогенується у різних гідрогенаційних реакторах. Зразок, що має бути гідрогенований, бажано вводити разом з розчинником. Бажано, щоб у ділянці шляху потоку, що передує гідрогенаційному реактору, температура розчиненого зразка змінювалась до заздалегідь визначеної температури реакції. Далі наведено детальний опис винаходу з посиланнями на креслення, в яких: Фіг.1 - блок-схема бажаного втілення гідрогенаційного апарату згідно з винаходом, Фіг.2 - блок-схема іншого бажаного втілення гідрогенаційного апарату згідно з винаходом, Фіг.3 - блок-схема ще одного бажаного втілення гідрогенаційного апарату згідно з винаходом. Гідрогенаційний апарат 100 (Фіг.1) включає резервуар 104, обладнаний живильним насосом 102, змішувальний елемент 108, гідрогенаційний реактор 110, вузол 112 корекції тиску, резервуар 114 продукту, керуючу електроніку 116, клапан 120 і джерело 126 гідрогену. Вхідний отвір живильного 87844 8 насосу 102 може приймати рідину від резервуару 104, а його вихідний отвір приєднано через трубку 105 до першого вхідного отвору змішувального елемента 108. Джерело 126 гідрогену приєднано до другого вхідного отвору змішувального елемента 108 через трубку 121 і клапан 120, встановлений у трубці 121. Вихідний отвір змішувального елемента 108 з'єднано через трубку 107 з вхідним отвором гідрогенаційного реактора 110, вихідний отвір якого відкривається у резервуар 114 продукту через трубку 109 і вузол 112 корекції тиску, встановлений у трубці 109. В результаті такого з'єднання елементів між собою для гідрогенаційного апарату 100 згідно з винаходом створюється безперервний шлях потоку від вихідного отвору живильного насосу 102 до вхідного отвору резервуару 114 продукту. Гідрогенаційний апарат 100 має також засоби 130 нагрівання/охолодження, встановлені у шляху потоку безпосередньо перед гідрогенаційним реактор 110 і здатні до теплопередачі або теплообміну з трубкою 107. Програмована керуюча електроніка 116 електрично з'єднана з вузлом 112 корекції тиску, клапаном 120 і живильним насосом 102 електричними провідниками 117, 118 і 119, відповідно, і електрично з'єднана також з засобами 130 нагрівання/охолодження електричним провідником 131. Резервуар 104 містить розчин зразка, тобто речовину, що підлягає гідрогенуванню, або її розчин. Якщо має бути проведена гомогенна каталітична реакція, каталізатор у придатній для цього формі домішують до розчину зразка, і, отже, він також міститься у резервуарі 104. Подача розчину зразка (як варіант, з каталізатором) у шлях потоку здійснюється живильним насосом 102, який, бажано, є насосом ВЕРХ, здатним створювати безперервний потік розчину зразка з постійною швидкістю. На практиці насос ВЕРХ є прецизійним насосом з постійною швидкістю живлення згідно з потребою під тиском, що створюється і безперервно підтримується вузлом 112 корекції тиску; швидкість подачі живлення можна змінювати за бажанням. Змішувальний елемент 108 виконано, бажано, як Т-подібний елемент. Для сприяння реакції, що відбувається у гідрогенаційному реакторі 110 елемент 108 змішує розчин зразка і гідроген, що під тиском надходить через його вхідні отвори. Розчин зразка з бульбашками гідрогену виходить через вихідний отвір змішувального елемента 108. Для зниження розмірів бульбашок (бажано, для створення мікробульбашок), вхідний отвір змішувального елемента 108, через який потрапляє гідроген, оснащений кінцевою частиною, виготовленою з фрити. Елемент 108 може бути побудований, як будь-який інший елемент, здатний забезпечити достатнє змішування розчину зразка і газоподібного гідрогену, що подаються живленням. Клапан 120 перешкоджає проходженню зворотного потоку розчину зразка до джерела 126 гідрогену. Клапан 120, бажано, є електронно керованим (для регулювання тиску) клапаном зворотного тиску, яким керує електронікою 116. Межі керування клапаном, репрезентовані значеннями тиску, 9 встановлюють у камері клапану з відношенням щонайменше 1:6, бажано, від 1:6 до 1:12. Як відомо, газоподібний гідроген є дуже небезпечним матеріалом, поводження з ним і зберігання звичайно потребують застосування особливих засобів і мають задовольняти належним вимогам безпеки. Отже, у випадку застосування розчину згідно з винаходом газоподібний гідроген, що використовується для гідрогенування, отримують на місці, бажано, електролізом води (тобто розкладанням води). Відповідно, у бажаному втіленні джерело 126 гідрогену включає щонайменше одну електролітичну комірку асиметричного тиску. Кількість отриманого гідрогену визначається інтенсивністю струму електролізу. Бажаний парціальний тиск отриманого гідрогену перед його введенням у змішувальний елемент 108 становить від 1 до 500 бар, бажано, 100 бар. Побудова джерела 126 гідрогену як сукупності електролітичних комірок робить роботу з гідрогеном і його зберігання абсолютно безпечним. Джерелом 126 гідрогену може також бути балон для зберігання гідрогену, обладнаний редуктором. Засоби 130 нагрівання/охолодження слугують для коригування температури розчину зразка з бульбашками гідрогену. У бажаному втіленні засоби 130 нагрівання/охолодження мають форму нагрівально-охолоджуючих волокон, намотаних на частині трубки 107, і активуються керуючою електронікою 116 через провідник 131 у відповідь на сигнал датчика температури (не показаного), який безперервно виміряє температуру усередині засобів 130 нагрівання/охолодження. Гідрогенаційний реактор 110 бажано виготовляти як закритий (бажано, циліндричний) картридж трубчастої форми з вхідним і вихідним отворами. Реактор 110 встановлюють як знімний вузол у належним чином сформованій частині трубки 109 через знімне з'єднання. Відповідно, у можливому втіленні реактора 110 вхідний і вихідний отвори мають різьбу і їх приєднують до трубки 109 через фітинг з розвальцюванням і з належним ущільненням. Для встановлення реактора 110 у трубці 109 можуть бути застосовані і інші відомі засоби з'єднання (наприклад, швидка з'єднувальна система, виготовлена з сталі, стійкої до кислоти і корозії). Бажаний внутрішній діаметр реактора 110 має у 5 - 10 разів перевищувати внутрішні діаметри вихідного і вхідного отворів і становити 4-5мм, а бажана довжина має становити від 30 до 100мм, краще від 40 до 50мм. Реактор 110 є придатним для проведення як гомогенного, так і гетерогенного гідрогенування. Усередині реактора 110 розміщено іммобілізоване середовище (тобто середовище, не здатне покинути реактор 110 разом з потоком розчин зразка), яке суттєво збільшує час перебування розчину зразка у реакторі 110. Іммобільність середовища у реакторі 110 забезпечується фільтрувальними елементами на його протилежних кінцях, які не пропускають середовище. В іншому варіанті іммобілізації середовища досягають за допомогою просторової пористої геометричної структури, наприклад, у вигляді багатоволоконної сітки. Для гомогенного гідрогенування зазначене середовищ 87844 10 не містить твердих часток каталізатора. У випадку гетерогенних реакцій середовище включає, наприклад, частки твердого каталізатора, сітку або сито з волокон, виготовлені з каталізатора, або покриті ним, або невелика кульки, покриті каталізатором, або будь-яку їх комбінацію. Каталізатор вибирають згідно з конкретним гідрогенаційним процесом. Вузол 112 корекції тиску є прецизійним клапаном регулювання тиску з моторним приводом і з електронним керуванням, встановленим на кінці шляху потоку для коригування тиску, необхідного для гідрогенаційного процесу, у шляху потоку і підтримання його на постійному рівні. Конструкція цього клапану забезпечує дуже високу його чутливість і здатність регулювати тиск дуже малими кроками, майже безперервно. Робочі межі тиску вузла 112 корекції тиску становлять від 1 до 500 бар, бажано, від 80 до 200 бар. Вузол 112 корекції тиску активується керуючою електронікою 116. Трубки 105, 107, 109, 121 виконані з герметичних матеріалів як капіляри з внутрішніми діаметрами від 0,05мм до 1,0м, бажано, 0.5мм. Далі розглядаються операції гідрогенаційного апарату 100 лаборатор Після активування гідрогенаційного апарату 100 за сигналом від керуючої електроніки 116 живильний насос 102 починає подавати розчин зразка з резервуара 104 через трубку 105 у шлях потоку з постійною витратою, бажано, від 0,1мл/с до 10мл/с. Одночасно за сигналом керуючої електроніки 116 клапан 120 відкривається, і газоподібний гідроген починає текти у шлях потоку від джерела 126 гідрогену через трубку 121. Для забезпечення безперервного надходження гідрогену, тиск гідрогену, що тече через трубку 121, підтримується вищим за тиск розчину зразка, що тече у трубці 105. Для створення бажаного тиску (необхідного для гідрогенування) у шляху потоку вузол 112 корекції тиску (також за сигналом керуючої електроніки 116) закривається одночасно з відкриттям клапану 120. Розчин зразка і газоподібний гідроген зустрічаються у змішувальному елементі 108, де відбувається змішування цих двох потоків. Отриманий розчин зразка з бульбашками гідрогену тече через вихідний отвір змішувального елемента 108 і трубку 107 у гідрогенаційний реактор 110, виконаний як змінний картридж, а засоби 130 нагрівання/охолодження під керуванням електроніки 116 доводять температуру розчину зразка до потрібного значення. Розчин зразка, поданий у реактор 110, проходить до вихідного отвору реактора 110 через вільні (незаповнені) порожнини середовища у реакторі 110 і тим часом добре змішується з гідрогеном, який він несе. Одночасно у реакторі 110 відбувається реакція гідрогенування (гомогенна або гетерогенна каталітична реакція залежно від складу розчину зразка і складу середовища у реакторі 110). Розповсюдження реакції на весь розчин зразка у реакторі 110 забезпечується частково коригуванням температури розчину зразка перед входженням у реактор 110, частково встановленням часу перебування (через потрібну щільність заповнення картриджареактора 110 середовища під час його виготовлення) і частково підтриманням тиску у шляху по 11 току вузлом 112 корекції тиску. Отриманий розчин (гідрогенат), який, як варіант, також містить газоподібний гідроген з розчину зразка, що проходить через середовище усередині реактора 110, проходить у резервуар 114 продукту через вихідний отвір реактора 110, трубку 109 і вузол 112 корекції тиску. Гідроген з гідрогенату, що проходить у резервуар 114, просто виходить у довкілля і/або відповідними засобами може бути зібраний і рециркульований до вихідного отвору джерела 126 гідрогену. Описане втілення гідрогенаційного апарату згідно з винаходом, в якому резервуар 104 постійно заповнюється розчином зразка, призначено, головним чином, для безперервного продукування єдиного гідрогенату у великій кількості. Фіг.2, 3 ілюструють два інші бажані втілення проточного гідрогенаційного апарату лабораторного тилу згідно з винаходом. Гідрогенаційний апарат 200 (Фіг.2) і гідрогенаційний апарат 300 (Фіг.3) призначені, головним чином, для проведення таких реакцій (зокрема реакцій дериватизації комбінаторної хімії) в автоматизованому режимі, коли необхідно отримувати багато якісно різних речовин у невеликих кількостях (тобто різних молекул, що складають повну бібліотеку). Гідрогенаційний апарат 200 (Фіг.2) включає резервуар 204, обладнаний живильним насосом 202, контейнер 240 зразка, який є джерелом речовини, що має бути гідрогенована, форсунку 242, приєднану до контейнера зразка, змішувальний елемент 208, гідрогенаційний реактор 210, вузол 212 корекції тиску, резервуар 214 продукту, керуючу електроніку 216, клапан 220 і джерело 226 гідрогену. Вхідний отвір живильного насосу 202 може приймати рідину від резервуара 204, а його вихідний отвір з'єднано через трубку 205 до першого вхідного отвору змішувального елемента 208. Вхідний отвір форсунки 242 приєднаний до контейнера зразка 240, її вихідний отвір входить у трубку 205 через трубку 241, а клапан 246 безпеки (зворотного тиску) 246 встановлено у трубці 241. Крім того, джерело 226 гідрогену приєднане до другого вхідного отвору змішувального елемента 208 через трубку 221 і клапан 220, встановлений у трубці 221. Вихідний отвір змішувального елемента 208 приєднаний через трубку 207 до вхідного отвору гідрогенаційного реактора 210, вихідний отвір якого відкритий у резервуар 214 продукту через трубку 209 і вузол 212 корекції тиску, встановлений у трубці 209. Таке з'єднання перелічених елементів між собою створює у гідрогенаційному апараті 200 безперервний шлях потоку від вихідного отвору живильного насосу 202 до вхідного отвору резервуару 214 продукту. Гідрогенаційний апарат 200 обладнано також засобами 200 нагрівання/охолодження, встановленими безпосередньо перед гідрогенаційним реактором 210 з можливістю теплопередачі до трубки 207 або теплообміну з нею. Програмована керуюча електроніка 216 має електричне з'єднання з вузлом 212 корекції тиску, клапаном 220, живильним насосом 202 і форсункою 242 через електричні провідники 217, 218, 219 і 247, відповідно. Керуюча електроніка 216 також 87844 12 електрично з'єднана з засобами 230 нагрівання/охолодження 230 через електричний провідник 231. Резервуар 204 містить основний розчин; зразок, тобто речовина, що має бути гідрогенована, міститься у контейнері 240 зразка. Тут зразок знаходиться у рідинній фазі і, бажано, розчинений у тому ж основному розчині, що знаходиться у резервуар 204. Клапан 246 зворотного тиску перешкоджає проходженню основного розчину у контейнер 240 зразка 240. Форсунка 242 може бути насосом будь-якого типу, здатним забезпечити безперервне і контрольоване живлення. Конструкція і функції решти частин гідрогенаційного апарату 200 є ідентичним відповідним частинам (позначеним тими ж номерами) гідрогенаційного апарату 100 (Фіг.1) і тому детально не розглядаються. При роботі гідрогенаційного апарату 200 після першого сигналу керуючої електроніки 216, форсунка 242 подає зразок через трубку 205 і клапан 246 зворотного тиску у шлях потоку, де зразок розчиняється в основному розчині з безперервною подачею живильним насосом 202, внаслідок чого утворюється розчин зразка. Подача зразка у шлях потоку припиняється після другого сигналу керуючої електроніки 216, який надходить через заздалегідь визначений період часу. В результаті контрольованого живлення "колонки" зразка і основного розчину заданої довжини просуваються один впритул за одним до реактора 210 шляхом потоку. Змішування цих колонок зразка і основних розчинів (що фактично призводить до розбавлення розчину зразка) можна спостерігати на кінцях колонок, оскільки завдяки умовам проходження потоку, що підтримуються у гідрогенаційному апараті 200 (швидкість потоку у межах від 0,1 до 10м/с), і розмірам внутрішніх діаметрів (бажано, 0,5мм) потік колонок зразка і основних розчинів є ламінарним. Зрозуміло, що коли форсунка 242 працює безперервно, гідрогенаційний апарат 200, як і гідрогенаційний апарат 100, може виробляти велику кількість бажаного гідрогенату. Коли живильний насос 202 працює безперервно, переривання роботи форсунки дозволяє промивати шлях потоку апарату 200. Крім того, у випадку гетерогенного гідрогенування, коли спостерігається зниження хімічної реактивності середовища у реакторі 210 (зумовлене, наприклад, постійним збільшенням кількості речовини, що не прореагувала і досягла резервуару 214), доданням відповідного розчинника як основного розчину можна поліпшити/регенерувати хімічну реактивність середовища (тобто каталізатора). Якщо речовину, що має бути гідрогенована, змінюють у процесі безперервної подачі основного розчину, наприклад, замінюючи вручну контейнер 240 зразка, то колонка розчину зразка нової речовини може бути отримана і реагувати у шляху потоку завдяки реактивуванню форсунки 242 керуючою електронікою 216. Отже, існує можливість зібрати гідрогенат, отриманий у першій реакції, у резервуар 214 і потім повторно ввести його у гідрогенаційний апарат 200 через форсунку 242 зраз 13 ка при безперервній роботі гідрогенаційного апарату 200 після заміни контейнера 240 зразка або рециркулювання гідрогенату до вихідного отвору контейнера 240. Це означає можливість піддати отриманий гідрогенат другій реакції гідрогенування і отримати нову речовину. Оскільки реактор 210 виконаний як легко змінний картридж, у випадку гетерогенного гідрогенування його можна замінити іншим картриджем з каталізатором, селективним до цієї другої реакції гідрогенування. Апарат 300 (Фіг.3) пристосований для проведення операцій дериватизаціі комбінаторної хімії швидко і в автоматизованому режимі. За конструкцією він дуже схожий з апаратом 200 Фіг.2. Отже, розглядатимуться лише ті частини апарату 300, які відрізняються від елементів гідрогенаційного апарату 200. Крім того, відзначимо, що частини апарату 300, ідентичні відповідним елементам апарату 200, позначені тими номерами (див. Фіг.2). Для виконання автоматичної заміни серед зразків, що підлягають обробці, гідрогенаційний апарат 300 має щонайменше два контейнери зразків 340-1, ..., 340-n (n > 2). Контейнери зразків 340-1,..., 340-n не мають рідинного зв'язку один з одним і зразки, що знаходяться у них, не можуть змішуватись. Контейнери зразків 340-1, .... 340-n бажано встановлювати на утримувальній рейці (не показаній) і вони можуть бути замінені один за одним. Контейнери 340-1, ..., 340-n можуть бути виконані як єдиний контейнер з окремими відділеннями, не з'єднаними один з одним. Вміст кожного контейнера зразків 340-1, .... 340-n подають у шлях потоку форсункою 242, приєднаною до контейнерів зразків 340-1,..., 340-n через перемикаючий клапан 350. Клапан 350 є електронно керованим багатоканальним селекторним клапаном з одним вихідним отвором і багатьма вхідними отворами (n), кількість яких відповідає кількості контейнерів зразків 340-1, .... 340-n. Вихідний отвір перемикаючого клапану 350 відкритий у форсунку 242, а кожний з його вхідних отворів має окремий рідинний зв'язок з одним з контейнерів зразків 340-1, ..., 340-n. Клапан 350 має електричне з'єднання з керуючою електронікою 216 через провідник 345. Задачею перемикаючого клапану 350 є відкривати один з контейнерів зразків 340-1,..., 340-n після отримання належного електричного сигналу від керуючої електроніки 216 і подавати зразок у форсунку 242 від цього контейнера, утримуючи решту контейнерів 340-1,..., 340-n закритими. Для уможливлення послідовного здійснення реакцій (ідентичних або різних) гідрогенування, гідрогенаційний апарат 300 включає щонайменше один гідрогенаційний реактор 310-1,.... 310-m (m > 2), виконаний як замінний картридж. За внутрішньою структурою/заповненням реактори 310-1, ..., 310-m є ідентичними або різними; у випадку, наприклад, гетерогенного гідрогенування реактори 310-1,..., 310-m можуть, згідно з вимогами, містити ідентичні або різні каталізатори. Вхідний отвір кожного з реакторів 310-1, ..., 310-m приєднаний до відповідного окремого вихідного отвору електронно керованого багатоканального перемикаючого клапану 360. Клапан 360 має один вхідний отвір і 87844 14 стільки вихідних отворів (m), скільки є реакторів 310-1, ..., 310-m. Перемикаючий клапан 360 приєднаний до трубки 207 його вхідним отвором. Вихідний отвір кожного реактора 310-1.....310-m приєднаний до окремого вхідного отвору електронно керованого багатоканального перемикаючого клапану 370, який має стільки вхідних отворів (m), скільки є реакторів 310-1, ..., 310-m, і єдиний вихідний отвір, приєднаний до трубки 209. Перемикаючі клапани 360, 370 з'єднані електрично з керуючою електронікою 216 через спільний провідник 361. Після заповнення контейнерів зразків 310-1,..., 310-n зразками, встановлюють бажані реактори 310-1.....310-m і вмикають гідрогенаційний апарат 300, після чого за сигналом керуючої електроніки 216, надісланим через провідник 345, перемикаючий клапан 350 вибирає один з контейнерів зразків 310-1, .... 310-n і створює у тілі клапану канал для вільного протікання потоку від вхідного отвору, з'єднаного з контейнером зразка, вибраним для форсунки 242. Одночасно перемикаючий клапан 350 закриває всі його вхідні отвори, з'єднані з рештою контейнерів зразка. Крім того, відповідним сигналом, надісланим через провідник 361, електроніка 216, керуючи перемиканнями клапанів 360, 370, вибирає бажаний реактор серед реакторів 310-1,..., 310-m і приєднує його до шляху потоку. Після цього потік основного розчину у шляху потоку, а також газоподібний гідроген з джерела гідрогену об'єднуються, як це було описано вище, а вузол 212 корекції тиску створює тиск у шляху потоку. Після заповнення шляху потоку за сигналом запуску від керуючої електроніки 216 форсунка 242 починає подавати вибраний зразок у шлях потоку, внаслідок чого у шляху потоку починають утворюватись колонки розчину зразка. Подальше гідрогенування відбувається як було описано вище. Для здійснення гідрогенування різних зразків, після переривання подачі живлення форсункою 242 перемикаючий клапан 350 за сигналом керуючої електроніки 216, встановлює канал для потоку, з'єднаний з контейнером зразка, який містить бажаний зразок. Після відновлення живлення форсункою 242 вибраний другий зразок поступає у шлях потоку. За бажання керуюча електроніка 216 може також здійснити заміни серед реакторів 3101..... 310-m одночасно з зміною зразка. Протягом цього часу безперервний потік основного розчин також промиває шлях потоку. Гідрогенаційні апарати 100, 200, 300 згідно з винаходом, окрім конструкційних елементів, що забезпечують безперервний потік гідрогенування,.також обладнані дисплейним вузлом і клавіатурою для введення даних (не показані). Повний об'єм безперервного шляху потоку проточних гідрогенаційних апаратів 100, 200, 300 лабораторного типу становить щонайбільше 10см3, бажано, щонайбільше 5см3. Згідно з способом винаходу гідрогенаційні апарати 100, 200, 300, описані вище, виконують реакцію гідрогенування під прецизійним контролем у лабораторних умовах. Операції цього способу 15 87844 16 були розглянуті в описі операцій апаратів 100, 200, 300 і у подальшому не розглядаються. Спосіб гідрогенування і застосування гідрогенаційних апаратів 100, 200, 300 лабораторного типу згідно з винаходом ілюструються декількома простими прикладами. Приклад 1 Згідно з літературою (див. Helv. Chim. Ada. 2, 1946, 1128), якщо така реакція проводиться на традиційному гідрогенаційному апараті під атмосферним тиском при кімнатній температурі у солянокислому етанолі вихід реакції становить приблизно 95%. Приклад 3 Для відновлення даної сполуки (5-нітроіндолу) згідно з цією реакційною схемою (до 5аміноіндолу), резервуар 104 гідрогенаційного апарату 100 згідно з винаходом заповнюють (як розчином зразка) маточним розчином суміші EtOAc:EtOH (1:1), що містить 5-нітроіндол у концентрації 0,05моль/дм3. Каталізатор (10% (за масою) паладію на кістковому вугіллі або нікель Рейні) вносять у реактор 110 як каталізуюче заповнення. Після цього живильним насосом 102 в апараті створюють потік з витратою 0,1мл/с, а вузол 112 корекції тиску створює тиск 30 бар у шляху потоку. Під час роботи апарату ці значення безперервно підтримуються. Отриманий гідрогенат, тобто 5аміноіндол накопичується у резервуарі 114 продукту і потім піддається кількісному аналізу (ВЕРХ УФ, Х=254 нм). Згідно з результатами аналізу, зібраний гідрогенат має чистоту 99,9%, а вихід реакції становить приблизно 96%. Згідно літературою (див. Bioorg. Med. Chem. 8, 2000,1415-1422), якщо така реакція проводиться на традиційному гідрогенаційному апараті під атмосферним тиском і кімнатній температурі в абсолютному етанолі, з каталізатором (5% (за масою) Pd/C), реакція триває 3-6год., а вихід становить приблизно 98%. Приклад 2 Для дебензилування даної сполуки (N-бензилфенетиламін) згідно з винаходом за цією реакційною схемою (з перетворенням у фенетиламін), резервуар 104 . гідро-генаційного апарату 100 згідно з винаходом заповнюють розчином суміші EtOAc:EtOH (1:1), що містить N-бензилфенетиламін у концентрації 0,05моль/дм3. Каталізатор (10% (за масою) паладію на кістковому вугіллі або нікель Рейні) вносять у реактор 110 як каталізуюче заповнення. Після цього живильним насосом 102 в апараті створюють потік з витратою 0,1мл/с, а вузол 112 корекції тиску створює тиск 30 бар у шляху потоку. Температура розчину зразка встановлюють на рівні 60°С засобами 130 нагрівання/охолодження і під час роботи апарату ці значення безперервно підтримуються. Отриманий гідрогенат, тобто фенетиламін накопичується у резервуарі 114 продукту і потім піддається кількісному аналізу (ВЕРХ УФ, Х=254 нм, масспектроскопія). Згідно з результатами аналізу, зібраний гідрогенат має чистоту 98%, а вихід реакції становить приблизно 99,9%. Згідно з літературою (див. J. Org. Chem. 49, 1984, 4076), якщо така реакція проводиться на традиційному гідрогенаційному апараті під тиском 3,1 бар при кімнатній температурі у 95%-му (за масою) етанолі вихід реакції становить 100%. Наведені приклади показують, що гідрогенаційні апарати 100, 200, 300 згідно з винаходом і гідрогенаційні процеси, що реалізуються ними, забезпечуючи зазначені вище переваги, дають приблизно такі ж виходи реакції, як ті, що досягаються традиційними засобами. Крім того, реакції гідрогенування, ілюстровані наведеними прикладами можуть бути проведені у гідрогенаційних апаратах 100, 200, 300 згідно з винаходом повною автоматизацією. Для цього зазначені вище три вихідні сполуки розміщують в окремих контейнерах зразків.340-1, 340-2, 340-3 і у даних кількостях послідовно подаються у трубку 205 форсункою 242 зразка, а розчинник - суміш EtOAc:EtOH (1:1) зберігають у резервуарі 204 і безперервно подають у трубки 205 живильним насосом 202. Реакції гідрогенування вихідних сполук відбуваються у гідрогенаційних реакторах 3101, 310-2, 310-3, заповнених каталізаторами, що відповідають вихідним сполукам (перемикаючий клапан 360 забезпечує проходження вихідної сполуки у відповідний реактор), і кожний з отриманих гідрогенатів накопичується у резервуарі 214 продукту. Якщо даному випадку застосовується один і той же каталізатор (10% (за масою) паладію на кістковому вугіллі), можна використовувати один Для дебензилування даної сполуки (cBzтриптамін) за цією реакційною схемою (з перетворенням у 3-етил-аміноіндол), резервуар 104 гідрогенаційного апарату 100 згідно з винаходом заповнюють маточним розчином суміші EtOAc:EtOH (1:1), що містить cBz-триптамін у концентрації 0,05моль/дм3. Каталізатор (10% (за масою) паладію на кістковому вугіллі або нікель Рейні) вносять у реактор 110 як каталізуюче заповнення. Після цього живильним насосом 102 в апараті створюють потік з витратою 0,1мл/с, а вузол 112 корекції тиску створює тиск 30 бар у шляху потоку. Під час роботи апарату ці значення безперервно підтримуються. Отриманий гідрогенат, тобто 3-етиламіноіндол накопичується у резервуарі 114 продукту і потім піддається кількісному аналізу (ВЕРХ УФ, Х=254 нм, мас-спектроскопія). Згідно з результатами аналізу, зібраний гідрогенат має чистоту 97%, а вихід реакції становить приблизно 94%. 17 гідрогенаційний реактор. У цьому випадку розчинник, що подається безперервно, промиває гідроге 87844 18 наційний реактор між послідовними реакціями гідрогенування. 19 Комп’ютерна верстка Л. Купенко 87844 Підписне 20 Тираж 28 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601