Похідні тієнопіридинону і спосіб лікування розладів нервової системи

1. Сполука, яка має формулу 2 (19) 1 3 87845 4 29. Спосіб лікування розладу ЦНС або перифери16. Сполука за п. 1, де фармацевтично прийнятна чної нервової системи, який включає введення сіль вибрана з групи, яка складається з гідрохлопацієнту, за необхідності, фармацевтичної компоридної, малеатної, цитратної, фумаратної, сукцизиції, що містить сполуку за п. 1 в кількості, ефекнатної, тартратної, мезилатної, натрієвої, калієвої, тивній для лікування розладу ЦНС або периферимагнієвої і кальцієвої солей. чної нервової системи. 17. Сполука за п. 1, де сполука є антагоністом ре30. Спосіб за п. 29, в якому розлад ЦНС або пецептора 5-НТ4. риферичної нервової системи вибраний з групи, 18. Сполука за п. 1, де сполука є агоністом рецепяка складається з хвороби Альцгеймера, розладів тора 5-НТ4. пізнавальної здатності, синдрому подразненої тов19. Сполука за п. 1, де сполука є неповним агонісстої кишки, нудоти, блювання, зригування, прокітом рецептора 5-НТ4. незії, гастроезофагеального рефлюксу, невираз20. Сполука за п. 1, де сполука є неповним агоніскової диспепсії, депресії, тривоги, нетримання сечі, том рецептора h5-HT4a. мігрені, аритмії, фібриляції передсердь, ішемічного 21. Сполука за п. 1, де сполука є неповним агонісудару, гастриту, порушень випорожнення кишечтом рецептора h5-HT4e. нику, розладів прийому їжі, шлунково-кишкових 22. Сполука за п. 1, де сполука є агоністом рецепрозладів, запору, еректильної дисфункції і пригнітора h5-HT4a. чення дихання. 23. Сполука за п. 1, де сполука є агоністом рецеп31. Сполука, що вибрана з групи, яка включає: тора h5-HT4e. натрієву сіль 6,7-дигідро-4-гідроксі-7-ізопропіл-624. Сполука за п. 1, де сполука є зворотним агонісоксо-N-(3-(піперидин-1-іл)пропіл)тієно[2,3том рецептора 5-НТ4. b]піридин-5-карбоксаміду; 25. Сполука, яка має формулу сукцинатну сіль 6,7-дигідро-4-гідроксі-7-ізопропілOH O 6-оксо-N-(3-(піперидин-1-іл)пропіл)тієно[2,3( )n R2 b]піридин-5-карбоксаміду; N N цитратну сіль 6,7-дигідро-4-гідроксі-7-ізопропіл-6H оксо-N-(3-(піперидин-1-іл)пропіл)тієно[2,3R3 S N O b]піридин-5-карбоксаміду; малеатну сіль 6,7-дигідро-4-гідроксі-7-ізопропіл-6оксо-N-(3-(піперидин-1-іл)пропіл)тієно[2,3R1 , (II) b]піридин-5-карбоксаміду; де R1 являє собою розгалужений або нерозгалумезилатну сіль 6,7-дигідро-4-гідроксі-7-ізопропіл-6жений (С1-С8)алкіл; оксо-N-(3-(піперидин-1-іл)пропіл)тієно[2,3R2 і R3, взяті разом, утворюють заміщене або неb]піридин-5-карбоксаміду; заміщене піперидинове або піролідинове кільце; і фумарат 6,7-дигідро-4-гідроксі-7-ізопропіл-6-оксоn дорівнює 1, 2 або 3; N-(3-(піперидин-1-іл)пропіл)тієно[2,3-b]піридин-5і її фармацевтично прийнятні солі. карбоксаміду; 26. Сполука за п. 25, де тартратну сіль 6,7-дигідро-4-гідроксі-7-ізопропіл-6R1 являє собою (С1-С8)алкіл, вибраний з групи, яка оксо-N-(3-(піперидин-1-іл)пропіл)тієно[2,3складається з метилу, етилу, ізопропілу, н-пропілу, b]піридин-5-карбоксаміду; н-бутилу або ізобутилу; магнієву сіль 6,7-дигідро-4-гідроксі-7-ізопропіл-6R2 і R3, взяті разом, утворюють заміщений або оксо-N-(3-(піперидин-1-іл)пропіл)тієно[2,3незаміщений піперидин (N-вмісне шестичленне b]піридин-5-карбоксаміду; циклічне кільце); і кальцієву сіль 6,7-дигідро-4-гідроксі-7-ізопропіл-6n дорівнює 3. оксо-N-(3-(піперидин-1-іл)пропіл)тієно[2,327. Фармацевтична композиція, яка містить сполуb]піридин-5-карбоксаміду. ку за п. 1 в кількості, ефективній для лікування 32. 6,7-Дигідро-4-гідроксі-7-ізопропіл-6-оксо-N-(3розладу ЦНС або периферичної нервової системи. (піперидин-1-іл)пропіл)тієно[2,3-b]піридин-528. Фармацевтична композиція за п. 27, де розлад карбоксамід або його фармацевтично прийнятна ЦНС або периферичної нервової системи вибрасіль. ний з групи, яка складається з хвороби Альцгей33. Гідрохлорид 6,7-дигідро-4-гідроксі-7-ізопропілмера, розладів пізнавальної здатності, синдрому 6-оксо-N-(3-(піперидин-1-іл)пропіл)тієно[2,3подразненої товстої кишки, нудоти, блювання, b]піридин-5-карбоксаміду. зригування, прокінезії, гастроезофагеального ре34. Сполука за пп. 31, 32 або 33 для застосування флюксу, невиразкової диспепсії, депресії, тривоги, в лікуванні хвороби Альцгеймера. нетримання сечі, мігрені, аритмії, фібриляції пе35. Сполука за пп. 31, 32 або 33 для застосування редсердь, ішемічного удару, гастриту, порушень в лікуванні розладу пізнавальної здатності. випорожнення кишечнику, розладів прийому їжі, 36. Фармацевтична композиція, яка включає спошлунково-кишкових розладів, запору, еректильної луку за п. 32 і фармацевтично прийнятний носій. дисфункції і пригнічення дихання. Винахід відноситься загалом до галузі модуляторів серотонінового (5-гідрокситриптамінового або 5-НТ) рецептора, наприклад, до агоністів, не повних агоністів, зворотних агоністів, антагоністів і, зокрема, - до нових похідних тієнопіридинону, їх синтезу і застосування вказаних сполук і їх фар 5 87845 6 мацевтичних композицій у лікуванні, модуляції доменами, пов'язаними з G-білком, який зв'язуєтьі/або профілактиці фізіологічних станів, пов'язаних ся з аденілатциклазою. Рецептори 5-НТ4 експрез дією серотоніну, як, наприклад, при лікуванні совані в широкій множині тканин, включаючи голохвороби Альцгеймера, розладів пізнавальної здавний мозок людини і головний мозок гризунів, тності, синдрому подразненої товстої кишки, нудошлунково-кишковий тракт людини, собаки, свині і ти, блювоти, зригування, прокінезії, гастроезофагризунів і серце свині і людини. Рецептори 5-НТ4 в геального рефлюксу, невиразкової диспепсії, головному мозку ссавців сприяють секреції допадепресії, тривоги, нетримання сечі, мігрені, аритміну і регулюють пізнавальну здатність і довготримії, фібриляції передсердь, ішемічного удару, гасвалу пам'ять через модифікацію вивільнення ацетриту, порушень випорожнення кишечнику, розлатилхоліну. Доведено, що рецептори 5-НТ4 регулюють в периферичних тканинах перистальдів прийому їжі, шлунково-кишкових розладів, тику шлунково-кишкового тракту, кишкову секрезапору, еректильної дисфункції і пригнічення дицію електроліту, надниркову секрецію кортикостехання. роїдів, скорочення сечового міхура і скоротність Показано, що серотонінергічна нервова сиспередсердь. тема головного мозку впливає на множину фізіоРецептори 5-НТ4 залучені до широкої множини логічних функцій, які самі виявляються у множині розладів центральної і периферичної нервової розладів, таких як хвороба Альцгеймера, розлади системи, що включають серцеві аритмії і нейродепізнавальної здатності, синдром подразненої товсгенеративні розлади, і особливо хворобу Альцгейтої кишки, нудота, блювота, зригування, прокінезія, мера, розлади пізнавальної здатності, синдром гастроезофагеальний рефлюкс, невиразкова дисподразненої товстої кишки, нудоту, блювоту, зрипепсія, депресія, тривога, нетримання сечі, міггування, прокінезію, гастроезофагеальний рефрень, аритмія, фібриляція передсердь, ішемічний люкс, невиразкову диспепсію, депресію, тривогу, удар, гастрит, порушення випорожнення кишечнинетримання сечі, мігрень, аритмію, фібриляцію ку, розлади прийому їжі, шлунково-кишкові розлапередсердь, ішемічний удар, гастрит, порушення ди, запор, еректильна дисфункція і пригнічення випорожнення кишечнику, розлади прийому їжі, дихання. шлунково-кишкові розлади, запор, еректильну диМодулятори рецептора 5-НТ, наприклад агонісфункцію і пригнічення дихання. сти, неповні агоністи, зворотні агоністи і антагонісСтворення модуляторів рецептора 5-НТ4, нати і/або вибірково діючі інгібітори зворотного захоприклад, агоністів, неповних агоністів, зворотних плення серотоніну (SSRI), такі як флуоксетин, агоністів і антагоністів, може знайти терапевтичні пароксетин, флувоксамін, сертралін, лоразепам, застосування в центральній нервовій системі для іміпрамін, циталопрам і нортриптилін, можуть бути лікування нейропсихіатричних розладів, пов'язавикористані для лікування вищезгаданих станів, а них з дисфункцією центральної допамінергічної також для вазодилатації, скорочення гладкого м'ясистеми, таких як хвороба Паркінсона, або для за, бронхостенозу, захворювань головного мозку, лікування втрати пам'яті, яка присутня у хворих, таких як судинні розлади, такі як стенокардія і мігстраждаючих хворобою Альцгеймера. Такі лікаррень, і невропатологічних порушень, таких як хвоські засоби можуть бути також корисні для лікуроба Паркінсона і хвороба Альцгеймера. Вони вання захворювань периферичної системи, таких також втручаються в регуляцію мозкового кровояк синдром подразненої товстої кишки, гастропаобігу і тому являють собою ефективні засоби для рез, нетримання сечі і серцева аритмія. Бажані боротьби з мігренню. Вони є також придатними вибірково діючі високоафінні, метаболічно стійкі для профілактики і лікування наслідків інсульту модулятори рецептора 5-НТ4, що володіють хоро(Apoplexia cerebri), таких як «удар» або церебрашою біодоступністю, проникненням в ЦНС і висольна ішемія. Вони є також придатними для регукими фармакокінетичними властивостями, наприляції розладів кишечнику, які характеризуються клад in vivo. порушеннями серотонінергічної системи, а також Даний винахід відноситься до виявлення нопорушеннями вуглеводного обміну. Вони є придавих сполук, які являють собою модулятори 5-НТ4, тними для терапії шлунково-кишкових захворюнаприклад, агоністи, неповні агоністи, зворотні вань, включаючи синдром подразненої товстої агоністи і антагоністи і/або SSRI, які можуть бути кишки. використані для терапії, профілактики або лікуТразодон регулює дії 5-НТ, і флуоксетин і вання станів, пов'язаних з 5-НТ, таких як хвороба флувоксамін сприяють серотонінергічній нейротАльцгеймера, розлади пізнавальної здатності, рансмісії через дійове і вибіркове інгібування звосиндром подразненої товстої кишки, нудота, блюротного захоплення серотоніну в пресинаптичні вота, зригування, прокінезія, гастроезофагеальний нейрони. 3-Хлоріміпрамін інгібує як 5-НТ, так і зворефлюкс, невиразкова диспепсія, депресія, триворотне захоплення норепінефрину. Інші сполуки, га, нетримання сечі, мігрень, аритмія, фібриляція що являють собою в наш час інтерес як антидеппередсердь, ішемічний удар, гастрит, порушення ресанти, включають цимельдин, бупропіон і номівипорожнення кишечнику, розлади прийому їжі, фензин. шлунково-кишкові розлади, запор, еректильна диТегазерод, карбазімідамід індазолу, який діє сфункція і пригнічення дихання. як агоніст 5-НТ4, був схвалений як засіб для тераЗокрема, було знайдено, що деякі похідні тієпії синдрому подразненої товстої кишки [Buchheit нопіридинону є ефективними неповними агоністаet al., J. Med. Chem. 1995, 38,2331-2338; Buchheit ми рецептора 5-НТ4 і/або повними агоністами і et al., J. Med. Chem. 1995, 38, 2326-2330]. діють як антагоністи і/або SSRI. В одному варіанті Рецептори 5-НТ4 являють собою члени сімейства рецепторів з сьома трансмембранними (7ТМ) 7 87845 8 здійснення такі сполуки включають сполуки, які бою метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізомають формулу бутил, втор-бутил, CF3, CH2CF3, CH(CF3)2 або CH2CF3; G може являти собою ОН, А може являти собою NH, СН2 або О, і n може дорівнювати 1, 2 або 3. В іншому варіанті здійснення R1 являє собою метил, етил, ізопропіл, н-пропіл, аліл, н-бутил або ізобутил; R2 і R3, взяті разом, утворюють заміщене , або незаміщене піперидинове або піролідинове кільце; X являє собою S; Υ і Ζ являють собою С; А де являє собою ΝΗ, СН2 або О; Ε являє собою N; G R1 може являти собою розгалужений або неявляє собою ОН; і n дорівнює 1, 2, 3 або 4. В інрозгалужений (С1-С8)алкіл або алкеніл (наприклад, шому варіанті здійснення R1 являє собою метил, ізопропеніл); заміщене або незаміщене (С1етил, ізопропіл, н-пропіл, аліл, н-бутил або ізобуС8)карбоциклічне кільце; заміщене або незаміщетил; R2 і R3, взяті разом, утворюють заміщений або не арильне або гетероарильне кільце, розгалуженезаміщений піперидин (N-вмісне шестичленне ний або нерозгалужений галогеналкіл (наприклад, циклічне кільце), піролідин (N-вмісне п'ятичленне CF3, CF3-CH2, CF3-CF2-); або заміщене або незациклічне кільце) або азепан (N-вмісне семичленне міщене (СН2)р-арильне, (СН2)р-гетероарильне кіциклічне кільце); X являє собою S; Υ і Ζ являють льце, де p дорівнює 1, 2, 3 або 4; собою С; А являє собою NH; G являє собою ОН; і R2 і R3 можуть незалежно являти собою Н; n дорівнює 3. В іншому варіанті здійснення R1 яврозгалужений або нерозгалужений (С1-С6)алкіл; ляє собою ізопропіл; R2 і R3, взяті разом, утворюзаміщене або незаміщене (С1-С6)карбоциклічне ють заміщений або незаміщений піперидин (Nкільце; заміщений або незаміщений (С1вмісне шестичленне циклічне кільце); X являє соС6)алкілгідрокси, заміщений або незаміщений (С1бою S; Υ і Ζ являють собою С; А являє собою NH; С6)алкілалкокси, заміщений або незаміщений (С1G являє собою ОН; і n дорівнює 3. С6)алкіламіно, заміщений або незаміщений (С1В іншому варіанті здійснення сполуки винахоС6)алкіламшоацил або заміщений або незаміщеду включають такі сполуки, що мають формулу ний (С1-С6)алкіламіноарил; або R2 і R3, взяті разом, утворюють заміщений або незаміщений піперидин (N-вмісне шестичленне циклічне кільце), піролідин (N-вмісне п'ятичленне циклічне кільце), азепан (N-вмісне семичленне циклічне кільце), азиридин (N-вмісне трьохчленне кільце) або азе, тидин (N-вмісне чотирьохчленне циклічне кільце); Χ, Υ, Ζ можуть незалежно являти собою S, С, де N або О; R1 може являти собою розгалужений або неА може являти собою ΝΗ, N(С1-С6)алкіл або розгалужений (С1-С8)алкіл або алкеніл; заміщене N(С1-С6)карбоциклічне кільце; СН2; СН(алкіл) або або незаміщене (С1-С8)карбоциклічне кільце; заО; міщене або незаміщене арильне або гетероариΕ може являти собою Ν, СН, О, N-CO- або Nльне кільце; розгалужений або нерозгалужений (CO)2-; галогеналкіл (наприклад, CF3, CF3-CH2, CF3-CF2-); G може являти собою Н; ОН; розгалужений або заміщене або незаміщене (СН2)р-арильне або або нерозгалужений (С1-С6)алкіл; розгалужений (СН2)р-гетероарильне кільце, де p дорівнює 1, 2, 3 або нерозгалужений О-(С1-С6)алкіл; заміщене або або 4; незаміщене (С1-С6)карбоциклічне кільце; розгалуR2 і R3, взяті разом, утворюють заміщений або жений або нерозгалужений ОС(О)-(С1-С6)алкіл; незаміщений піперидин (N-вмісне шестичленне заміщене або незаміщене О-СО-(С1циклічне кільце), піролідин (N-вмісне п'ятичленне С6)карбоциклічне кільце; NH2, розгалужений або циклічне кільце), азепан (N-вмісне семичленне нерозгалужений NH(С1-С6)алкіл; заміщене або циклічне кільце), азиридин (N-вмісне трьохчленне незаміщене NH(С1-С6)карбоциклічне кільце; N[(С1кільце) або азетидин (N-вмісне чотирьохчленне С6)алкіл]2; заміщений або незаміщений N[(С1циклічне кільце); і С6)карбоцикліл]2; розгалужений або нерозгалужеn може дорівнювати 1, 2, 3, 4, 5 або 6; і їх фаний NH-C(O)-(С1-С6)алкіл; заміщене або незамірмацевтично прийнятні солі. щене NH-CO-(С1-С6)карбоциклічне кільце, розгаСполуки винаходу можуть бути також модулялужений або нерозгалужений NН-С(О)-О-(С1торами рецептора 5-НТ, наприклад, агоністами, С6)алкіл; або заміщене або незаміщене NH-COнеповними агоністами, зворотними агоністами (С1-С6)-О-карбоциклічне кільце; і/або антагоністами рецептора 5-НТ4. і n може дорівнювати 1,2, 3, 4, 5 або 6; В іншому варіанті здійснення сполуки винахоі їх фармацевтично прийнятні солі. ду можуть бути також агоністами рецептора 5-НТ, В одному варіанті здійснення Ε може являти наприклад, агоністами рецептора 5-НТ4. собою N і R2 і R3, взяті разом, можуть утворювати В іншому варіанті здійснення сполуки винахоп'ятичленне (піролідин) або шестичленне кільце ду можуть бути також неповними агоністами реце(піперидин). птора 5-НТ, наприклад, неповними агоністами реΕ може являти собою Ν, X може бути S, Υ моцептора 5-НТ4. же бути СН, Ζ може бути СН, R1 може являти со 9 87845 10 В іншому варіанті здійснення сполуки винахоням на наведені в описі креслення і вказані у форду можуть бути також зворотними агоністами ремулі винаходу. Зрозуміло, що представлені в описі цептора 5-НТ, наприклад, зворотними агоністами окремі варіанти здійснення показані тільки з метою рецептора 5-НТ4. ілюстрації, а не для обмеження винаходу. Основні В іншому варіанті здійснення сполуки винаховідмітні особливості винаходу можуть бути викоду можуть бути також антагоністами рецептора 5ристані в різних варіантах здійснення без відхиНТ, наприклад, антагоністами рецептора 5-НТ4. лення від об'єму винаходу. Всі частини і процентні Інший аспект винаходу включає фармацевтивмісти представлені по масі, якщо не вказане інчну композицію, що містить сполуку відповідно до ше. формули І в кількості, ефективній для лікування Визначення захворювань, таких як хвороба Альцгеймера, розДля зручності нижче представлені деякі термілади пізнавальної здатності, синдром подразненої ни, що використовуються в описі, прикладах і притовстої кишки, нудота, блювота, зригування, прокікладеній формулі винаходу. незія, гастроезофагеальний рефлюкс, невиразкоТермін «модулятор рецептора 5-НТ» або «мова диспепсія, депресія, тривога, нетримання сечі, дулятор 5-НТ» включає сполуки, що мають дію на мігрень, аритмія, фібриляція передсердь, ішемічрецептори 5-НТ1, 5-НТ2, 5-НТ3, 5-НТ4, 5-НТ5, 5-НТ6 або 5-НТ7, включаючи підтипи кожного типу рецепний удар, гастрит, порушення випорожнення китора, такі як 5-НТ1А; В, С, D, E або F; 5-НТ2А; В або С; h5шечнику, розлади прийому їжі, шлунково-кишкові HT4a, b, с, d або e; і 5-НТ5А або В. Модулятори 5-НТ морозлади, запор, еректильна дисфункція або прижуть бути агоністами, неповними агоністами, звогнічення дихання, і фармацевтично прийнятний ротними агоністами або антагоністами. носій. Термін «лікування» включає будь-який ефект, Інший аспект винаходу включає спосіб лікунаприклад ослаблення, зменшення, модуляцію вання захворювань, таких як хвороба Альцгеймеабо усунення, які приводять до поліпшення стану, ра, розлади пізнавальної здатності, синдром попозитивної динаміки захворювання, розладу і т.п. дразненої товстої кишки, нудота, блювота, Термін «алкіл» включає насичені аліфатичні зригування, прокінезія, гастроезофагеальний рефгрупи, включаючи алкільні групи з прямим ланцюлюкс, невиразкова диспепсія, депресія, тривога, гом (наприклад, метил, етил, пропіл, бутил, пеннетримання сечі, мігрень, аритмія, фібриляція петил, гексил, гептил, октил, ноніл, децил), алкільні редсердь, ішемічний удар, гастрит, порушення групи з розгалуженим ланцюгом (наприклад, ізовипорожнення кишечнику, розлади прийому їжі, пропіл, трет-бутил, ізобутил), циклоалкільні (нашлунково-кишкові розлади, запор, еректильна диприклад, аліциклічні) групи (наприклад, циклопросфункція або пригнічення дихання, ссавця, такого піл, циклопентан, циклогексил, циклогептил, як людина, що включає введення терапевтично циклооктил), алкілзаміщені циклоалкільні групи і ефективної кількості сполуки відповідно до форциклоалкілзаміщені алкільні групи. Термін «алкіл» мули І. додатково включає алкільні групи, що мають атоІнший аспект винаходу включає фармацевтими кисню, азоту, сірки або фосфору, які замінюють чну композицію, що містить сполуку формули І в один або більше атомів вуглецю у вуглеводневому кількості, ефективній для лікування хвороби Альцланцюгу. У деяких варіантах здійснення алкіл з геймера ссавця, страждаючого таким захворюванпрямим або розгалуженим ланцюгом має шість ням, і фармацевтично прийнятний носій. або менше атомів вуглецю в його ланцюгу (наприІнший аспект винаходу включає спосіб лікуклад, С1-С6 для прямого ланцюга, С3-С6 для розгавання хвороби Альцгеймера у ссавця, такого як луженого ланцюга) і більш переважно чотири або людина, що включає введення терапевтично ефеменше. Аналогічно, переважні циклоалкіли мають ктивної кількості сполуки відповідно до формули І. від трьох до восьми атомів вуглецю в їх кільцевій Інший аспект винаходу включає фармацевтиструктурі і більш переважно мають п'ять або шість чну композицію, що містить сполуку відповідно до атомів вуглецю в кільцевій структурі. «С1-С6» формули І в кількості, ефективній для поліпшення включає алкільні групи, що містять від одного до пам'яті ссавця, за необхідності, і фармацевтично шести атомів вуглецю. прийнятний носій. Термін «алкіл» включає як «незаміщені алкіІнший аспект винаходу включає спосіб поліпли», так і «заміщені алкіли», останні з яких відношення пам'яті у ссавця, такого як людина, що сяться до алкільних груп, що мають замісники, які включає введення терапевтично ефективної кільзамінюють водень у одного або більше атомів вугкості сполуки відповідно до формули І. лецю вуглеводневого ланцюга. Такі замісники моІнший аспект винаходу включає фармацевтижуть включати, наприклад, алкіл, алкеніл, алкініл, чну композицію, що містить сполуку відповідно до галоген, гідроксил, алкілкарбонілокси, арилкарбоформули І в кількості, ефективній для лікування нілокси, алкоксикарбонілокси, арилоксикарбонілосиндрому подразненої товстої кишки (IBS); і фаркси, карбоксилат, алкілкарбоніл, арилкарбоніл, мацевтично прийнятний носій. алкоксикарбоніл, амінокарбоніл, алкіламінокарбоІнший аспект винаходу включає спосіб лікуніл, діалкіламінокарбоніл, алкілтіокарбоніл, алкоквання синдрому подразненої товстої кишки (IBS), сил, фосфат, фосфонато, фосфінато, ціано, аміно що включає введення терапевтично ефективної (включаючи алкіламіно, діалкіламіно, ариламіно, кількості сполуки відповідно до формули І. діариламіно і алкілариламіно), ациламіно (вклюУ винахід включені також способи одержання чаючи алкілкарбоніламіно, арилкарбоніламіно, сполук і нових проміжних продуктів. карбамоїл і уреїдо), амідино, іміно, сульфгідрил, Відмітні особливості та інші деталі винаходу алкілтіо, арилтіо, тіокарбоксилат, сульфати, алкілбудуть тепер описані більш детально з посилан 11 87845 12 сульфініл, сульфонато, сульфамоїл, сульфонаміциклоалкіл- або циклоалкенілзаміщені алкенільні до, нітро, трифторметил, ціано, азидо, гетероцикгрупи. Термін «алкеніл» додатково включає алкеліл, алкіларил або ароматичну або гетероароманільні групи, що включають атоми кисню, азоту, тичну групу. Циклоалкіли можуть бути додатково сірки або фосфору, що замінюють один або декізаміщені, наприклад, вищезгаданими замісниками. лька атомів вуглецю вуглеводневого ланцюга. У Термін «алкіларильна» або «аралкільна» група деяких варіантах здійснення алкенільна група з означає алкіл, заміщений арилом (наприклад, фепрямим ланцюгом або розгалуженим ланцюгом нілметил (бензил)). Термін «алкіл» включає також має шість або менше атомів вуглецю в її ланцюгу бічні ланцюги природних і синтетичних амінокис(наприклад, С2-С6 для прямого ланцюга, С3-С6 для лот. розгалуженого ланцюга). Аналогічно, циклоалкеніТермін «арил» включає групи з ароматичністю, льні групи можуть мати від трьох до восьми атомів які включають 5- і 6-членні «незв'язані» або одновуглецю в їх кільцевій структурі, і більш переважно кільцеві ароматичні групи, які можуть включати від вони мають п'ять або шість атомів вуглецю в кільнуля до чотирьох гетероатомів, а також «зв'язані» цевій структурі. Термін «С2-С6» включає алкенільні або поліциклічні системи з щонайменше одним групи, що містять від двох до шести атомів вуглеароматичним кільцем. Приклади арильних груп цю. включають бензол, феніл, пірол, фуран, тіофен, Термін «алкеніл» додатково включає як «нетіазол, ізотіазол, імідазол, триазол, тетразол, піразаміщені алкеніли», так і «заміщені алкеніли», зол, оксазол, ізооксазол, піридин, піразин, піридаостанні з яких відносяться до алкенільних груп, що зин і піримідин, і подібні групи. Крім того, термін мають замісники, які замінюють водень у одного «арил» включає поліциклічні арильні групи, наприабо більше атомів вуглецю вуглеводневого ланцюклад, трициклічні, біциклічні, наприклад, нафталін, га. Такі замісники можуть включати, наприклад, бензоксазол, бензодіоксазол, бензотіазол, бензоалкільні групи, алкінільні групи, галогени, гідроімідазол, бензотіофен, метилендіоксифеніл, хіноксил, алкілкарбонілокси, арилкарбонілокси, алкоклін, ізохінолін, нафтиридин, індол, бензофуран, сикарбонілокси, арилоксикарбонілокси, карбоксипурин, деазапурин або індолізин. Такі арильні грулат, алкілкарбоніл, арилкарбоніл, алкоксикарбоніл, пи, що мають гетероатоми в кільцевій структурі, амінокарбоніл, алкіламінокарбоніл, діалкіламіноможуть бути також віднесені до «арилгетероциккарбоніл, алкілтіокарбоніл, алкоксил, фосфат, фолів», «гетероциклів», «гетероарилів» або «гетеросфонато, фосфінато, ціано, аміно (включаючи алароматичних» сполук. Ароматичне кільце може кіламіно, діалкіламіно, ариламіно, діариламіно і бути заміщене в одному або більше положеннях алкілариламіно), ациламіно (включаючи алкілкаркільця вищезгаданими замісниками, що включабоніламіно, арилкарбоніламіно, карбамоїл і уреїють, наприклад, галоген, гідроксил, алкокси, алкілдо), амідино, іміно, сульфгідрил, алкілтіо, арилтіо, карбонілокси, арилкарбонілокси, алкоксикарбонітіокарбоксилат, сульфати, алкілсульфініл, сульлокси, арилоксикарбонілокси, карбоксилат, фонато, сульфамоїл, сульфонамідо, нітро, триалкілкарбоніл, алкіламінокарбоніл, аралкіламінофторметил, ціано, азидо, гетероцикліл, алкіларил карбоніл, алкеніламінокарбоніл, алкілкарбоніл, або ароматичну або гетероароматичну групу. арилкарбоніл, аралкілкарбоніл, алкенілкарбоніл, Термін «алкініл» включає ненасичені аліфатиалкоксикарбоніл, амінокарбоніл, алкілтіокарбоніл, чні групи, аналогічні по довжині і можливому заміфосфат, фосфонато, фосфінато, ціано, аміно щенню вищезгаданим алкілом, але що містять (включаючи алкіламіно, діалкіламіно, ариламіно, щонайменше один потрійний зв'язок. Так, напридіариламіно і алкілариламіно), ациламіно (вклюклад, термін «алкініл» включає алкінільні групи з чаючи алкілкарбоніламіно, арилкарбоніламіно, прямим ланцюгом (наприклад, етиніл, пропініл, карбамоїл і уреїдо), амідино, іміно, сульфгідрил, бутиніл, пентиніл, гексиніл, гептиніл, октиніл, ноніалкілтіо, арилтіо, тіокарбоксилат, сульфати, алкілніл, дециніл), алкінільні групи з розгалуженим лансульфініл, сульфонато, сульфамоїл, сульфонаміцюгом і циклоалкіл- або циклоалкенілзаміщені алдо, нітро, трифторметил, ціано, азидо, гетероциккінільні групи. Термін «алкініл» додатково включає ліл, алкіларил або ароматичну або алкінільні групи, що мають атоми кисню, азоту, гетероароматичну групу. Арильні групи можуть сірки або фосфору, що замінюють один або більбути також конденсовані або зв'язані місточковим ше атомів вуглецю вуглеводневого ланцюга. У зв'язком з аліциклічними або гетероциклічними деяких варіантах здійснення алкінільна група з кільцями, які не є ароматичними, з утворенням прямим ланцюгом або розгалуженим ланцюгом поліциклічної системи (наприклад, тетралін, метимає шість або менше атомів вуглецю в її ланцюгу лендіоксифеніл). (наприклад, С2-С6 для прямого ланцюга, С3-С6 для Термін «алкеніл» включає ненасичені аліфарозгалуженого ланцюга). Термін «С2-С6» включає тичні групи, аналогічні по довжині і можливому алкінільні групи, що містять від двох до шести заміщенню вищезгаданим алкілам, але що містять атомів вуглецю. щонайменше один подвійний зв'язок. Так, наприТермін «алкініл» включає також як «незаміщеклад, термін «алкеніл» включає алкенільні групи з ні алкініли», так і «заміщені алкініли», останні з прямим ланцюгом (наприклад, етеніл, пропеніл, яких відносяться до алкінільних груп, що мають бутеніл, пентеніл, гексеніл, гептеніл, октеніл, нозамісники, які замінюють водень у одного або біненіл, деценіл), алкенільні групи з розгалуженим льше атомів вуглецю вуглеводневого ланцюга. ланцюгом, циклоалкенільні (наприклад, аліциклічТакі замісники можуть включати, наприклад, алкіні) групи (наприклад, циклопропеніл, циклопентельні групи, алкінільні групи, галоген, гідроксил, ніл, циклогексеніл, циклогептеніл, циклооктеніл), алкілкарбонілокси, арилкарбонілокси, алкоксикаралкіл- або алкенілзаміщені циклоалкенільні групи і бонілокси, арилоксикарбонілокси, карбоксилат, 13 87845 14 алкілкарбоніл, арилкарбоніл, алкоксикарбоніл, боніламіно, арилкарбоніламіно, карбамоїл і уреїамінокарбоніл, алкіламінокарбоніл, діалкіламінодо), амідино, іміно, сульфгідрил, алкілтіо, арилтіо, карбоніл, алкілтіокарбоніл, алкоксил, фосфат, фотіокарбоксилат, сульфати, алкілсульфініл, сульсфонато, фосфінато, ціано, аміно (включаючи алфонато, сульфамоїл, сульфонамідо, нітро, трикіламіно, діалкіламіно, ариламіно, діариламіно і фторметил, ціано, азидо, гетероцикліл, алкіларил алкілариламіно), ациламіно (включаючи алкілкарабо ароматична або гетероароматична група. боніламіно, арилкарбоніламіно, карбамоїл і уреїПриклади галогензаміщених алкоксигруп включадо), амідино, іміно, сульфгідрил, алкілтіо, арилтіо, ють, але без обмеження, фторметокси, дифторметіокарбоксилат, сульфати, алкілсульфініл, сультокси, трифторметокси, хлорметокси, дихлорметофонато, сульфамоїл, сульфонамідо, нітро, трикси і трихлорметокси. фторметил, ціано, азидо, гетероцикліл, алкіларил Терміни «гетероцикліл» або «гетероциклічна або ароматичну або гетероароматичну групу. група» включають структури із замкненим кільцем, Якщо число атомів вуглецю спеціально не наприклад, (3-10)- або (4-7)-членні кільця, що вказане, термін «нижчий алкіл» включає визначевключають один або більше гетероатомів. Гетерону вище алкільну групу, але що має від одного до циклільні групи можуть бути насиченими або ненадесяти, більш переважно від одного до шести сиченими і включають піролідин, оксолан, тіолан, атомів вуглецю в структурі її ланцюга. «Нижчий піперидин, піперизин, морфолін, лактони, лактами, алкеніл» і «нижчий алкініл» мають довжину ланцютакі як азетидинони і піролідинони, сультами, суга, що включає, наприклад, 2-5 атомів вуглецю. льтони і подібні. Гетероциклічне кільце може бути Термін «ацил» включає сполуки і групи, що мізаміщене в одному або більше положеннях такими стять ацильний радикал (СН3СО-) або карбонільну вищезгаданими замісниками, як, наприклад, галогрупу. «Заміщений ацил» включає ацильні групи, в ген, гідроксил, алкілкарбонілокси, арилкарбонілокяких один або більше атомів водню заміщені, наси, алкоксикарбонілокси, арилоксикарбонілокси, приклад, алкільними групами, алкінільними групакарбоксилат, алкілкарбоніл, алкоксикарбоніл, аміми, галогенами, гідроксилом, алкілкарбонілокси, нокарбоніл, алкілтіокарбоніл, алкоксил, фосфат, арилкарбонілокси, алкоксикарбонілокси, арилоксифосфонато, фосфінато, ціано, аміно (включаючи карбонілокси, карбоксилатом, алкілкарбонілом, алкіламіно, діалкіламіно, ариламіно, діариламіно і арилкарбонілом, алкоксикарбонілом, амінокарбоалкілариламіно), ациламіно (включаючи алкілкарнілом, алкіламінокарбонілом, діалкіламінокарбонібоніламіно, арилкарбоніламіно, карбамоїл і уреїлом, алкілтіокарбонілом, алкоксилом, фосфатом, до), амідино, іміно, сульфгідрил, алкілтіо, арилтіо, фосфонато, фосфінато, ціано, аміно (включаючи тіокарбоксилат, сульфати, сульфонато, сульфамоалкіламіно, діалкіламіно, ариламіно, діариламіно і їл, сульфонамідо, нітро, трифторметил, ціано, алкілариламіно), ациламіно (включаючи алкілкаразидо, гетероцикліл або ароматична або гетеробоніламіно, арилкарбоніламіно, карбамоїл і уреїароматична група. до), амідино, іміно, сульфгідрилом, алкілтіо, арилТермін «тіокарбоніл» або «тіокарбокси» вклютіо, тіокарбоксилатом, сульфатами, чає сполуки і групи, що містять атом вуглецю, алкілсульфінілом, сульфонато, сульфамоїлом, з'єднаний подвійним зв'язком з атомом сірки. сульфонамідо, нітро, трифторметилом, ціано, азиТермін «простий ефір» включає сполуки або до, гетероциклілом, алкіларилом або ароматичною групи, що містять атом кисню, пов'язаний з двома або гетероароматичною групою. різними атомами вуглецю або гетероатомами. Термін «ациламіно» включає фрагменти, в Термін включає, наприклад, алкоксіалкіл, який яких ацильна група пов'язана з аміногрупою. Тервідноситься до алкільної, алкенільної або алкінімін включає, наприклад, алкілкарбоніламіно-, арильної групи, ковалентно пов'язаної з атомом кислкарбоніламіно-, карбамоїльну і уреїдогрупи. ню, який ковалентно пов'язаний з іншою алкільною Терміни «алкоксіалкіл», «алкіламіноалкіл» і групою. «тіоалкоксіалкіл» включають вищезгадані алкільні Термін «складний ефір» включає сполуки і групи, які додатково включають атоми кисню, азогрупи, що містять атом вуглецю або гетероатом, ту або сірки, що замінюють один або більше атопов'язаний з атомом кисню, який пов'язаний затомів вуглецю у вуглеводневому ланцюгу, напримом вуглецю карбонільної групи. Термін «складклад, атоми кисню, азоту або сірки. ний ефір» включає алкоксикарбоксигрупи, такі як Термін «алкокси» включає заміщені і незаміметоксикарбоніл, етоксикарбоніл, пропоксикарбощені алкільні, алкенільні і алкінільні групи, коваленіл, бутоксикарбоніл, пентоксикарбоніл і т.д. Алкінтно пов'язані з атомом кисню. Приклади алкоксильні, алкенільні або алкінільні групи є такими, як груп включають метокси, етокси, ізопропілокси, визначено вище. пропокси, бутокси і пентоксигрупи. Приклади заТермін «простий тіоефір» включає сполуки і міщених алкоксигруп включають галогеновані алгрупи, що містять атом сірки, пов'язаний з двома коксигрупи. Алкоксигрупи можуть бути заміщені різними атомами вуглецю або гетероатомами. такими групами, як алкеніл, алкініл, галоген, гідроПриклади простих тіоефірів включають, але без ксил, алкілкарбонілокси, арилкарбонілокси, алкокобмеження, алкілтіоалкіли, алкілтіоалкеніли і алкісикарбонілокси, арилоксикарбонілокси, карбоксилтіоалкініли. Термін «алкілтіоалкіли» включає сполат, алкілкарбоніл, арилкарбоніл, алкоксикарбоніл, луки з алкільною, алкенільною або алкінільною амінокарбоніл, алкіламінокарбоніл, діалкіламіногрупою, пов'язаною з атомом сірки, який пов'язакарбоніл, алкілтіокарбоніл, алкоксил, фосфат, фоний з алкільною групою. Аналогічно, терміни «алсфонато, фосфінато, ціано, аміно (включаючи алкілтіоалкеніли» і «алкілтіоалкініли» відносяться до кіламіно, діалкіламіно, ариламіно, діариламіно і сполук або груп, в яких алкільна, алкенільна або алкілариламіно), ациламіно (включаючи алкілкар 15 87845 16 алкінільна група пов'язана з атомом сірки, який бути введені внутрішньовенно. Послідовність, в ковалентно пов'язаний з алкінільною групою. якій вводять лікарські засоби, не є критичною у Термін «гідрокси» або «гідроксил» включає вузькому значенні. «Комбінована терапія» може також включати введення вищезгаданих лікарсьгрупи з -ОН або -О-. ких засобів в додатковій комбінації з іншими біолоТермін «галоген» включає фтор, бром, хлор, гічно активними інгредієнтами і нелікарськими тейод і т.д. Термін «пергалогенований» звичайно рапіями (наприклад, хірургічне лікування або відноситься до групи, в якій всі атоми водню заміпроменева терапія). Коли комбінована терапія щені атомами галогену. додатково включає нелікарську терапію, нелікарТермін «гетероатом» включає атоми будьська терапія може бути проведена в будь-який якого елемента, який відрізняється від вуглецю відповідний час доти, доки не досягнуть сприятлиабо водню. Приклади гетероатомів включають вого ефекту від спільної дії комбінації лікарських азот, кисень, сірку і фосфор. засобів і нелікарської терапії. У відповідних випадПотрібно зазначити, що структура деяких споках сприятливого ефекту все ж досягають, наприлук винаходу включає асиметричні атоми вуглецю. клад, коли нелікарську терапію тимчасово усуваВідповідно зрозуміло, що в об'єм винаходу вклюють, можливо на декілька днів або навіть тижнів, і чені всі ізомери, що є результатом такої асиметрії проводять тільки введення лікарських засобів. (наприклад, всі енантіомери і діастереомери), якТермін «аніонна група», що використовується що не вказане інше. Такі ізомери можуть бути одев даному описі, відноситься до групи, яка заряржані по суті в чистій формі класичними методами джена негативно при фізіологічному значенні рН. розділення і стереохімічно регульованим синтеПереважні аніонні групи включають карбоксилат, зом. Крім того, структури та інші сполуки і групи, сульфат, сульфонат, сульфінат, сульфамат, тетрозкриті в даному описі, включають всі їх таутомеразоліл, фосфат, фосфонат, фосфінат або фосри. Алкени можуть включати відповідно або Е- або форотіоат, або їх функціональні еквіваленти. ТерZ-геометрію. мін «функціональні еквіваленти» аніонних груп Термін «комбінована терапія» (або «копризначений для включення біоізостер, наприклад терапія») включає введення модулятора 5-НТ вибіоізостер карбоксилатної групи. Біоізостери міснаходу і щонайменше другого засобу у вигляді тять в собі як класичні біоізостеричні еквіваленти, частини специфічної схеми лікування, призначеної так і некласичні біоізостеричні еквіваленти. Класидля забезпечення сприятливого ефекту від спільчні і некласичні біоізостери відомі в даній галузі ної дії вказаних лікарських засобів. Сприятливий [див., наприклад, Silveiman, R.B. The Organic ефект комбінації включає, але без обмеження, Chemistry of Drag Design and Drag Action, Academic фармакокінетичну або фармакодинамічну спільну Press, Inc.: San Diego, Calif., 1992, pp. 19-23]. Осодію внаслідок використання комбінації лікарських бливо переважна аніонна група являє собою карзасобів. Введення таких лікарських засобів в комбоксилат. бінації звичайно здійснюють протягом певного пеТермін «гетероциклічна група» призначений ріоду часу (звичайно хвилини, години, дні або тиждля включення структур із замкненим кільцем, в ні в залежності від вибраної комбінації). Термін яких один або більше атомів в кільці являють со«комбінована терапія» може призначатись, але бою елемент, який відрізняється від вуглецю, назвичайно не призначений, для включення введенприклад, азот або кисень, або сірку. Гетероциклічня двох або більше таких лікарських засобів як ні групи можуть бути насиченими або частини окремих лікувальних схем монотерапії, які ненасиченими, і гетероциклічні групи, такі як пірол випадково і довільно приводять до одержання і фуран, можуть мати ароматичний характер. Вони комбінацій даного винаходу. «Комбінована теравключають конденсовані кільцеві структури, такі як пія» призначена для включення послідовного ввехінолін та ізохінолін. Інші приклади гетероциклічдення вказаних лікарських засобів, тобто коли коних груп включають піридин і пурин. Гетероциклічжний лікарський засіб вводять в різний час, а ні групи можуть бути також заміщені в одному або також по суті одночасного введення таких лікарсьдекількох складових атомах, наприклад, галогеких засобів, або щонайменше двох лікарських заном, нижчим алкілом, нижчим алкенілом, нижчим собів. По суті одночасне введення може бути здійалкокси, нижчим алкілтіо, нижчим алкіламіно, нижснене, наприклад, введенням суб'єкту однієї чим алкілкарбоксилом, нітро, гідроксилом, -CF3, капсули, що має фіксований вміст кожної лікарсьCN або подібними групами. кої речовини, або декількох капсул, кожна з яких Сполуки винаходу можуть бути звичайно викомістить один з лікарських засобів. Послідовне або ристані в лікуванні або профілактиці шлунковопо суті одночасне введення кожної лікарської рекишкових розладів, серцево-судинних розладів і човини може бути здійснено відповідним спосозахворювань ЦНС. Вони представляють потенційбом, що включає, але без обмеження, пероральне ний інтерес у лікуванні синдрому подразненої товвведення, внутрішньовенне введення, внутрістої кишки (IBS), особливо відносно діареї, оскільшньом'язове введення і пряме всмоктування через ки дані сполуки блокують здатність 5-НТ тканини слизових оболонок. Лікарські засоби мостимулювати перистальтику кишки через активажуть бути введені однаковими або різними спосоцію нейронів тонкої кишки. На тваринних моделях бами. Так, наприклад, перший лікарський засіб IBS це може бути зручно виміряне у вигляді зменвибраної комбінації може бути введений внутрішшення швидкості дефекації. Вони можуть бути ньовенно, тоді як інші лікарські засоби комбінації також потенційно використані при нетриманні сечі, можуть бути введені перорально. Альтернативно, яке часто пов'язане з IBS. Вони можуть бути також всі лікарські засоби можуть бути введені, наприпотенційно використані при інших шлунковоклад, перорально, або всі лікарські засоби можуть 17 87845 18 кишкових розладів, таких, які пов'язані зі скорочустання антагоністів 5-НТ4 у лікуванні розладів, повальною здатністю верхньої частини кишки, і як в'язаних зі зміненою перистальтикою кишечнику протиблювотні кошти. Особливо вони можуть бути або секрецією, таких як IBS, особливо у формах потенційно використані при нудоті і шлункових IBS, об'єднаних зі станами, що викликають пронос. симптомах гастроезофагеального рефлюксу і дисПрисутність рецепторів 5-НТ4 в центральній нерпепсії. Протиблювотна активність визначена на вовій системі або щурів, або людей може бути відомих тваринних моделях блювоти, викликаної обмежена певними ділянками, такими як гіпокамп, цитотоксичним засобом/опроміненням. фронтальна кора, базальне ядро і лімбічні струкОчікується також, що серцеві специфічні антатури. Сполуки, здатні регулювати змінену стимугоністи рецептора 5-НТ4, які запобігають фібриляляцію рецепторів 5-НТ4 в ЦНС, можуть бути тому ції передсердь та іншим передсердним аритміям, використані у лікуванні психіатричних і неврологічпов'язані з 5-НТ, зменшують імовірність виникненних порушень, таких як хвороба Альцгеймера, ня «удару» [див. A.J. Kaumann 1990, Naumyn розлади пізнавальної здатності, синдром подразSchmiedeberg's Arch. Pharmacol. 342, 619-622, відненої товстої кишки, нудота, блювота, зригування, повідний метод випробування на тваринах]. прокінезія, гастроезофагеальний рефлюкс, невиУ винаході також пропонується спосіб лікуванразкова диспепсія, депресія, тривога, нетримання ня синдрому подразненої товстої кишки, гастроесечі, мігрень, аритмія, фібриляція передсердь, зофагеального рефлюксу, диспепсії, передсердної ішемічний удар, гастрит, порушення випорожнення аритмії, «удару» та ішемічного удару, тривоги, кишечнику, розлади прийому їжі, шлунковомігрені, хвороби Альцгеймера, розладів пізнавакишкові розлади, запор, еректильні дисфункції або льної здатності, нудоти, блювоти, зригування, пропригнічення дихання. Крім того, оскільки описано, кінезії, гастроезофагеального рефлюксу, невиразщо рецептори 5-НТ4 частково опосередковують кової диспепсії, депресії, тривоги, нетримання сечі, дію 5-НТ при регулюванні захоплення етанолу, фібриляції передсердь, гастриту, порушень випоантагоністи 5-НТ4 можуть бути корисні при злорожнення кишечнику, розладів прийому їжі, шлунвживанні алкоголем. Рецептори 5-НТ4 залучені ково-кишкових розладів, запору, еректильної дистакож до регулювання інших функцій сечостатевої функції і/або пригнічення дихання у ссавців, таких системи і надниркової залози, де вони, як передяк люди, що включає введення ефективної кількобачається, опосередковують вивільнення стероїдсті сполуки формули (І) або її фармацевтично них гормонів. Отже, патології, що характеризуютьприйнятної солі. Особливо спосіб включає лікуся зміненою секрецією гормонів або нетриманням вання IBS або передсердної аритмії і удару. сечі, можна також лікувати сполуками, здатними Сполуки винаходу володіють високою афіннісблокувати рецептори 5-НТ4. тю і специфічністю відносно серотонінергічних Даний винахід відноситься до виявлення норецепторів 5-НТ4. Вони здатні стимулювати або вих сполук, які являють собою модулятори 5-НТ4, інгібувати вказані ефекти, опосередковані активанаприклад агоністи, неповні агоністи, антагоністи цією даного підтипу рецепторів або на центральі/або SSRI, які можуть бути використані для тераному, або периферичному рівні. Тому сполуки випії, профілактики або лікування станів, пов'язаних находу можуть бути визначені як нові агоністи або з 5-НТ. Зокрема, було знайдено, що деякі похідні неповні агоністи, антагоністи або зворотні агоністи тієнопіридинону є ефективними модуляторами рецепторів 5-НТ4 in vitro та in vivo. Рецептори 5рецептора 5-НТ, більш конкретно, модуляторами НТ4 належать до сімейства серотонінергічних ререцепторів 5-НТ4, 5-НТ4а і 5-НТ4е і/або SSRI. цепторів, і відноситься до числа тих рецепторів, які В одному варіанті здійснення такі сполуки виявлені, фармакологічно охарактеризовані і кловключають сполуки, що мають формулу новані зовсім нещодавно. Після першої ідентифікації на дискретних ділянках ЦНС морської свинки серотонінергічні рецептори 5-НТ4 були локалізовані також на інших ділянках, або центральних або периферичних (клубова кишка, передсердя, стравохід, товста кишка, сечовий міхур і надниркова , залоза), різних видів ссавців, включаючи людину. Присутність таких рецепторів в різних органах і де тканинах, що дає можливість сполукам блокувати R1 може являти собою розгалужений або неефекти їх гіперстимуляції, може бути вигідно викорозгалужений (С1-С8)алкіл; заміщене або незаміристана у лікуванні і профілактиці різних патологіщене (С1-С8)карбоциклічне кільце; заміщене або чних станів. незаміщене арильне або гетероарильне кільце і Тому, оскільки стимуляція передсерднозаміщене або незаміщене (СН2)р-арильне, (СН2)рсерцевих рецепторів 5-НТ4 крім виклику, напригетероарильне кільце, де p дорівнює 1, 2, 3 або 4; клад, інотропних і хронотропних позитивних ефекR2 і R3 можуть незалежно являти собою Н; тів, відповідальна за аритмії, що спостерігаються в розгалужений або нерозгалужений (С1-С6)алкіл; деяких експериментальних умовах, антагоністи заміщене або незаміщене (С1-С6)карбоциклічне даних рецепторів можуть бути використані у спекільце; заміщений або незаміщений (С1цифічній терапії порушень серцевого ритму, таких С6)алкілгідрокси, заміщений або незаміщений (С1як фібриляція передсердь, та інших типів аритмії. С6)алкілалкокси, заміщений або незаміщений (С1Оскільки рецептори 5-НТ4 опосередковують в С6)алкіламіно, заміщений або незаміщений (С1шлунково-кишковому тракті прокінетичну і секреС6)алкіламіноацил або заміщений або незаміщеторну дію серотоніну, можна передбачити викори 19 87845 20 циклічне кільце) або азетидин (N-вмісне чотирьохний (С1-С6)алкіламіноарил; або R2 і R3, взяті рачленне циклічне кільце); і зом, утворюють заміщений або незаміщений піпеn може дорівнювати 1, 2, 3, 4, 5 або 6; і їх фаридин (N-вмісне шестичленне циклічне кільце), рмацевтично прийнятні солі. піролідин (N-вмісне п'ятичленне циклічне кільце), Сполуки винаходу можуть бути також антагоазепан (N-вмісне семичленне циклічне кільце), ністами рецептора 5-НТ, наприклад, антагоністами азиридин (N-вмісне трьохчленне кільце) або азерецептора 5-НТ4. тидин (N-вмісне чотирьохчленне циклічне кільце); В іншому варіанті здійснення сполуки винахоΧ, Υ, Ζ можуть незалежно являти собою S, С, ду можуть бути також неповними агоністами рецеN або О; птора 5-НТ, наприклад, неповними агоністами реА може являти собою ΝΗ, N(С1-С6)алкіл або цептора 5-НТ4, 5-НТ4а, 5-НТ4е. N(С1-С6)карбоциклічне кільце; СН2; СН(алкіл) або В іншому варіанті здійснення сполуки винахоО; ду можуть бути також агоністами рецептора 5-НТ, Ε може являти собою Ν, СН, О, N-CO- або Nнаприклад, агоністами рецептора 5-НТ4. (CO)2-; В іншому варіанті здійснення сполуки винахоG може являти собою Н; ОН; розгалужений ду можуть бути також зворотними агоністами реабо нерозгалужений (С1-С6)алкіл; розгалужений цептора 5-НТ, наприклад, зворотними агоністами або нерозгалужений О-(С1-С6)алкіл; заміщене або рецептора 5-НТ4. незаміщене (С1-С6)карбоциклічне кільце; розгалуІнший аспект винаходу включає фармацевтижений або нерозгалужений ОС(О)-(С1-С6)алкіл; чну композицію, що містить сполуку відповідно до заміщене або незаміщене O-СО-(С1формули І в кількості, ефективній для лікування С6)карбоциклічне кільце; NH2, розгалужений або захворювань центральної нервової системи у ссанерозгалужений NH(С1-С6)алкіл; заміщене або вця, страждаючого таким захворюванням, і фарнезаміщене NH(С1-С6)карбоциклічне кільце; N[(С1мацевтично прийнятний носій. С6)алкіл]2; заміщений або незаміщений N[(С1Інший аспект винаходу включає спосіб лікуС6)карбоцикліл]2; розгалужений або нерозгалужевання захворювань центральної нервової системи ний NH-С(О)-(С1-С6)алкіл; заміщене або незаміу ссавця, такого як людина, що включає введення щене NH-СО-(С1-С6)карбоциклічне кільце, розгатерапевтично ефективної кількості сполуки відполужений або нерозгалужений NН-С(О)-О-(С1відно до формули І. С6)алкіл; або заміщене або незаміщене NH-COІнший аспект винаходу включає фармацевти(С1-С6)-О-карбоциклічне кільце; і чну композицію, що містить сполуку формули І в n може дорівнювати 1, 2, 3, 4, 5 або 6; і їх факількості, ефективній для лікування хвороби Альцрмацевтично прийнятні солі. геймера у ссавця, страждаючого таким захворюВ одному варіанті здійснення Ε може являти ванням, і фармацевтично прийнятний носій. собою N і R2 і R3, взяті разом, можуть утворювати Інший аспект винаходу включає спосіб лікуп'ятичленне (піролідин) або шестичленне кільце вання хвороби Альцгеймера у ссавця, такого як (піперидин). Ε може являти собою Ν, X може бути людина, що включає введення терапевтично ефеS, Υ може бути СН, Ζ може бути СН, R1 може явктивної кількості сполуки відповідно до формули І. ляти собою етил, ізопропіл, пропіл, бутил або ізоІнший аспект винаходу включає фармацевтибутил, G може являти собою ОН, А може являти чну композицію, що містить сполуку відповідно до собою NH або О, і n може дорівнювати 1,2 або 3. формули І в кількості, ефективній для поліпшення В іншому варіанті здійснення сполуки винахопам'яті у ссавця, за необхідності, і фармацевтично ду включають такі сполуки, які мають формулу прийнятний носій. Інший аспект винаходу включає спосіб поліпшення пам'яті у ссавця, такого як людина, що включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки відповідно до формули І. Інший аспект винаходу включає фармацевти, чну композицію, що містить сполуку відповідно до формули І в кількості, ефективній для лікування де синдрому подразненої товстої кишки (IBS); і фарR1 може являти собою розгалужений або немацевтично прийнятний носій. розгалужений (С1-С8)алкіл або алкеніл (наприклад, Інший аспект винаходу включає спосіб лікуізопропеніл); заміщене або незаміщене (С1вання синдрому подразненої товстої кишки (IBS), С8)карбоциклічне кільце; заміщене або незаміщещо включає введення терапевтично ефективної не арильне або гетероарильне кільце; розгалужекількості сполуки відповідно до формули І. ний або нерозгалужений галогеналкіл (наприклад, У винахід включені також способи одержання CF3, CF3-CH2, CF3-CF2-); або заміщене або незасполук і нових проміжних продуктів. міщене (СН2)р-арильне, (СН2)р-гетероарильне кіСполуки винаходу є корисними для лікування льце, де p дорівнює 1, 2, 3 або 4; широкої множини клінічних станів, що характериR2 і R3, взяті разом, утворюють заміщений або зуються надлишком або відсутністю серотоніну, незаміщений піперидин (N-вмісне шестичленне наприклад, серотонінергічною гіпофункцією або циклічне кільце), піролідин (N-вмісне п'ятичленне гіперфункцією. Такі стани включають шизофренію циклічне кільце), азепан (N-вмісне семичленне та інші психотичні розлади, наприклад шизофреніциклічне кільце), азиридин (N-вмісне трьохчленне чні розлади, шизоафективні розлади, маревні розлади, недовгі психотичні розлади, частково психо 21 87845 22 тичні розлади і психотичні розлади з маренням Сполуки винаходу можуть бути використані або галюцинаціями; шлунково-кишкові розлади, для лікування вищезгаданих станів, а також для подібні хворобі Крона, розлади прийому їжі, невазодилатації, скорочення гладкого м'яза, бронховралгію і шкідливі звикання; обсесивностенозу, захворювань головного мозку, таких як компульсивні розлади, приступи паніки, сексуальні судинні розлади, наприклад, порушення кровотодисфункції, викликані порушеннями центральної ку, викликані вазодилатацією, і ангіоспастичних нервової системи і розладами сну і прийому їжі, захворювань, таких як стенокардія, васкулярний алкоголізм, біль, втрату пам'яті, монополярну деголовний біль, мігрень і хвороба Рейно; легеневої пресію, дистимію, біполярну депресію, стійку до гіпертензії і системної гіпертензії; і невропатологілікування депресію, депресію у соматичних хвочних порушень, що включають хворобу Паркінсона рих, паніку, обессивно-компульсивний розлад, і хворобу Альцгеймера; модуляції серцеворозлади прийому їжі, соціальну фобію, передменсудинної системи; профілактики і лікування насструальну дисфорію, розлади настрою, такі як делідків інсульту (Apoplexia cerebri), таких як «удар» пресія, або особливо депресивні розлади, наприабо церебральна ішемія; і для регуляції розладів клад, одиночні епізодичні або рецидивуючі кишечнику, що характеризуються порушеннями депресивні розлади і дистимічні розлади або біпосеротонінергічної системи, а також порушеннями лярні розлади, наприклад, біполярний розлад І вуглеводного обміну. типу, біполярний розлад II типу і циклотимічний Сполуки можуть бути також корисні у лікуванні розлад; тривожні розлади, такі як панічний розлад множини інших станів, що включають: пов'язані зі з агорафобією або без такої, агорафобія з анамстресом соматичні розлади; зумовлену рефлексом незом панічного розладу, специфічні фобії, наприсимпатичну дистрофію, таку як синдром плеча; клад, боязнь тварин, соціальні фобії, стресові розпорушення функції сечового міхура, такі як цистит, лади, що включають посттравматичний стресовий гіперрефлексія стискувача сечового міхура і нерозлад і гострий стресовий розлад, і генералізоватримання сечі; і біль або ноцицептивність, властину тривогу; делірій, недоумство і амнестичні та вий або пов'язаний з будь-яким з вищезгаданих інші когнітивні або нейродегенеративні розлади, станів, особливо трансмісію болю в мігрень. такі як хвороба Альцгеймера, старече недоумство, Для лікування деяких станів може бути бажанедоумство по типу хвороби Альцгеймера, судинним застосування сполук винаходу разом з іншим на деменція та інші деменції, зумовлені, наприфармакологічно активним засобом. Сполуки винаклад, захворюванням, викликаним ВІЛ, травмою ходу можуть бути представлені разом з іншим ліголови, хворобою Паркінсона, хворобою Гентінгкарським засобом у вигляді комбінованого препатона, хворобою Піка, хворобою Крейтцфельдарату для одночасного, роздільного або Якоба або численною етіологією; хвороба Паркінпослідовного застосування. Такі комбіновані пресона та інші порушення екстрапірамідального рупарати можуть бути, наприклад, у формі упаковки, ху, такі як порушення руху, викликані лікарською що складається з двох частин. терапією, наприклад паркінсонізм, викликаний Додатковий аспект винаходу включає сполуки нейролептиками, синдром злоякісного новоутвовинаходу в комбінації з або іншим антагоністом 5рення, викликаний нейролептиками, гостра дистоНТ і/або SSRI, наприклад, антагоністом 5-НТ3, танія, викликана нейролептиками, гостра акатизія, ким як ондансетрон, гранісетрон, тропісетрон або викликана нейролептиками, пізня дискінезія, визатисетрон. Сполуки винаходу можуть бути також кликана нейролептиками, і постуральне тремтіння, введені в комбінації з протизапалювальним кортивикликане лікарською терапією; розлади від злокостероїдом, таким як дексаметазон. Сполуки вивживання речовинами, виникаючі внаслідок принаходу можуть бути також введені в комбінації з йому алкоголю, амфетамінів (або амфетамінопохіміотерапевтичнимзасобом, таким як алкілуючий дібних речовин), кофеїну, конопель, кокаїну, агент, антиметаболіт, мітотичний інгібітор або цигалюциногенних речовин, летких препаратів і аетотоксичний антибіотик, які розкриті вище. У такій розолів, нікотину, опіуму, похідних фенілгліцидину, комбінації придатними будуть загальнорозповсюседативних засобів, снодійних засобів і анксіолітиджені доступні дозовані форми відомих лікарських ків, при цьому розлади від зловживання речовизасобів. нами включають залежність і зловживання, інтокВідповідно до іншого або альтернативного ассикацію, абстиненцію, делірій, зумовлений пекту у винаході пропонуються сполуки винаходу інтоксикацією, делірій, зумовлений абстиненцією, для використання у виробництві лікарського престійке недоумство, психотичні розлади, порушення парату для лікування або профілактики фізіологічнастрою, тривожні розлади, сексуальні дисфункції них розладів, пов'язаних з надлишком або відсуті порушення сну; епілепсію; синдром Дауна; демієністю серотоніну, наприклад, серотонінергічною лінізуючі захворювання, такі як PC (MS) і БАТС гіпофункцією або гіперфункцією. (бічний аміотрофічний склероз) (ALS), та інші неУ винаході також пропонуються способи лікувропатологічні порушення, такі як периферична вання або профілактики фізіологічних розладів, невропатія, наприклад, діабетична невропатія і пов'язаних з надлишком або відсутністю серотоніневропатія, викликана хіміотерапією, і постгерпену, наприклад, серотонінергічною гіпофункцією тична невралгія, тригемінальна невралгія, сегменабо гіперфункцією, при цьому спосіб включає вветна або міжреберна невралгія, та інші невралгії; і дення пацієнту, за необхідності, ефективної кільцеребрально-судинні розлади, зумовлені гострим кості сполуки винаходу або композиції, що містить або хронічним церебросудинним порушенням, такі сполуку винаходу. як церебральний інфаркт, субарахноїдальний кроДля лікування і профілактики мігрені сполуки вовилив або набряк мозку. винаходу можуть бути використані разом з іншими 23 87845 24 засобами проти мігрені, такими як ерготаміни або сульприд, тенілоксазин, тозалінон, тимоліберин, агоністи 5-НТ1, особливо суматриптан або ризаттіанептин, тифлукарбін, тофенацин, тофізопам, риптан. Подібним чином, для лікування поведінкотолоксатон, томоксетин, вераліприд, віквалін, зивої гіпералгезії сполуки винаходу можуть бути вимелідин і зометапін, і їх фармацевтично прийнятні користані разом з антагоністом N-метил Dсолі, і трав'яний настій St. John або Hypericum аспартату (NMDA), таким як дизоцилпін. perforatum або їх екстракти. Переважні антидепреПотрібно також брати до уваги, що для лікусанти включають вибірково діючі інгібітори зворотвання або профілактики депресії і/або тривог споного захоплення серотоніну, особливо флуокселуки винаходу можуть бути використані в комбінатин, флувоксамін, пароксетин і сертралін і їх ції з антидепресантом або засобом проти тривоги. фармацевтично прийнятні солі. Відповідні класи антидепресантів для використанПридатні для використання у винаході класи ня у винаході включають: інгібітори зворотного лікарських засобів проти тривоги включають бензахоплення норепінефрину, вибірково діючі інгібізодіазепіни та агоністи або антагоністи 5-НТ1А, тори зворотного захоплення серотоніну, інгібітори особливо неповні агоністи 5-НТ1А і антагоністи моноаміноксидази, оборотно діючі інгібітори монокортикотропін вивільняючого фактора (КВФ). Крім аміноксидази, інгібітори зворотного захоплення бензодіазепінів, інші відповідні класи лікарських серотоніну і норадреналіну, антагоністи кортикотзасобів проти тривоги являють собою небензодіаропін вивільняючого фактора (CRF) (КВФ), антагозепінові седативно-гіпнотичні засоби, такі як золпідем; лікарські засоби, що стабілізують настрій, такі ністи і атипічні антидепресанти bяк клобазам, габапентин, ламотригін, лореклезол, адренорецептора. Інший клас антидепресантів для окскарбамазепін, стирипентол і вігабатрин; і барбівикористання в даному винаході включає норадтурати. Придатні для використання у винаході ренергічні і специфічні серотонінергічні антидепбензодіазепіни включають алпразолам, хлордизересанти, такі як міртазапин. Відповідні приклади поксид, клоназепам, хлоразепат, діазепам, галаінгібіторів зворотного захоплення норепінефрину зепам, лорезепам, оксазепам і празепам, і їх фарвключають амітриптилін, кломіпрамін, доксепін, мацевтично прийнятні солі. Відповідні приклади іміпрамін, триміпрамін, амоксапін, дезипрамін, агоністів або антагоністів 5-НТ1А для використання мапротилін, нортриптилін, ребоксетин і протрипв даному винаході включають особливо неповні тилін, і їх фармацевтично прийнятні солі. Відповіагоністи 5-НТ1А: буспірон, флезиноксан, гепірон, дні приклади вибірково діючих інгібіторів зворотноіпсапірон і піндолол, і їх фармацевтично прийнятні го захоплення серотоніну включають флуоксетин, солі. Інший клас лікарських засобів проти тривоги, флувоксамін, пароксетин і сертралін і їх фармацепризначених для використання в даному винаході, втично прийнятні солі. Відповідні приклади інгібіявляють собою сполуки, що мають мускариновоторів моноаміноксидази включають ізокарбоксахолінергічну активність. Придатні в даному класі зид, фенелзин, транілципромаїн і селегілін, і їх сполуки включають антагоністи m1 мускариновофармацевтично прийнятні солі. Відповідні приклахолінергічного рецептора, такі як сполуки, розкриті ди оборотно діючих інгібіторів моноаміноксидази в описі Європейських патентів №№ 0709093, включають моклобемід і його фармацевтично при0709094 і 0773021, і в описі міжнародного патенту йнятні солі. Відповідні приклади інгібіторів зворот№ WO 96/12711. Інший клас лікарських засобів ного захоплення серотоніну і норадреналіну вклюпроти тривоги, призначених для використання в чають венлафаксин і його фармацевтично даному винаході, являють собою сполуки, діючі на прийнятні солі. Відповідні приклади антагоністів канали. Придатні в такому класі сполуки включакортикотропін вивільняючого фактора (КВФ) вклюють карбамазепін, ламотригін і валпроат і їх фарчають сполуки, розкриті в описі міжнародних патемацевтично прийнятні солі. нтів: WO 94/13643, WO 94/13644, WO 94/13661, Тому відповідно до додаткового аспекту винаWO 94/13676 і WO 94/13677. Відповідні приклади ходу запропонована фармацевтична композиція, атипічних антидепресантів включають бупропіон, що містить сполуку винаходу і антидепресант або літій, нефазоедон, сибутрамін, тразодон і вілоксалікарський засіб проти тривоги разом щонайменше зин і їх фармацевтично прийнятні солі. Інші антиз одним фармацевтично прийнятним носієм або депресанти для використання у винаході включаексципієнтом. ють адинозолам, алапроклат, амінептин, Придатні для застосування антипсихотичні закомбінацію амітриптилін/хлордіазепоксид, атипасоби в комбінації зі сполуками винаходу включамезол, азаміансерин, базинаприн, фефуралін, ють фенотіазини, наприклад, хлорпромазин, мезобіфемелан, бінодалін, біпенамол, брофаромін, ридазин, тіоридазин, ацетофеназин, флуфеназин, бупропіон, карбоксазон, церикламін, ціанопрамін, перфеназин і трифлуоперазин; тіоксантени, нацимоксатон, циталопрам, клемепрол, кловоксамін, приклад, хлорпротиксен або тіотиксен; гетероцикдазепініл, деанол, демексиптилін, дибензепін, долічні дибензазепіни, наприклад, клозапін і оланзатіепін, дроксидопа, енефексин, сетазолам, етопепін; бутирофенони, наприклад, галоперідол; ридон, фемоксетин, фенгабін, фезоламін, флуотдифенілбутилпіперидини, наприклад, пімозид; та рацен, ідазоксан, індалпін, інделоксазин, іприндол, індолони, наприклад, моліндолен. Інші антипсихолевопротилін, літоксетин, лофепрамін, медифоктичні засоби включають локсапін, сульпірид і риссамін, метапрамін, метраліндол, міансерин, мілнаперідон. Потрібно мати на увазі, що антипсихотичципран, мінаприн, міртазапін, монтирелін, небрані засоби при застосуванні в комбінації зі цетам, нефопам, ніаламід, номіфензин, сполуками винаходу можуть бути у формі фарманорфлуоксетин, оротирелін, оксафлозан, піназецевтично прийнятної солі, наприклад, такої як хлопам, піриндол, пізотилін, ритасерин, роліпрам, рпромазину гідрохлорид, мезоридазину безилат, серклоремін, сетиптилін, сибутрамін, сульбутіамін, 25 87845 26 тіоридазину гідрохлорид, ацетофеназину малеат, цієнта, при цьому її можна вводити у вигляді однофлуфеназину гідрохлорид, флурфеназину енатат, разової дози або багаторазовими дозами. Рівень флуфеназину, трифлуоперазину гідрохлорид, тіодози переважно буде складати приблизно від 0,01 тиксену гідрохлорид, галоперидолу деканоат, локдо приблизно 25мг/кг на день; більш переважно сапіну сукцинат і моліндону гідрохлорид. Перфеприблизно від 0,05 до приблизно 10мг/кг на день. назин, хлорпротиксен, клозапін, оланзапін, У лікуванні або профілактиці порушення центрагалоперидол, пімозид і рісперидон звичайно викольної нервової системи відповідний рівень дози ристовують в несольовій формі. складає, наприклад, приблизно від 0,001 до Інші класи антипсихотичних засобів, що засто10мг/кг на день, переважно приблизно від 0,005 до совуються в комбінації зі сполуками винаходу, 5мг/кг на день і особливо приблизно від 0,01 до включають антагоністи дофамінергічних рецепто1мг/кг на день. Сполуки можуть бути введені по рів, особливо антагоністи дофамінергічних рецепсхемі від 1 до 4 разів на день, переважно один або торів D2, D3 і D4 і агоністи m1 мускаринового редва рази на день. цептора. Прикладом антагоніста дофамінергічного Потрібно враховувати, що кількість сполуки рецептора D3 є сполука PNU-99194A. Прикладом винаходу, необхідна для застосування в будь-якій антагоніста дофамінергічного рецептора D4 є терапії, буде змінюватись і залежати не тільки від PNU-101387. Прикладом агоніста m1 мускариновоконкретно вибраних сполук або композиції, але го рецептора є ксаномелін. також від способу введення, природи захворюванІнший клас антипсихотичних засобів, що виконя, що піддається лікуванню, і віку і стану пацієнта, ристовуються в комбінації зі сполуками винаходу, і, зрештою, буде знаходитись на розсуді лікуючого являють собою антагоністи рецептора 5-НТ2A, прилікаря. клади яких включають MDL 100907 і фанансерин. Композиції і комбіновані лікарські засоби винаУ комбінації зі сполукою винаходу використовуходу можуть бути введені в комбінації з різними ються також антагоністи серотоніну і дофаміну фармацевтичними ексципієнтами, що включають (SDA), які, як передбачається, володіють комбіностабілізатори, носії, і/або у вигляді розкритих в ваною антагоністичною активністю відносно рецеданому описі препаратів, включених в желатинові птора 5-НТ2А і дофамінергічного рецептора, їх прикапсули. клади включають оланзапін і зиперазидон. Водні композиції даного винаходу включають Тому відповідно до додаткового аспекту винаефективну кількість пептидів винаходу, розчинеходу запропонована фармацевтична композиція, них або диспергованих у фармацевтично прийнятщо містить сполуку винаходу і антипсихотичний ному носії або водному середовищі. засіб разом щонайменше з одним фармацевтично Термін «фармацевтично або фармакологічно прийнятним носієм або ексципієнтом. прийнятний» включає молекулярні частинки і комСполуки винаходу та інший фармакологічно позиції, які не дають оборотну, алергічну або іншу активний засіб можуть бути введені пацієнту однонесприятливу реакцію при введенні тварині або часно, послідовно або в комбінації. Потрібно вралюдині, коли воно є необхідним. Термін «фармаховувати, що при застосуванні комбінації винаходу цевтично прийнятний носій» включає будь-який і сполука винаходу та інша фармакологічно активна всі розчинники, дисперсійне середовище, покритречовина можуть бути в одному і тому ж фарматя, бактерицидні і протигрибкові засоби, ізотонічні цевтично прийнятному носії і тому вводяться одзасоби і речовини, що уповільнюють всмоктування ночасно. Вони можуть бути в окремих фармацевлікарського засобу, і т.д. Використання такого сетичних носіях у вигляді традиційних дозованих редовища і засобів для фармацевтичних активних форм для перорального введення, які вводять речовин добре відоме в даній галузі. В тому випаодночасно. Термін «комбінація» додатково віднодку, коли традиційне середовище або засіб несуситься до випадку, коли сполуки знаходяться в місні з активним інгредієнтом, його використання в окремих дозованих формах і вводяться послідовлікарських композиціях підлягає розгляду. У комно. позиції можуть бути також включені додаткові акСполуки винаходу можуть бути введені пацієтивні інгредієнти. нтам (тваринам і людям), за необхідності такого Препарати для введення людині повинні задолікування, в дозах, що забезпечують оптимальну вольняти стандартам стерильності, пірогенності, фармацевтичну ефективність. Потрібно враховузагальної безпеки і чистоти, які відповідають біовати, що необхідна для використання доза в будьлогічним стандартам Відомства з харчових продуякому окремому застосуванні буде змінюватись ктів і лікарських препаратів (FDA). від пацієнта до пацієнта і залежати не тільки від Композиції і композиції для комбінованої тераконкретно вибраної сполуки або композиції, але пії за винаходом потім звичайно готують у вигляді також і від способу введення, природи захворюпрепаратів для парентерального введення, напривання, що піддається лікуванню, віку і стану пацієклад для ін'єкцій, що проводяться внутрішньовеннта, супутньої лікарської терапії або особливостей но, внутрішньом'язово, підшкірно, в осередкове харчування пацієнта та інших факторів, визнаних ураження або навіть внутрішньочеревинно. Префахівцями в даній галузі, причому відповідна доза парат водної композиції, що містить композицію зрештою знаходиться на розсуді лікуючого лікаря. винаходу або активний компонент, або інгредієнт, У лікуванні стану, пов'язаного з надлишком буде добре відомий фахівцям в даній галузі в світабо відсутністю серотоніну, наприклад, серотонілі даного опису. Такі композиції можуть бути звинергічною гіпофункцією або гіперфункцією, відпочайно одержані у формі ін'єкційних препаратів, відний рівень дози буде звичайно складати на якими можуть бути або рідкі розчини, або суспендень приблизно від 0,001 до 50мг/кг маси тіла пазії; можуть бути також одержані тверді форми, 27 87845 28 придатні для приготування розчинів або суспензій необхідного інгредієнта з їх заздалегідь одержанододаванням рідини перед ін'єкцією; і препарати го фільтруванням стерильного розчину. можуть бути також емульговані. Розглядається також препарат більш або сиПридатні для ін'єкцій фармацевтичні форми льно концентрованих розчинів для внутрішньом'явключають стерильні водні розчини або дисперсії; зового введення. У цьому випадку переважне випрепарати, що включають кунжутну олію, арахісокористання як розчинника ДМСО, оскільки він ву олію або водний розчин пропіленгліколю; і стезабезпечує швидке проникнення, що доставляє рильні порошки для екстемпорального приготувисокі концентрації активної(их) сполук(и) або завання стерильних ін'єкційних розчинів або собу(ів) до невеликої ділянки. дисперсій. Форма повинна бути стерильною у всіх Стерильні препарати, такі як промивні рідини випадках і повинна бути текучою до такої міри, на основі фізіологічних розчинів, можуть бути тащоб вона легко поступала в шприц. Вона повинна кож корисні, для очищення певної поверхні ділянки бути стійкою в умовах виробництва і зберігання і тіла, що оперується хірургами, лікуючими лікарями повинна бути застережена від забруднюючої дії або медико-санітарними працівниками. Лікарські мікроорганізмів, таких як бактерії і гриби. препарати відповідно до даного винаходу можуть Розчини активних сполук у вигляді вільної осбути також реконституйовані у форму рідини для нови або фармакологічно прийнятних солей мополоскання рота разом з протигрибковими засожуть бути одержані у воді, відповідним чином змібами. Розглянуті також дозовані форми для інгашаній з поверхнево-активною речовиною, такою як ляції. Лікарські препарати винаходу можуть бути гідроксипропілцелюлоза. Можуть бути також притакож приготовані у формах, придатних для місцеготовані дисперсії в гліцерині, рідких поліетиленгвого введення, таких як креми і лосьйони. ліколях і їх сумішах і в оліях. Вказані препарати у Придатні для використання в такому розчині звичайних умовах зберігання і застосування місконсерванти включають бензалконійхлорид, бентять консервант, що запобігає зростанню мікроорзетонійхлорид, хлорбутанол, тимерозаль і подібні ганізмів. сполуки. Відповідні буфери включають борну кисЛікарські або фармакологічні композиції данолоту, бікарбонат натрію і калію, борати натрію і го винаходу будуть звичайно містити ефективну калію, карбонат натрію і калію, ацетат натрію, бікількість компонента(ів) комбінованої лікарської фосфат натрію і подібні сполуки в кількості, достатерапії, розчиненого(их) або диспергованого(их) у тній для підтримання рН при значенні приблизно фармацевтично прийнятному середовищі. Фармавід 6 до 8 і переважно приблизно від 7 до 7,5. Відцевтично прийнятне середовище або носії вклюповідні тонізуючі засоби являють собою декстран чають будь-який і всі розчинники, дисперсійне се40, декстран 70, декстрозу, гліцерин, хлорид каредовище, покриття, бактерицидні і протигрибкові лію, пропіленгліколь, хлорид натрію і подібні спозасоби, ізотонічні засоби і речовини, що уповільлуки з тим, щоб еквівалент хлориду натрію в офнюють всмоктування, і т.д. Використання такого тальмічному розчині знаходився в діапазоні 0,9 середовища і засобів для фармацевтичних активплюс або мінус 0,2%. Відповідні антиоксиданти і них речовин добре відомо в даній галузі. У терастабілізатори включають бісульфіт натрію, метабіпевтичні композиції даного винаходу можуть бути сульфіт натрію, тіосульфіт натрію, тіосечовину і також включені додаткові активні інгредієнти. подібні сполуки. Відповідні зволожуючі і освітлюПрепарат фармацевтичних або фармакологічвальні засоби включають полісорбат 80, полісорних композицій відомий фахівцям в даній галузі в бат 20, полоксамер 282 і тилоксапол. Відповідні світлі даного опису. Звичайно такі композиції мозасоби для підвищення в'язкості включають декжуть бути приготовані у вигляді ін'єкційних препастран 40, декстран 70, желатин, гліцерин, гідроксіратів, якими можуть бути або рідкі розчини або етилцелюлозу, гідроксиметилпропілцелюлозу, суспензії; твердих форм, придатних для приготуланолін, метилцелюлозу, вазелін, поліетиленглівання розчину, або суспензії в рідині перед ін'єкціколь, полівініловий спирт, полівінілпіролідон, карєю; у вигляді таблеток або інших твердих речовин боксиметилцелюлозу і подібні сполуки. для перорального введення; у вигляді капсул з Після приготування лікарські засоби потрібно відстроченим вивільненням; або в будь-якій іншій вводити способом, сумісним з дозованою формою, формі, що звичайно використовується, яка вклюі в такій кількості, яка є фармакологічно ефективчає креми, лосьйони, полоскання для рота, леткі ною. Препарати легко вводяться у вигляді множипрепарати і т.д. ни дозованих форм, описаних вище, таких як тип Стерильні ін'єкційні розчини приготовляють вищезгаданих ін'єкційних розчинів, але можуть включенням активних сполук в необхідній кількості бути також використані капсули, що вивільняють у відповідний розчинник з різними іншими вищепелікарський засіб, і подібні. реліченими інгредієнтами, якщо вони необхідні, і У даному контексті кількість активного інгредіподальшою стерилізацією фільтруванням. Диспеєнта і об'єм підлягаючої введенню композиції зарсії звичайно готують включенням різних стерилілежать від тварини-хазяїна, що піддається лікузованих активних інгредієнтів в стерильний носій, ванню. Точні кількості активної сполуки, необхідні що містить основне дисперсійне середовище і для введення, залежать від оцінки практикуючого необхідні інші інгредієнти з вищеперелічених. У лікаря і є властивими виключно кожному індивідувипадку використання стерильних порошків для уму. приготування стерильних ін'єкційних розчинів, пеЗвичайно використовується мінімальний об'єм реважні методи приготування являють собою вакомпозиції, необхідний для диспергування активкуумне сушіння і сушіння виморожуванням, які ної сполуки. Відповідні схеми введення лікарського дають порошок активного інгредієнта і додаткового засобу будуть змінюватись, але звичайно спочатку 29 87845 30 повинні бути охарактеризовані введенням сполуки фенолу, сорбінової кислоти, тимерозалю і подібі контролем результатів і потім введенням додатних речовин. У багатьох випадках буде переважкових контрольних доз з подальшими проміжками. ним включення ізотонічних засобів, наприклад, Для парентерального введення потрібно приготуцукру або хлориду натрію. Пролонговане всмоктувати, наприклад, відповідним чином забуферений вання ін'єкційних композицій може бути досягнуте і, якщо необхідно, ізотонічний водний розчин, і використанням в композиціях засобів, що уповільвикористати його для внутрішньовенного, внутрінюють всмоктування, наприклад, моностеарату шньом'язового, підшкірного або навіть внутрішалюмінію і желатину. ньочеревинного введення. Одна доза може бути Стерильні ін'єкційні розчини приготовляють розчинена в 1 мл ізотонічного розчину NaCl і/або включенням активних сполук у необхідній кількості додана до 1000мл рідини для гіподермолізу або у відповідний розчинник з різними іншими вищепевведена парентерально в передбачувану ділянку реліченими інгредієнтами, якщо вони необхідні, і інфузії [див., наприклад, Remington's подальшою стерилізацією фільтруванням. ДиспеPharmaceutical Sciences 15th Edition, pages 1035рсії звичайно приготовляють включенням різних 1038 і 1570-1580]. стерилізованих активних інгредієнтів в стерильний У деяких варіантах здійснення активні сполуки носій, що містить основне дисперсійне середовиможуть бути введені перорально. Таке введення ще і необхідні інші інгредієнти з вищеперелічених. передбачається для засобів, які звичайно є резисУ випадку використання стерильних порошків для тентними або ним надана резистентність до проприготування стерильних ін'єкційних розчинів, петеолізу гідролітичними травними ферментами. реважні методи одержання являють собою вакууПередбачається, що такі сполуки включають хімічмне сушіння і сушіння виморожуванням, які дають но модельовані або модифіковані засоби; декпорошок активного інгредієнта і додаткового необстрообертаючі пептиди; і пептидні і ліпосомні прехідного інгредієнта з їх заздалегідь приготованого парати у вигляді капсул з відстроченим фільтруванням стерильного розчину. вивільненням для уникнення розщеплення пептиРозглядається також препарат більш або сидази і ліпази. льно концентрованих розчинів для прямої ін'єкції, Фармацевтично прийнятні солі включають де розглядається використання як розчинник адитивні солі кислоти, утворені з неорганічними ДМСО, оскільки він забезпечує дуже швидке прокислотами, такими як, наприклад, хлористоводненикнення, що доставляє високі концентрації актива, бромистоводнева, борна, фосфорна, сірчана вних сполук до невеликої ділянки. кислота або фосфорні кислоти, або з такими оргаПісля приготування розчини потрібно вводити нічними кислотами як, наприклад, оцтова, щавлеспособом, сумісним з дозованою формою, і в такій ва, винна, малеїнова, фумарова, лимонна, янтаркількості, яка є терапевтично ефективною. Препана, мезильна, мигдалева, бензойна, аскорбінова, рати легко вводяться у вигляді множини дозованих метансульфонова, а-кетоглутарова, аформ, таких як тип вищезгаданих ін'єкційних розгліцерофосфорна, глюкозо-1-фосфорна кислота і чинів, але можуть бути також використані капсули, подібні. Солі, утворені з вільними карбоксильними що вивільняють лікарський засіб, і подібні дозовані групами, можуть бути також одержані з неорганічформи. них основ, таких як, наприклад, гідроксиди натрію, Для парентерального введення у водному калію, амонію, кальцію, магнію або заліза (III), і з розчині, у разі необхідності, розчин повинен бути, таких органічних основ, як ізопропіламін, триметинаприклад, відповідним чином забуферений, і рідламін, гістидин, прокаїн і подібних. Інші приклади кий розріджувач спочатку роблять ізотонічним з фармацевтично прийнятних солей включають четвикористанням достатньої кількості фізіологічного вертинні похідні сполук формули (І), такі як, наприрозчину або глюкози. Такі спеціальні водні розчини клад, сполуки, кватернізовані сполуками Rx-T, де є особливо придатними для внутрішньовенного, Rx являє собою С1-6алкіл, феніл-С1-6алкіл або С5внутрішньом'язового, підшкірного і внутрішньочеревинного введення. У цьому випадку стерильне 7циклоалкіл і Τ являє собою радикал, відповідний аніону кислоти. Відповідні приклади Rx включають водне середовище, яке може бути використане, метил, етил і н- та ізопропіл; і бензил і фенетил. відоме фахівцям в даній галузі в світлі даного опиВідповідні приклади Τ включають галогенід, насу. приклад, хлорид, бромід або йодид. Ще інші приКрім сполук, приготованих для парентеральноклади фармацевтично прийнятних солей включаго введення, такого як внутрішньовенне або внутють також внутрішні солі, такі як N-оксиди. рішньом'язове введення, інші фармацевтично Носій може також являти собою розчинник або прийнятні форми включають, наприклад, таблетки дисперсійне середовище, що містить, наприклад, або інші тверді речовини для перорального ввеводу, етанол, поліол (наприклад, гліцерин, пропідення; ліпосомні препарати; капсули з відстрочеленгліколь і рідкий поліетиленгліколь і подібні реним вивільненням; і будь-яку іншу форму, що трачовини), їх відповідні суміші і рослинні олії. Наледиційно використовується, включаючи креми. жна текучість може бути підтримана, наприклад, Додаткові препарати, придатні для інших споза рахунок використання покриття, такого як лецисобів введення, включають супозиторії. Традиційні тинове, підтримання необхідного розміру частинок зв'язувальні речовини і носії для супозиторіїв моу випадку дисперсії або за рахунок використання жуть включати, наприклад, поліалкіленгліколі або поверхнево-активних речовин. Запобігання впливу тригліцериди; такі супозиторії можуть бути утворемікроорганізмів може бути здійснене за рахунок ні з сумішей, що містять активний інгредієнт в діавикористання різних бактерицидних і протигрибкопазоні від 0,5% до 10%, переважно 1%-2%. вих засобів, наприклад, парабенів, хлорбутанолу, 31 87845 32 Препарати для перорального введення вклютоза, аравійська камедь, желатин, маніт, паста на чають такі ексципієнти, що звичайно використовуоснові крохмалю, трисилікат магнію, тальк, кукуруються, як, наприклад, фармацевтично чисті маніт, дзяний крохмаль, кератин, колоїдний кремнезем, лактоза, крохмаль, стеарат магнію, натрійсахарин, картопляний крохмаль, сечовина та інші носії, целюлоза, карбонат магнію і подібні речовини. Такі придатні для використання у виробництві препакомпозиції приймають форму розчинів, суспензій, ратів в твердій, напівтвердій або рідкій формі, і таблеток, пілюль, капсул, препаратів з уповільнеможуть бути додатково використані допоміжні заним вивільненням або порошків. соби, стабілізатори, загусники і забарвлюючі речоУ деяких певних варіантах здійснення фармавини і віддушки. Активну цільову сполуку включацевтичні композиції для перорального введення ють у фармацевтичну композицію в кількості, будуть включати інертний розріджувач або засводостатній для одержання необхідної дії на хід розюваний їстівний носій, або вони можуть бути взяті витку або стан захворювання. в тверду або м'яку желатинову капсулу, або вони Для приготування твердих композицій, таких можуть бути пресовані в таблетки, або вони мояк таблетки, основний активний інгредієнт змішужуть бути включені безпосередньо в їжу харчового ють з фармацевтичним носієм, наприклад, традираціону. Для перорального терапевтичного ввеційними таблетуючими інгредієнтами, такими як дення активні сполуки можуть бути включені з екскукурудзяний крохмаль, лактоза, сахароза, сорбіт, ципієнтами і використані у формі таблеток, що тальк, стеаринова кислота, стеарат магнію, дикапроковтуються, щічних таблеток, пастилок, капсул, льційфосфат або камедь, та іншими фармацевтиеліксирів, суспензій, сиропів, облаток і подібних чними розріджувачами, наприклад, водою, з утвоформ. Такі композиції і препарати повинні містити ренням твердої, заздалегідь приготованої щонайменше 0,1% активної сполуки. Процентний композиції, що містить однорідну суміш сполуки вміст активної сполуки в композиціях і препаратах винаходу або її нетоксичної фармацевтично приможе, звичайно, змінюватись і може звичайно йнятної солі. Посилання на заздалегідь приготоваскладати приблизно від 2 до приблизно 75% від ну однорідну композицію означає, що активний маси одиничної форми препарату або переважно інгредієнт рівномірно диспергований в композиції з 25-60%. Кількість активних сполук в таких терапетим, щоб композиція могла бути легко поділена на втично корисних композиціях є такою, щоб було рівні ефективні одиничні дозовані форми, такі як одержане відповідне дозування. таблетки, пілюлі і капсули. Потім тверду, заздалеТаблетки, пастилки, пілюлі, капсули і подібні гідь приготовану композицію поділяють на одиничдозовані форми можуть також містити наступні ні дозовані форми вищезгаданого типу, що містять компоненти: зв'язувальна речовина, така як трагавід 0,1 до приблизно 500мг активного інгредієнта кантова камедь, гуміарабік, кукурудзяний крохмаль винаходу. Таблетки або пілюлі нової композиції або желатин; ексципієнти, такі як дикальційфосможуть бути покриті або іншим чином складені з фат; дезінтегрант, такий як кукурудзяний кроходержанням дозованої форми, що дає вигоду промаль, картопляний крохмаль, альгінова кислота і лонгованої дії. Таблетка або пілюля може містити, подібна речовина; лубрикант, такий як стеарат наприклад, внутрішній дозований і зовнішній дозомагнію; і може бути доданий підсолоджувач, такий ваний компонент, при цьому останній з вказаних як сахароза, лактоза або сахарин, або коригент, компонентів знаходиться у формі оболонки над такий як м'ята перцева, масло грушанки або вишосновою. Два компоненти можуть бути розділені невий коригент. Коли одинична дозована форма ентеросолюбільною оболонкою, яка служить для являє собою капсулу, вона може містити, в доповопору дезинтеграції в шлунку і дозволяє внутрішнення до речовин вищезгаданого типу, рідкий ноньому компоненту поступати у незміненому виглясій. Різні інші речовини можуть бути присутніми у ді в дванадцятипалу кишку або вивільнятись уповигляді покриттів або для модифікації іншим чивільнено. Для таких ентеросолюбільних оболонок ном фізичної форми дозованої одиниці. Так, наабо покриттів може бути використана множина приклад, таблетки, пілюлі або капсули можуть бубезліч речовин, що включають ряд полімерних ти покриті шелаком, цукром або обома з вказаних кислот і суміші полімерних кислот з такими речоречовин. Сироп еліксиру може містити активні винами, як шелак, цетиловий спирт і ацетат целюсполуки, сахарозу як підсолоджувач, метил- і пролози. пілпарабени як консерванти, барвник і коригент, Рідкі форми, в які можуть бути включені комтакий як вишневий або апельсиновий. позиції винаходу для перорального введення або Фармацевтичні композиції даного винаходу ін'єкцій, включають водний розчин, сиропи, яким можуть бути використані у формі фармацевтичнонаданий відповідний смак, водні або масляні суго препарату, наприклад в твердій, напівтвердій спензії і емульсії з прийнятними оліями, такими як або рідкій формі, що містить одну або більше спобавовняна олія, кунжутна олія, кокосова олія або лук винаходу як активний інгредієнт в суміші з орарахісова олія, або з солюбілізуючим або емульганічним або неорганічним носієм або ексципієнгуючим засобом, придатним для внутрішньовеннотом, придатним для зовнішнього, внутрішнього го застосування, а також еліксири і подібні фармаабо парентерального застосування. Активний інгцевтичні наповнювачі. Придатні диспергуючі або редієнт може бути змішаний, наприклад, зі звисуспендуючі засоби для водних суспензій включачайними нетоксичними фармацевтично прийнятють синтетичні і природні смоли, такі як трагакант, ними носіями таблеток, гранул, капсул, гуміарабік, альгінат, декстран, натрійкарбоксимесупозиторіїв, розчинів, емульсій, суспензій і будьтилцелюлоза, метилцелюлоза, полівінілпіролідон якої іншої придатної для використання форми. Як або желатин. носії можуть бути використані вода, глюкоза, лак 33 87845 34 Композиції для інгаляції або інсуфляції вклюнадані тільки з метою ілюстрації винаходу, а не чають розчини і суспензії у фармацевтично прийндля обмеження об'єму або суті винаходу. ятних водних або органічних розчинниках, або їх Синтез нових сполук тієнопіридинону суміші, і порошки. Рідкі або тверді композиції моНові похідні тієнопіридинону загальної струкжуть містити придатні вищезгадані фармацевтичтури 1, розкритої в даному описі, синтезували поно прийнятні ексципієнти. Композиції переважно казаною нижче реакцією поєднання між 3вводять перорально або назально для місцевої (піперидин-1-іл)пропан-1-аміном (2) і складним або системної дії. Композиції у переважно стериефіром (3). льних фармацевтично прийнятних розчинниках можуть бути розпиляні за допомогою інертних газів. Розпиляні розчини можна вдихати безпосередньо з аерозольного інгалятора, або аерозольний інгалятор може бути прикріплений до маски на обличчі, з тампону або дихального апарату з переривистим надмірним тиском. Композиції розчину, суспензії або порошку можуть бути переважно введені перорально або назально з пристосувань, що доставляють препарат відповідним шляхом. Для лікування вищезгаданих клінічних станів і захворювань сполука даного винаходу може бути введена перорально, місцево, парентерально, інгаляцією або ректально в дозованих одиницях Одержання заміщеного або незаміщеного 3препаратів, що містять традиційні нетоксичні фар(піперидин-1-іл)пропан-1-аміну (2) може бути здіймацевтично прийнятні носії, ад'юванти і наповнюснено через стадію А, показану на схемі 1. Взаєвачі. Термін «парентеральний», що використовумодією N-(3-бромпропіл)фталіміду (4) із заміщеється в даному описі, включає підшкірні ін'єкції, ним або незаміщеним піперидином (5) і внутрішньовенне, внутрішньом'язове, внутрішньоподальшим видаленням фталімідної групи з викогрудинне введення або методики вливання. ристанням гідрату гідразину одержують сполуку 2 На подальших схемах синтезу і в прикладі(ах) з високим виходом. показані способи одержання сполук даного винаходу. Наступні схеми, приклади і біологічні дані Синтез нових похідних тієнопіридинону і його солей показаний на схемі 2. Відновлювальним алкілуванням заміщеного або незаміщеного 2амінотіофен-3-карбоксилату (6) альдегідом або кетоном на стадії В одержували алкілований продукт 7. Гідроліз продукту 7 і подальша взаємодія з трифосгеном на стадії С приводили до утворення ангідриду 8 з високою хімічною активністю. Термічна реакція ангідриду 8 з діетилмалонатом в лужному середовищі на стадії D приводила до утворення складного ефіру (3, R=Et), який при нагріванні у присутності сполуки 2 з то луолом як розчинником на стадії Ε забезпечував одержання сполуки 1 у формі його вільної основи. Утворення сольових форм сполуки 1 на стадії F з використанням неорганічних кислот (таких як хлористоводнева кислота), органічних кислот (таких як малеїнова кислота, лимонна кислота і янтарна кислота) або металевих основ (таких як гідрид натрію і трет-бутоксид калію) передбачало одержання солей відповідної неорганічної кислоти (гідрохлорид), органічної кислоти (малеат, цитрат і сукцинат) або металевих солей (натрію і калію). 35 87845 36 Одержання основного проміжного продукту (3, R=Me) може бути альтернативно здійснене на стадії G схеми 3. В результаті утворення аміду сполуки 7 з використанням етил-3-хлор-3 оксопропіонату і триетиламіну і подальшої внутрішньомолекулярної реакції конденсації у присутності метоксиду натрію відбувалось перетворення у сполуку 3 з більш високими виходами. На схемі 4 показане одержання дезоксипохідного 11. На стадії Η складний ефір 3 спочатку перетворювали в його метансульфонатне похідне, яке піддавали відновлювальному розщепленню з використанням цинкового пилу і крижаної оцтової кислоти при кип'ятінні зі зворотним холо дильником, одержуючи складний ефір 9. Гідролізом сполуки 9 на стадії І і подальшим утворенням аміду на стадії J з використанням сполуки 2 одержували дезоксіаналог 11 з прийнятними виходами. Дериватизація гідроксильної групи сполуки 1 може бути здійснена на стадії До схеми 5. Обробка сполуки 1н-бутиллітієм при низькій температурі і потім електрофілом (таким як метилйодид, етилхлорформіат і піваліновий ангідрид) приводила до утворення відповідного похідного (простий метиловий ефір, етилкарбонат і півалат). 37 Приклад 1 Гідрохлоридна сіль 6,7-дигідро-4-гідроксі-7ізобутил-6-оксо-N-(3-(піперидин-1-іл)пропіл)тієно [2,3-b]піридин-5-карбоксаміду Стадія А: Одержання 3-(піпередин-1іл)пропан-1-аміну Суміш N-(3-бромпропіл)фталіміду (5,40г, 20,1ммоль) і піперидину (10мл) нагрівали при 80°С; через 15хв. реакційна суміш затвердівала. Одержану тверду речовину охолоджували до кімнатної температури, розчиняли у воді і екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали водою, сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували з одержанням злегка жовтої в'язкої олії (4,12г). До розчину одержаної олії в етанолі (20мл) додавали гідрат гідразину (4мл); суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 18 годин з одержанням великої кількості твердого осаду. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і додавали діетиловий ефір (50мл). Одержану суспензію фільтрували і фільтрат концентрували з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді злегка жовтої олії (2,12г, вихід: 74%). 1 Н-ЯМР (400МГц, CDCl3): d 2,74 (т, 2Η), 2,372,33 (м, 6Н), 1,67-1,55 (м, 6Н), 1,43 (м,2Н). Стадія В: Одержання метил-2(ізобутиламіно)тіофен-3-карбоксилату До розчину метил-2-амінотіофен-3карбоксилату (2,0г, 12,7ммоль) в дихлорметані (40мл) і крижаній оцтовій кислоті (0,72мл) додавали ізомасляний альдегід (0,87г, 12,1ммоль) і триацетоксиборгідрид натрію (4,0г, 18,9ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 18 годин при кімнатній температурі і концентрували. Залишок розчиняли в етилацетаті, промивали водним розчином бікарбонату натрію і водою, сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували. Олію, що залишилась, очищали колонковою флеш-хроматографією на силікагелі, елююючи сумішшю 5% етилацетат-гексан, з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді злегка жовтої олії (2,19г, вихід: 81%). 1 Н-ЯМР (400МГц, CDCl3): d 7,00 (д, 1Η), 6,18 (д, 1Н), 3,80 (с, 3H), 3,20 (м, 2Н), 1,68 (м,1Н), 1,00 (д,6Н). Стадія С: Одержання 1-ізобутил-1Н-тієно[2,3d][1,3]оксазин-2,4-діону Суміш метил-2-(ізобутиламіно)тіофен-3карбоксилату (2,1, 9,9ммоль), гідроксида натрію (0,39г, 9,8ммоль), води (20мл) і метанола (10мл) кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 2 годин і охолоджували до кімнатної температури. Видаляли метанол при зниженому тиску; залишок розбавляли дихлорметаном (10мл) і охолоджували до 0°С. Додавали порціями трифосген (5,85г, 19,7ммоль); реакційну суміш перемішували протя 87845 38 гом 18 годин і розбавляли дихлорметаном. Органічний шар відділяли, сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували з одержанням неочищеного продукту у вигляді світло-коричневої твердої речовини (2,0г). Одержану речовину використали на наступній стадії (стадія D) без очищення. 1 Н-ЯМР (400МГц, CDCl3): d 7,25 (д, 1Н), 6,95 (д, 1Н), 3,79 (д, 2Н), 2,40-2,36 (м, 1Н), 1,02 (д, 6Н). Стадія D: Одержання етил-6,7-дигідро-4гідроксі-7-ізобутил-6-оксотієно-[2,3-b]піридин-5карбоксилату До розчину неочищеного 1-ізобутил-1Нтієно[2,3-d][1,3]оксазин-2,4-діону (2,0г) в Ν,Νдиметилацетаміді (30мл) додавали діетилмалонат (2,13г, 13,3ммоль) і гідрид натрію (0,32г, 13,3ммоль). Одержану суміш нагрівали при 110° протягом 4 годин, охолоджували до кімнатної температури, концентрували досуха і розчиняли у воді. Одержаний водний розчин промивали етилацетатом, підкисляли концентрованою хлористоводневою кислотою і екстрагували дихлорметаном. Екстракт сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували. Залишок очищали колонковою флеш-хроматографією на силікагелі, елююючи сумішшю 10% етилацетат-гексан, з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді злегка жовтої олії (1,95г, загальний вихід для стадій С і D становив 74%). 1 Н-ЯМР (400МГц, CDCl3): d 7,32 (д, 1Н), 6,90 (д, 1Н), 4,49 (кв, 2Н), 3,90 (д, 2Н), 2,49 (м, 1Н), 1,46 (т, 3H), 0,98 (д, 6Н); МС: m/e 296 (М+Н+). Стадія Е: Одержання 6,7-дигідро-4-гідроксі-7ізобутил-6-оксо-N-(3-(піперидин-1іл)пропіл)тієно[2,3-b]піридин-5-карбоксаміду Суміш етил-6,7-дигідро-4-гідроксі-7-ізобутил-6оксотієно[2,3-b]піридин-5-карбоксилату (0,1г, 0,34ммоль), 3-(піперидин-1-іл)пропан-1-аміну (96мг, 0,68ммоль) і толуолу (15мл) нагрівали при 100°С протягом 2 годин і охолоджували до кімнатної температури. Видаляли розчинник при зниженому тиску; залишок очищали колонковою флешхроматографією на силікагелі, елююючи сумішшю 3% метанол-дихлорметан, з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді безбарвної олії (0,11г, вихід: 83%). 1 Н-ЯМР (400МГц, CDCl3): d 10,20 (шир.с, 1Н), 7,38 (д, 1Н), 6,95 (д, 1Н), 3,92 (д, 2Н), 3,49-3,44 (м, 2Н), 2,90-2,78 (м, 6Н), 2,40 (м, 1Н), 2,20-1,38 (м, 8Н), 1,00 (д, 6Н); МС: m/e 392 (М+H+). Стадія F: Одержання гідрохлоридної солі 6,7дигідро-4-гідроксі-7-ізобутил-6-оксо-N-(3(піперидин-1-іл)пропіл)тієно[2,3-b]піридин-5карбоксаміду До розчину 6,7-дигідро-4-гідроксі-7-ізобутил-6оксо-N-(3-(піперидин-1-іл)пропіл)тієно[2,3b]піридин-5-карбоксаміду (0,11г, 0,28ммоль) в дих 39 87845 40 Стадія С: Одержання 1-етил-1Н-тієно[2,3лорметані (0,2мл) додавали хлористий водень d][1,3]оксазин-2,4-діону (0,6мл, 0,6ммоль, 1,0Μ розчин в діетиловому ефі1 рі). Реакційна суміш відразу ж ставала мутною. Н-ЯМР (400МГц, CDCl3): d 7,32 (д, 1Н), 6,93 Додавали додаткову кількість діетилового ефіру, (д, 1Н), 4,01 (кв, 2Н), 1,42 (т, 3H). щоб викликати додаткове осадження твердої реСтадія D: Одержання етил-6,7-дигідро-7-етилчовини. Одержані осади збирали вакуумним філь4-гідроксі-6-оксотієно[2,3-b]піридин-5-карбоксилату 1 труванням, промивали діетиловим ефіром і сушиН-ЯМР (400МГц, CDCl3): d 7,34 (д, 1Н); 6,92 ли з одержанням вказаної в заголовку сполуки у (д, 1Н), 4,47 (кв, 2Н), 4,14 (кв, 2Н), 1,47 (т, 3H), 1,40 вигляді не зовсім білої твердої речовини (0,11г, (т, 3H); МС: m/e 290 (M+Na+). вихід: 92%). Стадія Е: Одержання 6,7-дигідро-7-етил-41 Н-ЯМР (400МГц, CDCl3): d 7,39 (д, 1Н), 7,11 гідроксі-6-оксо-N-(3-(піперидин-1(д, 1Н), 3,96 (д, 2Н), 3,60-2,25 (м, 8Н), 2,19-1,79 (м, іл)пропіл)тієно[2,3-b]піридин-5-карбоксаміду 1 8Н), 0,99 (д, 6Н); МС: m/e 392 (М+Н+). Н-ЯМР (400МГц, CDCl3): d 10,20 (шир.с, 1Н), Приклад 2 7,40 (д, 1Н), 6,94 (д, 1Н), 4,19 (кв, 2Н), 3,45 (кв, Гідрохлоридна сіль 6,7-дигідро-4-гідрокси-N2Н), 2,40-2,29 (м, 6Н), 1,90-1,31 (м, 8Н), 1,40 (т, (3-(4-метилпіперидин-1-іл)пропіл)-6-оксо-73H); МС: m/e 364 (М+Н+). пропілтієно[2,3-b]піридин-5-карбоксаміду Стадія F: Одержання гідрохлоридної солі 6,7Вказану в заголовку сполуку синтезували, слідигідро-7-етил-4-гідроксі-6-оксо-N-(3-(піперидин-1дуючи методиці прикладу 1, за винятком того, що іл)пропіл)тієно[2,3-b]піридин-5-карбоксаміду 1 на стадії В ізомасляний альдегід замінювали проН-ЯМР (400МГц, CDCl3): d 7,41 (д, 1Н), 6,95 піоновим альдегідом і на стадії Ε 3-(піперидин-1(д, 1Н), 4,19 (кв, 2Н), 3,49-3,32 (м, 2Н), 2,41-2,31 іл)пропан-1-амін замінювали 3-(4-метилпіперидин(м, 6Н), 2,00-1,40 (м, 8Н), 1,39 (т, 3H); МС: m/e 364 1-іл)пропан-1-аміном. (М+Н+). Стадія В: Одержання метил-2Приклад 4 (пропіламіно)тіофен-3-карбоксилату Гідрохлоридна сіль 6,7-дигідро-7-етил-41 Н-ЯМР (400МГц, CDCl3): d 7,00 (д, 1Н), 6,19 гідрокси-N-(3-(4-метилпіперидин-1-іл)пропіл)-6(д, 1Н), 3,80 (с, 3H), 3,20 (м, 2Н), 1,75 (м, 2Н), 1,00 оксотієно[2,3-b]піридин-5-карбоксаміду (т, 3H). Вказану в заголовку сполуку синтезували, сліСтадія С: Одержання 1-пропіл-1Н-тієно[2,3дуючи методиці прикладу 3, за винятком того, що g][1,3]оксазин-2,4-діону на стадії Ε 3-(піперидин-1-іл)пропан-1-амін замі1 Н-ЯМР (400МГц, CDCl3): d 7,32 (д, 1Н), 6,92 нювали 3-(4-метилпіперидин-1-іл)пропан-1-аміном. (д, 1Н), 3,90 (т, 2Η), 1,90 (м, 2Н), 1,01 (т, 3H). Стадія Е: Одержання 6,7-дигідро-7-етил-4Стадія D: Одержання етил-6,7-дигідро-4гідрокси-N-(3-(4-метилпіпергідин-1-іл)пропіл)-6гідроксі-6-оксо-7-пропілтієно[2,3-b]піридин-5оксотієно[2,3-b]піридин-5-карбоксаміду 1 карбоксилату Н-ЯМР (400МГц, CDCl3): d 10,20 (шир.с, 1Н), 1 Н-ЯМР (400МГц, CDCl3): d 7,33 (д, 1Η), 6,91 7,37 (д, 1Н), 6,95 (д, 1Н), 4,17 (кв, 2Н), 3,47 (кв, (д, 1Н), 4,49 (кв, 2Н), 4,01 (т, 2Н), 1,85 (м, 2Н), 1,45 2Н), 2,91 (м, 2Н), 2,42 (м, 2Н), 1,92-1,20 (м, 9Н), (т, 3H), 1,01 (т, 3H); МС: m/e 304 (M+Na+). 1,39 (т, 3Η), 0,92 (д, 3H); МС: m/e 378 (М+Н+). Стадія Е: Одержання 6,7-дигідро-4-гідрокси-NСтадія F: Одержання гідрохлоридної солі 6,7(3-(4-метилпіперидин-1-іл)пропіл-6-оксо-7дигідро-7-етил-4-гідрокси-N-(3-(4-метилпіперидинпропілтієно[2,3-b]піридин-5-карбоксаміду 1-іл)пропіл)-6-оксотієно[2,3-b]піридин-51 Н-ЯМР (400МГц, CDCl3): d 10,20 (шир.с, 1Н), карбоксаміду 1 7,38 (д, 1Н), 6,97 (д, 1Н), 4,00 (кв, 2Н), 3,50 (кв, Н-ЯМР (400МГц, CDCl3): d 7,39 (д, 1Н), 6,94 2Н), 2,92 (м, 2Н), 2,41-2,39 (м, 2Н), 1,99-1,20 (м, (д, 1Н), 4,20 (кв, 2Н), 3,49 (м, 2Н), 2,98 (м, 2Н), 2,45 9Н), 1,01 (т, 3H), 0,90 (д, 3H); МС: m/e 392 (М+Н+). (м, 2Н), 1,98-1,25 (м, 7Н), 1,40 (т, 3H), 1,00 (д, 3H); Стадія F: Одержання гідрохлоридної солі 6,7МС: m/e 378 (М+Н+). дигідро-4-гідрокси-N-(3-(4-метилпіперидин-1Приклад 5 іл)пропіл)-6-оксо-7-пропілтієно[2,3-b]піридин-5Гідрохлоридна сіль 6,7-дигідро-7-етил-N-(3-(4карбоксаміду етилпіперидин-1-іл)пропіл)-4-гїдроксі-61 Н-ЯМР (400МГц, CDCl3): d 7,39 (д, 1Н), 6,98 оксотієно[2,3-b]піридин-5-карбоксаміду Вказану в заголовку сполуку синтезували, слі(д, 1Н), 4,05 (м, 2Н), 3,60-3,50 (м, 2Н), 3,59-3,00 (м, дуючи методиці прикладу 3, за винятком того, що 2Н), 2,69-2,59 (м, 2Н), 2,30-1,50 (м, 9Н), 1,02 (т, на стадії А піперидин замінювали 43H), 1,01 (д, 3H); МС: m/e 392 (М+Н+). етилпіперидином. Приклад 3 Стадія А: Одержання 3-(4-етилпіперидин-1Гідрохлоридна сіль 6,7-дигідро-7-етил-4іл)пропан-1-аміну гідроксі-6-оксо-N-(3-(піперидин-11 іл)пропіл)тієно[2,3-b]піридин-5-карбоксаміду Н-ЯМР (400МГц, CDCl3): d 2,93-2,89 (м, 2Н), Вказане в заголовку синтезували, слідуючи 2,73 (т, 2Н), 2,37-2,33 (м, 2Н), 1,89-1,83 (м, 2Н), методиці прикладу 1, за винятком того, що на ста1,69-1,61 (м, 4Н), 1,27-1,15 (м, 5Н), 0,88 (т, 3H); дії В ізомасляний альдегід замінювали ацетальдеМС: m/e 171 (М+Н+). гідом. Стадія Е: Одержання 6,7-дигідро-7-етил-N-(3Стадія В: Одержання метил-2(4-етилпіперидин-1-іл)пропіл)-4-гідроксі-6(етиламіно)тіофен-3-карбоксилату оксотієно[2,3-b]піридин-5-карбоксаміду 1 1 Н-ЯМР (400МГц, CDCl3): d 7,01 (д, 1Н), 6,19 Н-ЯМР (400МГц, CDCl3): d 10,20 (шир.с, 1Н), (д, 1Н), 3,80 (с, 3H), 3,28 (кв, 2Н), 1,39 (т, 3H). 7,37 (д, 1Н), 6,95 (д, 1Н), 4,15 (кв, 2Н), 3,48 (м, 2Н), 41 87845 42 безводним сульфатом натрію і концентрували з 3,00 (м, 2Н), 2,50 (м, 2Н), 2,00-1,20 (м, 9Н), 1,39 (т, одержанням темно-червоного маслянистого зали3H), 0,89 (т, 3H); МС: m/e 392 (М+Н+). шку (3,50г). До розчину вказаного залишку в метаСтадія F: Одержання гідрохлоридної солі 6,7нолі (40мл) при кімнатній температурі додавали дигідро-7-етил->ї-(3-(4-етилпіперидин-1-іл)пропіл)порціями свіжонарізані шматочки металевого на4-гідроксі-6-оксотієно[2,3-b]піридин-5-карбоксаміду 1 трію (0,77г, 33,5ммоль) так, щоб забезпечувалось Н-ЯМР (400МГц, CDCl3): d 7,39 (д, 1Н), 6,96 слабке кипіння зі зворотним холодильником. Після (д, 1Н), 4,18 (кв, 2Н), 3,50 (м, 2Н), 3,05 (м, 2Н), 2,52 завершення додавання реакційну суміш кип'ятили (м, 2Н), 2,02-1,24 (м, 9Н), 1,41 (т, 3H), 0,95 (т, 3H); зі зворотним холодильником протягом 18 годин, МС: m/e 392 (М+Н+). охолоджували до кімнатної температури і конценПриклад 6 трували. Залишок розчиняли у воді; одержаний Гідрохлоридна сіль 6,7-дигідро-4-гідроксі-7розчин промивали дихлорметаном, підкисляли ізопропіл-6-оксо-N-(3-(піролідин-1концентрованою хлористоводневою кислотою і іл)пропіл)тієно[2,3-b]піридин-5-карбоксаміду екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали Вказану в заголовку сполуку синтезували, сліводою, сушили над безводним сульфатом натрію і дуючи методиці прикладу 1, за винятком того, що концентрували. Тверду речовину, що залишилась, на стадії В ізомасляний альдегід замінювали ацеперекристалізовували з діетилового ефіру з одертоном і на стадії Ε 3-(піперидин-1-іл)пропан-1-амін жанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді не замінювали 3-(піролідин-1-іл)пропан-1-аміном. зовсім білої твердої речовини (1,92г, вихід: 41%). Стадія В: Одержання метил-21 Н-ЯМР (400МГц, CDCl3): d 13,84 (с, 1Н), 7,33 (ізопропіламіно)тіофен-3-карбоксилату 1 (д, 1Н), 6,91 (д, 1Н), 4,83 (шир., 1Н), 4,01 (с, 3H), Н-ЯМР (400МГц, CDCl3): d 7,00 (д, 1Н), 6,15 1,63 (д, 6Н). (д, 1Н), 3,80 (с, 3H), 3,51 (м, 1Н), 1,30 (д,6Н). Стадія Е: Одержання 6,7-дигідро-4-гідроксі-7Стадія С: Одержання 1-ізопропіл-1Н-тієно[2,3ізопропіл-6-оксо-N-(3-(піперидин-1d][1,3]оксазин-2,4-діону 1 іл)пропіл)тієно[2,3-b]піридин-5-карбоксаміду Н-ЯМР (400МГц, CDCl3): d 7,29 (д, 1Н), 6,98 1 Н-ЯМР (400МГц, CDCl3): d 10,21 (шир.с, 1Н), (д, 1Н), 4,45 (м, 1Н), 1,61 (д, 6Н). 7,40 (д, 1Н), 6,90 (д, 1Н), 3,48 (м, 2Н), 2,45 (м, 6Н), Стадія D: Одержання етил-6,7-дигідро-41,40-1,90 (м, 8Н), 1,41 (д, 6Н); МС: m/e 378 (М+Н+). гідроксі-7-ізопропіл-6-оксотієно-[2,3-b]піридин-5Стадія F: Одержання гідрохлоридної солі 6,7карбоксилату 1 дигідро-4-гідроксі-7-ізопропіл-6-оксо-N-(3Н-ЯМР (400МГц, CDCl3): d 7,38 (д, 1Н), 6,91 (піперидин-1-іл)пропіл)тієно[2,3-b]піридин-5(д, 1Н), 4,44 (кв, 2H), 1,60 (д, 6Н), 1,42 (т, 3H); МС: карбоксаміду m/e 282 (М+Н+). 1 Н-ЯМР (400МГц, CD3OD): d 7,40 (д, 1Н), 7,20 Стадія Е: Одержання 6,7-дигідро-4-гідроксі-7(д, 1Н), 3,60-2,95 (м, 8Н), 2,18-1,40 (м, 8Н), 1,61 (д, ізопропіл-6-оксо-N-(3-(піролідин-16Н); МС: m/e 378 (М+Н+). іл)пропіл)тієно[2,3-b]піридин-5-карбоксаміду 1 Приклад 8 Н-ЯМР (400МГц, CDCl3): d 10,30 (шир.с, 1Н), Гідрохлоридна сіль 6,7-дигідро-4-гідроксі-77,40 (д, 1Н), 6,96 (д, 1Н), 4,10 (шир., 1Н), 3,50 (кв, ізопропіл-N-(3-(4-метилпіперидин-1-іл)пропіл)-62H), 2,65-2,58 (м, 6Н), 1,98-1,80 (м, 6Н), 1,61 (д, оксотіено[2,3-b]піридин-5-карбоксаміду 6Н); МС: m/e 364 (М+Н+). Вказану в заголовку сполуку синтезували, сліСтадія F: Одержання гідрохлоридної солі 6,7дуючи методиці прикладу 7, за винятком того, що дигідро-4-гідроксі-7-ізопропіл-6-оксо-N-(3на стадії Ε 3-(піперидин-1-іл)пропан-1-амін замі(піролідин-1-іл)пропіл)тієно[2,3-b]піридин-5нювали 3-(4-метилпіперидин-1-іл)пропан-1-аміном. карбоксаміду 1 Стадія Е: Одержання 6,7-дигідро-4-гідроксі-7Н-ЯМР (400МГц, CDCl3): d 10,40 (шир.с, 1Н), ізопропіл-N-(3-(4-метил-піперидин-1-іл)пропіл)-67,40 (д, 1Н), 6,98 (д, 1Н), 3,90 20 (шир., 1Н), 3,50 оксотієно[2,3-b]піридин-5-карбоксаміду (м, 1Н), 2,40-2,15 (м, 4Н), 1,97-1,45 (м, 10Н), 1,62 1 Н-ЯМР (400МГц, CDCl3): d 10,26 (шир.с, 1Н), (д, 6Н); МС: m/e 378 (М+Н+). 7,36 (д, 1Н), 6,93 (д, 1Н), 4,50 (шир., 1Н), 3,49-3,44 Приклад 7 (м, 2Н), 2,91 (д, 2Н), 2,43 (т, 2Н), 1,96-1,81 (м, 4Н), Гідрохлоридна сіль 6,7-дигідро-4-гідроксі-71,64-1,62 (м, 8Н), 1,39-1,26 (м, 5Н), 0,91 (д, 3H); ізопропіл-6-оксо-N-(3-(піперидин-1МС: m/e 392 (М+Н+). іл)пропіл)тієно[2,3-b]піридин- 5-карбоксаміду Стадія F: Одержання гідрохлоридної солі 6,7Вказану в заголовку сполуку синтезували, слідигідро-4-гідроксі-7-ізопропіл-N-(3-(4дуючи методиці прикладу 1, за винятком того, що метилпіперидин-1-іл)пропіл)-6-оксотієно[2,3на стадії В ізомасляний альдегід замінювали ацеb]піридин-5-карбоксаміду тоном і стадії С і D замінювали стадією G. 1 Н-ЯМР (400МГц, CDCl3): d 12,16 (шир.с, 1Н), Стадія G: Одержання метил-6,7-дигідро-410,39 (шир.с, 1Н), 7,36 (д, 1Н), 6,96 (д, 1Н), 4,50 гідроксі-7-ізопропіл-6-оксотієно-[2,3-b]піридин-5(шир., 1Н), 3,55-3,47 (м, 4Н), 3,06-2,97 (м, 2Н), карбоксилату 2,66-2,60 (м, 2Н), 2,35-2,25 (м, 2Н), 2,10-1,97 (м, До розчину метил-2-(ізопропіламіно)тіофен-32Н), 1,80 (д, 2Н), 1,64 (д, 6Н), 1,04 (д, 3H); МС: m/e карбоксилату (3,50г, 17,6ммоль) в дихлорметані 392 (М+Н+). (50мл) при 0°С додавали триетиламін (5,33г, Приклад 9 52,8ммоль) і потім етил-3-хлор-3-оксопропіонат Гідрохлоридна сіль 6,7-дигідро-4-гідроксі-7(3,96г, 26,3ммоль). Реакційну суміш нагрівали до ізопропіл-6-оксо-N-(3-(4-(трифторметил)піперидинкімнатної температури, перемішували протягом 2 1-іл)пропіл)тієно[2,3-b]піридин-5-карбоксаміду годин, концентрували і розчиняли в етилацетаті. Одержаний розчин промивали водою, сушили над 43 87845 44 на стадії А піперидин замінювали 4,4Вказану в заголовку сполуку синтезували, слідифторпіперидином. дуючи методиці прикладу 7, за винятком того, що Стадія А: Одержання 3-(4,4-дифторпіперидинна стадії А піперидин замінювали 41-іл)пропан-1-аміну (трифторметил)-піперидином. 1 Стадія А: Одержання 3-(4Н-ЯМР (400МГц, CDCl3): d 2,76 (т, 2Η), 2,56(трифторметил)піперидин-1-іл)пропан-1-аміну 2,52 (м, 4Η), 2,47-2,43 (м, 2Н), 2,04-1,94 (м, 6Н), 1 1,67-1,60 (м, 2Н). Н-ЛМР (400МГц, CDCl3): d 3,75-3,69 (м, 2Н), Стадія Ε: Одержання N-(3-(4,43,04-3,00 (м, 2Н), 2,77-2,73 (м, 2Н), 2,42-2,38 (м, дифторпіперидин-1-іл)пропіл)-6,7-дигідро-42Н), 2,02-1,97 (м, 1Н), 1,89-1,78 (м, 4Н), 1,67-1,60 гідроксі-7-ізопропіл-6-оксотієно[2,3-b]піридин-5(м, 2Н), 1,27-1,21 (м, 2Н). карбоксаміду Стадія Е: Одержання 6,7-дигідро-4-гідроксі-71 ізопропіл-N-(3-(4-трифтор-метил)піперидин-1Н-ЯМР (400МГц, CDCl3): d 10,36 (шир.с, 1Н), іл)пропіл)-6-оксотієно[2,3-b]піридин-5-карбоксаміду 7,37 (д, 1Н), 6,94 (д, 1Н), 4,75 (шир., 1Н), 3,50 (кв, 1 Н-ЯМР (400МГц, CDCl3): d 10,30 (шир.с, 1Н), 2Н), 2,57-2,51 (м, 4Н), 2,51 (т, 2Н), 2,09-1,99 (м, 4Н), 1,85-1,78 (м, 2Н), 1,63 (д, 6Н); МС: m/e 414 7,37 (д, 1Н), 6,94 (д, 1Н), 3,48 (дд, 2Н), 3,03 (д, 2Н), (М+Н+). 2,44 (т, 2Н), 2,05-1,78 (м, 7Н), 1,73-1,63 (м, 2Н), + Стадія F: Одержання гідрохлоридної солі N-(31,63 (д, 6Н); МС: m/e 446 (М+Н ). (4,4-дифторпіперидин-1-іл)пропіл)-6,7-дигідро-4Стадія F: Одержання гідрохлоридної солі 6,7гідроксі-7-ізопропіл-6-оксотієно[2,3-b]піридин-5дигідро-4-гідроксі-7-ізопропіл-6-оксо-N-(3-(4карбокс-аміду трифторметил)піперидин-1-іл)пропіл)тієно[2,31 b]піридин-5-карбоксаміду Н-ЯМР (400МГц, CDCl3): d 13,27 (шир.с, 1Η), 1 Н-ЯМР (400МГц, CDCl3): d 7,35 (д, 1Н), 7,21 10,42 (шир.с, 1Н), 7,37 (д, 1Н), 6,97 (д, 1Н), 4,85 (шир., 1Н), 3,63-3,49 (м, 4Н), 3,12-2,90 (м, 6Н), (д, 1Н), 3,71 (д, 2Н), 3,55 (т, 2Н), 3,04 (т, 2Н), 2,60 2,32-2,25 (м, 4Н), 1,64 (д, 6Н); МС: m/e 414 (М+Н+). (шир., 1Н), 2,21-2,07 (м, 6Н), 1,86-1,75 (м, 2Н), 1,63 Приклад 12 (д, 6Н); МС: m/e 446 (М+Н+). Гідрохлоридна сіль 6,7-дигідро-N-(3-(4.4Приклад 10 диметилпіперидин-1-іл)пропіл)-4-гідроксі-7Гідрохлоридна сіль 6,7-дигідро-4-гідроксі-7ізопропіл-6-оксотієно[2,3-b]піридин-5-карбоксаміду ізопропіл-6-оксо-N-(3-(4Вказану в заголовку сполуку синтезували, сліметоксикарбоніл)піперидин-1-іл)пропіл)тієно[2,3дуючи методиці прикладу 7, за винятком того, що b]піридин-5-карбоксаміду на стадії А піперидин замінювали 4,4Вказану в заголовку сполуку синтезували, слідиметилпіперидином. дуючи методиці прикладу 7, за винятком того, що Стадія А: Одержання 3-(4,4використали видозмінену методику стадії А, в якій диметилпіперидин-1-іл)пропан-1-аміну піперидин замінювали метилпіперидин-41 карбоксилатом. Н-ЯМР (400МГц, CDCl3): d 2,73 (т, 2Η), 2,40Стадія А: Одержання метил-1-(32,37 (м, 6Η), 1,68-1,61 (м, 2Н), 1,41-1,38 (м, 4Н), амінопропіл)піперидин-4-карбоксилату 0,91 (с, 6Н); МС: m/e 171 (М+Н+). 1 Н-ЯМР (400МГц, CDCl3): d 3,68 (с, 3H), 2,93Стадія Ε: Одержання 6,7-дигідро-N-(3-(4,4диметилпіперидин-1-іл)пропіл)-4-гідроксі-72,85 (м, 2Н), 2,73 (т, 2Η), 2,39-2,35 (м, 2Н), 2,32ізопропіл-6-оксотієно[2,3-b]піридин-5-карбоксаміду 2,27 (м, 1Н), 2,01-1,88 (м, 4Н), 1,80-1,60 (м, 4Н), 1 1,34 (шир.с, 2Н); МС: m/e 201 (М+Н+). Н-ЯМР (400МГц, CDCl3): d 10,26 (шир.с, 1Н), Стадія Ε: Одержання 6,7-дигідро-4-гідроксі-77,37 (д, 1Н), 6,93 (д, 1Н), 4,50 (шир., 1Н), 3,49-3,44 ізопропіл-N-(3-(4-(метокси-карбоніл)піперидин-1(м, 2Н), 2,46-2,40 (м, 6Н), 1,87-1,80 (м, 2Н), 1,63 (д, іл)пропіл)-6-оксотієно[2,3-b]піридин-5-карбоксаміду 6Н), 1,42-1,40 (м, 4Н), 0,91 (с, 6Н); МС: m/e 406 1 Н-ЯМР (400МГц, CDCl3): d 10,28 (шир.с, 1Н), (М+Н+). Стадія F: Одержання гідрохлоридної солі 6,77,35 (д, 1Н), 6,94 (д, 1Н), 4,50 (шир., 1Н), 3,67 (с, дигідро-N-(3-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)пропіл)-43H), 3,50-3,45 (м, 2Н), 2,94-2,87 (м, 2Н), 2,43 (т, гідроксі-7-ізопропіл-6-оксотієно[2,3-b]піридин-52Η), 2,32-2,26 (м, 1Н), 2,04-1,96 (м, 2Н), 1,92-1,77 карбоксаміду (м, 6Н), 1,62 (д, 6Н); МС: m/e 436 (М+Н+). 1 Стадія F: Одержання гідрохлоридної солі 6,7Н-ЯМР (400МГц, CDCl3): d 12,16 (шир.с, 1Н), дигідро-4-гідроксі-7-ізопропіл-6-оксо-N-(3-(410,39 (шир.с, 1Н), 7,37 (д, 1Н), 6,96 (д, 1Н), 4,50 метоксикарбоніл)піперидин-1-іл)пропіл)тієно[2,3(шир., 1Н), 3,56-3,52 (м, 2Н), 3,45-3,40 (м, 2Н), b]піридин-5-карбоксаміду 3,09-3,00 (м, 2Н), 2,84-2,76 (м, 2Н), 2,35-2,15 (м, 1 Н-ЯМР (400МГц, CDCl3): d 12,42 (шир.с, 1Н), 4Н), 1,63 (д, 6Н), 1,52-1,48 (м, 2Н), 1,08 (с, 3H), 1,02 (с, 3H); МС: m/e 406 (М+Н+). 10,39 (шир.с, 1Н), 7,36 (д, 1Н), 6,96 (д, 1Н), 4,50 Приклад 13 (шир., 1Н), 3,73-3,45 (м, 7Н), 3,05-2,89 (м, 4Н), Гідрохлоридна сіль 6,7-дигідро-N-(3-((2R,6S)2,63-2,54 (м, 3H), 2,32-2,20 (м, 4Н), 1,64 (д, 6Н); 2,6-диметилпіперидин-1-іл)пропіл)-4-гідроксі-7МС: m/e 436 (М+Н+). ізопропіл-6-оксотієно[2,3-b]піридин-5-карбоксаміду Приклад 11 Вказану в заголовку сполуку синтезували, сліГідрохлоридна сіль N-(3-(4,4дуючи методиці прикладу 7, за винятком того, що дифторпіперидин-1-іл)пропіл)-6.7-дигідро-4на стадії А піперидин замінювали (2R,6S)-2,6гідроксі-7-ізопропіл-6-оксотієно[2,3-b]піридин-5диметилпіперидином. карбоксаміду Стадія А: Одержання 3-((2R,6S)-2,6Вказану в заголовку сполуку синтезували, слідиметилпіперидин-1-іл)пропан-1-аміну дуючи методиці прикладу 7, за винятком того, що 45 87845 46 в дихлорметані (50мл) додавали метансульфонілН-ЯМР (400МГц, CDCl3): d 3,75-3,71 (м, 2Н), хлорид (0,69г, 6,0ммоль). Реакційну суміш пере2,82-2,78 (м, 2Н), 2,65 (т, 2Η), 2,44 (м, 2Н), 1,65мішували протягом 1 години, концентрували і роз1,54 (м, 4Н), 1,32-1,23 (м, 4Н), 1,12 (д, 6Н). чиняли в етилацетаті; одержаний розчин Стадія Е: Одержання 6,7-дигідро-N-(3промивали водою, сушили над безводним суль((2R,6S)-2,6-диметилпіперидин-1-іл)пропіл)-4фатом натрію і концентрували до одержання жовгідроксі-7-ізопропіл-6-оксотієно[2,3-b]піридин-5того маслянистого залишку (1,49г). Суміш одержакарбоксаміду 1 ного залишку, цинкового пилу (0,6г) і оцтової Н-ЯМР (400МГц, CDCl3): d 7,34 (д, 1Н), 7,19 кислоти (25мл) кип'ятили зі зворотним холодиль(д, 1Н), 3,53 (т, 2Η), 2,1,0-1,94 (м, 6Н), 1,84-1,76 (м, ником протягом 2 годин, охолоджували до кімнат2Н), 1,66-1,50 (м, 10Н), 1,37 (д, 6Н); МС: m/e 406 ної температури і концентрували. Залишок розчи(М+H+). няли в етилацетаті; одержаний розчин промивали Стадія F: Одержання гідрохлоридної солі 6,7водним розчином бікарбонату натрію, сушили над дигідро-N-(3-((2R,6S)-2,6-диметилпіперидин-1безводним сульфатом натрію і концентрували з іл)пропіл)-4-гідроксі-7-ізопропіл-6-оксотієно[2,3одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляb]піридин-5-карбоксаміду 1 ді світло-жовтої в'язкої олії (1,12г, 85%). Н-ЯМР (400МГц, CDCl3): d 7,34 (д, 1Н), 7,19 1 Н-ЯМР (400МГц, CDCl3): d 8,43 (с, 1Н), 7,11 (д, 1Н), 3,53 (т, 2Η), 2,10-1,94 (м, 6Н), 1,84-1,76 (м, (д, 1Н), 6,99 (д, 1Н), 4,81 (шир., 1Н), 4,39 (кв, 2Н), 2Н), 1,66-1,50 (м, 10Н), 1,37 (д, 6Н); МС: m/e 406 1,67 (д, 6Н), 1,40 (т, 3H). (М+Н+). Стадія І: Одержання 6,7-дигідро-7-ізопропіл-6Приклад 14 оксотієно[2,3-b]піридин-5-карбонової кислоти Гідрохлоридна сіль 6,7-дигідро-2,3-диметил-4Суміш етил-6,7-дигідро-7-ізопропіл-6гідроксі-7-ізопропіл-6-оксо-N-(3-(піперидин-1оксотієно[2,3-b]піридин-5-карбоксилату (1,12г, іл)пропіл)тієно[2,3-b]піридин-5-карбоксаміду 4,2ммоль), гідроксиду натрію (6,3мл, 2N розчин у Вказану в заголовку сполуку синтезували, сліводі, 12,6ммоль) і метанолу (20мл) кип'ятили зі дуючи методиці прикладу 7, за винятком того, що зворотним холодильником протягом 18 годин, на стадії В метил-2-амінотіофен-3-карбоксилат охолоджували до кімнатної температури і концензамінювали етил-2-аміно-4,5-диметилтіофен-3трували для видалення метанолу. Концентрат карбоксилатом. розбавляли водою, охолоджували до 0°С і підкисСтадія В: Одержання етил-4,5-диметил-2ляли концентрованою хлористоводневою кислоізопропіламінотіофен-3-карбоксилату 1 тою. Осади, що утворились, збирали вакуумним Н-ЯМР (400МГц, CDCl3): d 4,22 (кв, 2Н), 3,50 фільтруванням і сушили з одержанням вказаної в (м, 1Н), 2,20 (с, 6Н), 1,39 (т, 3H), 1,29 (д, 6Н). заголовку сполуки у вигляді не зовсім білої твердої Стадія G: Одержання метил-6,7-дигідро-2,3речовини (0,81г, вихід: 82%). диметил-4-гідроксі-7-ізопропіл-6-оксотієно[2,31 Н-ЯМР (400МГц, CDCl3): d 8,86 (с, 1Н), 7,25 b]піридин-5-карбоксилату 1 (д, 1Н), 7,16 (д, 1Н), 4,87 (шир., 1Н), 1,73 (д,6Н). Н-ЯМР (400МГц, CDCl3): d 4,10 (шир., 1Н), Стадія J: Одержання гідрохлоридної солі 6,74,00 (с, 3H), 2,40 (с, 3H), 2,35 (с, 3H), 1,60 (д, 6Н); дигідро-7-ізопропіл-6-оксо-N-(3-(піперидин-1МС: m/e 318 (M+Na+). іл)пропіл)тієно[2,3-b]піридин-5-карбоксаміду Стадія Е: Одержання 6,7-дигідро-2,3-диметилСуміш 6,7-дигідро-7-ізопропіл-6-оксотієно[2,34-гідроксі-7-ізопропіл-6-оксо-N-(3-(піперидин-1b]піридин-5-карбонової кислоти (0,12г, 0,5ммоль), іл)пропіл)тієно[2,3-b]піридин-5-карбоксаміду 1 3-(піперидин-1-іл)пропан-1-аміну (0,07г, 0,5ммоль), Н-ЯМР (400МГц, CDCl3): d 10,40 (шир.с, 1Н), 1-(3-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодііміду 4,00 (шир., 1Н), 3,50-3,40 (м, 2Н), 2,41-2,39 (м, 6Н), (0,10г, 0,5ммоль), діізопропілетиламіну (0,13г, 2,42 (с, 3H), 2,33 (с, 3H), 1,85-1,79 (м, 2Н), 1,701,0ммоль) і дихлорметану (2мл) перемішували 1,60 (м, 4Н), 1,61 (д, 6Н), 1,50-1,40 (м, 2Н); МС: m/e протягом 18 годин і концентрували. Залишок очи406 (М+Н+). щали препаративною тонкошаровою хроматограСтадія F: Одержання гідрохлоридної солі 6,7фією на пластинах, елююючи сумішшю 15% метадигідро-2,3-диметил-4-гідроксі-7-ізопропіл-6-оксонол/дихлорметан, з одержанням жовтуватої смоли N-(3-(піперидин-1-іл)пропіл)тієно[2,3-b]піридин-5(0,03г). Одержану речовину розчиняли в дихлоркарбоксаміду 1 метані (0,1мл) і обробляли хлористим воднем Н-ЯМР (400МГц, CDCl3): d 12,20 (шир.с, 1Н), (0,1мл, 1,0Μ розчин в діетиловому ефірі, 10,59 (шир.с, 1Н), 4,05 (шир., 1Н), 3,60-3,50 (м, 0,1ммоль). Реакційна суміш ставала мутною; до4Н), 3,15-3,10 (м, 2Н), 2,70-2,60 (м, 2Н), 2,40 (с, давали додаткову кількість діетилового ефіру, щоб 3H), 2,36 (с, 3H), 2,35-2,28 (м, 4Н), 1,98-1,80 (м, викликати подальше осадження твердої речовини. 4Н), 1,60 (д, 6Н), 1,48-1,39 (м, 2Н); МС: m/e 406 Одержані осади збирали вакуумним фільтруван(М+Н+). ням, промивали діетиловим ефіром і сушили з Приклад 15 одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляГідрохлоридна сіль 6,7-дигідро-7-ізопропіл-6ді не зовсім білої твердої речовини (0,03г, вихід: оксо-N-(3-(піперидин-1-іл)пропіл)тієно[2,315%). b]піридин-5-карбоксаміду 1 Н-ЯМР (400МГц, CDCl3): d 9,86 (шир.с, 1Н), Стадія Н: Одержання етил-6,7-дигідро-78,85 (с, 1Н), 7,19 (д, 1Н), 7,04 (д, 1Н), 4,95 (шир., ізопропіл-6-оксотієно[2,3-b]-піридин-51Н), 3,50 (кв, 2Н), 2,50-2,44 (м, 6Н), 1,91-1,85 (м, карбоксилату 2Н), 1,69 (д, 6Н), 1,67-1,60 (м, 4Н), 1,45 (м, 2Н); До розчину етил-6,7-дигідро-4-гідроксі-7МС: m/e 362 (М+Н+). ізопропіл-6-оксотієно[2,3-b]піридин-5-карбоксилату Приклад 16 (1,41г, 5,0ммоль) і триетиламіну (0,61г, 6,0ммоль) 1 47 87845 48 Стадія F: Одержання малеатної солі 6,76,7-Дигідро-7-ізопропіл-4-метокси-6-оксо-N-(3дигідро-4-гідроксі-7-ізопропіл-6-оксо-N-(3(піперидин-1-іл)пропіл)тієно[2,3-b]піридин-5(піперидин-1-іл)пропіл)тієно[2,3-b]піридин-5карбоксамід карбоксаміду Стадія К: Одержання 6,7-дигідро-7-ізопропіл-41 метокси-6-оксо-N-(3-(піперидин-1Н-ЯМР (400МГц, CDCl3): d 11,95 (шир.с, 1Н), іл)пропіл)тієно[2,3-b]піридин-5-карбоксаміду 10,40 (шир.с, 1Н), 7,39 (д, 1Н), 6,98 (д, 1Н), 6,35 (с, До розчину 6,7-дигідро-4-гідроксі-7-ізопропіл2Н), 3,70-3,50 (м, 4Н), 3,15-3,08 (м, 2Н), 2,70-2,60 N-(3-(4-метилпіперидин-1-іл)пропіл)-6(м, 2Н), 2,20-1,80 (м, 8Н), 1,61 (д, 6Н); МС: m/e 378 оксотієно[2,3-b]піридин-5-карбоксаміду (0,075г, (М+Н+). 0,20ммоль) в ТГФ (2,5мл) при -78°С додавали нПриклад 20 бутиллітій (0,087мл, 2,5Μ в гексані, 0,22ммоль). Цитратна сіль 6,7-дигідро-4-гідроксі-7Реакційну суміш нагрівали до 0°С протягом 30хв. і ізопропіл-6-оксо-N-(3-(піперидин-1знов охолоджували до -78°С; потім додавали меіл)пропіл)тієно[2,3-b]піридин-5-карбоксаміду тилйодид (0,037мл, 0,40ммоль). Суміш нагрівали Вказану в заголовку сполуку синтезували, слідо кімнатної температури, перемішували протягом дуючи методиці прикладу 7, за винятком того, що 4 годин і концентрували. Залишок розчиняли в на стадії F хлористий водень замінювали лимондихлорметані; одержаний розчин промивали воною кислотою. дою, сушили над безводним сульфатом натрію і Стадія F: Одержання цитратної солі 6,7концентрували з одержанням вказаної в заголовку дигідро-4-гідроксі-7-ізопропіл-6-оксо-N-(3сполуки у вигляді не зовсім білої твердої речовини (піперидин-1-іл)пропіл)тієно[2,3-b]піридин-5(0,077г, 99%). карбоксаміду 1 1 Н-ЯМР (400МГц, CD3OD): d 7,35 (д, 1Н), 7,20 Н-ЯМР (400МГц, CD3OD): d 7,35 (д, 1Н), 7,20 (д, 1Н), 3,55 (т, 2Η), 3,49-3,45 (м, 2Н), 3,40 (т, 4Η), (д, 1Н), 3,54 (т, 2Η), 3,19-3,15 (м, 3H), 2,11-2,02 (м, 3,09 (с, 3Η), 2,17-2,09 (м, 2Η), 1,91 (м, 4Н), 1,763H), 2,85-2,73 (м, 6Н), 1,90-1,80 (м, 4Н), 1,76-1,62 1,62 (м, 2Н), 1,64 (д, 6Н); МС: m/e 392 (М+Н+). (м, 2Н), 1,68-1,63 (м, 8Н); МС: m/e 378 (М+Н+). Приклад 17 Приклад 21 6,7-Дигідро-7-ізопропіл-6-оксо-5-(3-(піперидинСукцинатна сіль 6,7-дигідро-4-гідроксі-71-іл)пропілкарбамоїл)тієно[2,3-b]піридин-4ізопропіл-6-оксо-N-(3-(піперидин-1ілетилкарбонат іл)пропіл)тієно[2,3-b]піридин-5-карбоксаміду Вказану в заголовку сполуку синтезували, сліВказану в заголовку сполуку синтезували, слідуючи методиці прикладу 16, за винятком того, що дуючи методиці прикладу 7, за винятком того, що метилйодид замінювали етилхлорформіатом. на стадії F хлористий водень замінювали янтарСтадія К: Одержання 6,7-дигідро-7-ізопропіл-6ною кислотою. оксо-5-(3-(піперидин-1Стадія F: Одержання сукцинатної солі 6,7іл)пропілкарбамоїл)тієно[2,3-b]піридин-4дигідро-4-гідроксі-7-ізопропіл-6-оксо-N-(3ілетилкарбонату (піперидин-1-іл)пропіл)тієно[2,3-b]піридин-51 Н-ЯМР (400МГц, CDCl3): d 10,20 (шир.с, 1Н), карбоксаміду 1 8,05 (д, 1Н), 7,36 (д, 1Н), 4,34 (шир., 1Н), 3,48-3,46 Н-ЯМР (400МГц, CDCl3): d 10,36 (шир.с, 1Н), (м, 2Н), 3,05-3,00 (м, 8Н), 2,65-2,55 (м, 4Н), 2,007,37 (д, 1Н), 6,97 (д, 1Н), 4,88 (шир., 1Н), 3,50 (кв, 1,95 (м, 2Н), 1,72-1,33 (м, 11Н); МС: m/e 450 2Н), 3,18-2,98 (м, 6Н), 2,60 (с, 4Н), 2,12-2,05 (м, (М+Н+). 2Н), 1,92-1,85 (м, 4Н), 1,68-1,56 (м, 2Н), 1,64 (д, Приклад 18 6Н); МС: m/e 378 (М+Н+). 6,7-Дигідро-7-ізопропіл-6-оксо-5-(3-(піперидинПриклад 22 1-іл)пропілкарбамоїл)тієно[2,3-b]піридин-4Натрієва сіль 6,7-дигідро-4-гідроксі-7ілпівалат ізопропіл-6-оксо-N-(3-(піперидин-1Вказану в заголовку сполуку синтезували, слііл)пропіл)тієно[2,3-b]піридин-5-карбоксаміду дуючи методиці прикладу 16, за винятком того, що Вказану в заголовку сполуку синтезували, сліметилйодид замінювали піваліновим ангідридом. дуючи методиці прикладу 7, за винятком того, що Стадія К: Одержання 6,7-дигідро-7-ізопропіл-6на стадії F хлористий водень замінювали гідридом оксо-5-(3-(піперидин-1натрію. іл)пропілкарбамоїл)тієно[2,3-b]піридин-4Стадія F: Одержання натрієвої солі 6,7ілпівалату дигідро-4-гідроксі-7-ізопропіл-6-оксо-N-(31 Н-ЯМР (400МГц, CDCl3): d 10,26 (шир.с, 1Н), (піперидин-1-іл)пропіл)тієно[2,3-b]піридин-5карбоксаміду 7,36 (д, 1Н), 6,93 (д, 1Н), 4,50 (шир., 1Н), 3,48-3,43 1 (м, 2Н), 2,52-2,47 (м, 6Н), 1,92-1,84 (м, 2Н), 1,67Н-ЯМР (400МГц, ДМСО-d6): d 10,72 (шир.с, 1,59 (м, 10Н), 1,48-1,44 (м, 2Н), 1,20 (с, 9Н); МС: 1Н), 7,12 (д, 1Н), 6,80 (д, 1Н), 4,72 (шир., 1Н), 3,37m/e 462 (М+Н+). 3,28 (м, 6Н), 3,14 (м, 2Н), 2,26 (м, 4Н), 1,59-1,34 (м, Приклад 19 10Н); МС: m/e 378 (М+Н+). Малеатна сіль 6,7-дигідро-4-гідроксі-7Приклад 23 ізопропіл-6-оксо-N-(3-(піперидин-1Калієва сіль 6,7-дигідро-4-гідроксі-7-ізопропіліл)пропіл)тієно[2,3-b]піридин-5-карбоксаміду 6-оксо-N-(3-(піперидин-1-іл)пропіл)тієно[2,3Вказану в заголовку сполуку синтезували, сліb]піридин-5-карбоксаміду дуючи методиці прикладу 7, за винятком того, що Вказану в заголовку сполуку синтезували, сліна стадії F хлористий водень замінювали малеїнодуючи методиці прикладу 7, за винятком того, що вою кислотою. на стадії F хлористий водень замінювали третбутоксидом калію. 49 87845 50 Біологічна активність похідних тієнопіридинону Стадія F: Одержання калієвої солі 6,7-дигідроСполуки винаходу синтезували, як указано 4-гідроксі-7-ізопропіл-6-оксо-N--(3-(піперидин-1вище, і визначали їх афінність відносно рецепторів іл)пропіл)тієно[2,3-b]піперидин-5-карбоксаміду 1 Н-ЯМР (400МГц, ДМСО-d6): 10,72 (шир.с, 1Н), 5-НТ4, 5-НТ4а і 5-НТ4е. Біологічна активність нових 7,12 (д, 1Н), 6,80 (д, 1Н), 4,72 (шир., 1Н), 3,37-3,28 похідних тієнопіридинону показана в таблиці 1. (м, 6Н), 3,14 (м, 2Н), 2,26 (м, 4Н), 1,59-1,34 (м, 10Н); МС: m/e 378 (М+Н+). 51 87845 52 53 Нейрозахисні властивості калієвої солі 6,7дигідро-4-гідроксі-7-ізопропіл-6-оксо-N-(3(піперидин-1-іл)пропіл)тієно[2,3-b]піридин-5карбоксаміду (сполука 23) Індукування секреції sAPPa в СНО клітинах, трансфікованих 5-HT4Re АРР голопротеїн розщеплюється a-секретазою у позаклітинному домені, продукуючи велику кількість N-кінцевого неамілоїдогенного розчинного АРР (sAPPa), який секретується у позаклітинному середовищі [Weidemann et al. 1989]. Секретований sAPPa володіє високою нейротропною і нейрозахисною активністю. Отже, підвищення рівнів sAPPa може надавати сприятливу дію в лікуванні AD, яке сприяє не тільки зведенню до мінімуму 87845 54 негативних ефектів підвищених рівнів Αb, але також до гальмування розвитку захворювання за рахунок потенціювання природних нейротропних дій фрагментів sAPPa. Дію різних концентрацій гідрохлоридної сольової форми сполуки 23 на вивільнення sAPPa в СНО клітинах, які стабільно експресують ізоформу нейронного людського рецептора 5-HT4Re, досліджували в 3 різних експериментах. В даній системі гідрохлоридна сольова форма активної форми сполуки 23 викликала дозозалежну секрецію sAPPa, при цьому значення ЕС50 складало 4,5-16нМ. Дія калієвої солі 6,7-дигідро-4-гідроксі-7ізопропіл-6-оксо-N-(3-(піперидин-1 55 87845 56 іл)пропіл)тієно[2,3-b]піридин-5-карбоксаміду (споцію. У даному дослідженні щурів тестували на луки 23) на рівень пам'яті мимовільну альтернацію розумової працездатності Обернення викликаної скополаміном нестачі в перехресному лабіринті. Щурам давали можлирозумової здатності у щурів у водному лабіринті вість вільно дослідити лабіринт протягом 12 хвиДля дослідження гіпокампально-залежної лин. Альтернацію реєстрували, якщо щур пронисприйнятливості просторової пам'яті звичайно викав у всі чотири входи, розташованих послідовно. користовують випробування у водному лабіринті Вірогідна розумова працездатність в такому виміпо Морісу. Воно включає водний басейн з майданрюванні становила 22,5%. Оброблені сполукою 23 чиком для укриття, де щури повинні вивчати розщури (5мг/кг, внутрішньочеревинно) мали середнє міщення майданчика з використанням або консвідчення альтернації, яке було значно вище покатекстуальних, або локальних підказок. Пізнавальні зань для щурів, оброблених наповнювачів процеси, які лежать в основі виконання даного (58%±3% і 42%±3%, відповідно), хоча число входів випробування, залежать від багатьох біохімічних по покажчику груп, оброблених сполукою 23 і нашляхів, особливо від холінергічної системи. Ураповнювачем, значно не відрізнялось (39%±2% і ження гіпокампу або його холінергічного входу 26%±3%, відповідно). Одержані результати дозво(наприклад, скополаміном) погіршують розумову ляють передбачити, що сполука 23 поліпшує просздатність, викликаючи її недолік (латентний стан торову робочу пам'ять у щурів при мимовільній або час для досягнення місцеположення майданальтернації розумової працездатності. чика) в даному випробуванні, при цьому без вплиВідповідно очікується, що запропоновані нові ву на швидкість плавання або інші поведінкові респолуки корисні як активні і вибірково діючі модуакції у тварин, що тестуються. У порівнянні з лятори рецептора 5-НТ4, наприклад, у лікуванні щурами, яким вводили засоби для симуляції, поширокої множини клінічних станів, що включають передня обробка скополаміном (1мг/кг, внутрішхворобу Альцгеймера, розлади пізнавальної здатньочеревинно) викликала значний недолік розумоності, синдром подразненої товстої кишки, нудоту, вої здатності у водному лабіринті, який блювоту, зригування, прокінезію, гастроезофагеадемонструвався ~5-кратним збільшенням латентльний рефлюкс, невиразкову диспепсію, депресію, ного стану і довжини шляху для знаходження майтривогу, нетримання сечі, мігрень, аритмію, фібданчика, у порівнянні зі щурами, яким вводили риляцію передсердь, ішемічний удар, гастрит, понаповнювач. Спільне внутрішньочеревинне вверушення випорожнення кишечнику, розлади придення сполуки 23 дозами 15мг/кг і 30мг/кг значно йому їжі, шлунково-кишкові розлади, запор, ослабляло викликаний скополаміном недолік, який еректильну дисфункцію, пригнічення дихання, які демонструвався 25-30% зменшенням часу і 35характеризуються надлишком або відсутністю се55% зменшенням довжини шляху для досягнення ротоніну, наприклад, серотонінергічною гіпофункмайданчика. цією або гіперфункцією. Дія сполуки 23 на просторову робочу пам'ять Еквіваленти щурів при мимовільній альтернації розумової праФахівцям в даній галузі буде очевидно або цездатності можливо пересвідчитись у використанні не більш Щури мають природжену схильність системаніж сталої практики експериментів, численних ектично досліджувати їх середовище мешкання. вівалентів окремих методик, розкритих в даному Тобто, якщо щур вибрав певний покажчик в перописі. Автори вважають, що такі еквіваленти вхошому випробуванні в лабіринті, є висока імовірдять в об'єм винаходу і перекриті наступною форність, що він вибере інший покажчик у другому мулою винаходу. У винаході можуть бути зроблені випробуванні. Мимовільна альтернація є основарізні заміщення, зміни і модифікації без відхилення ним на етіології випробуванням, яке не включає в від суті і об'єму винаходу, визначених формулою себе одержання винагороди і являє собою прагвинаходу. В область винаходу включені інші аспенення уникнути повторного впливу подразника на кти, переваги і модифікації. Зміст всіх цитованих поведінку при дослідженні. Розумова працездатпосилань, опублікованих патентів і опублікованих ність у випробуванні мимовільної альтернації зназаявок на патент, представлених в даному описі, чною мірою залежить від рівня просторової робовключений в даний опис за допомогою посилань. чої пам'яті, і щури з пошкодженою «робочою Для винаходу і його варіантів здійснення можуть пам'яттю» не можуть утримувати в пам'яті інфорбути вибрані відповідні компоненти, способи і мемацію, що стосується щойно відвіданих місць; тотодики вказаних патентів, заявок і інших докуменму вони показують знижену мимовільну альтернатів. Комп’ютерна верстка О. Гапоненко Підписне Тираж 28 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601