Комбінація, що містить антимускаринові агенти та кортикостероїди

1. Комбінація, що містить (а) кортикостероїд та (b) антагоніст М3 мускаринових рецепторів, яким є (3R)-1-фенетил-3-(9Н-ксантен-9карбонілокси)-1-азоніабіцикло[2.2.2]октан, у формі солі, що має аніон X, який є фармацевтично прийнятним аніоном одно- або багатовалентної кислоти. 2. Комбінація за п. 1, яка відрізняється тим, що антагоністом М3 мускаринового рецептора (b) є (3R)-1-фенетил-3-(9Н-ксантен-9-карбонілокси)-1азоніабіцикло[2.2.2]октан бромід. 3. Комбінація за пп. 1 або 2, яка відрізняється тим, що кортикостероїд вибирають із групи, яка 2 (19) 1 3 89184 4 ринових рецепторів за пп. 1 або 2 як комбінований стероїд за будь-яким із пп. 1 і 3-6 для одночасного, препарат для одночасного, паралельного, окремопаралельного, окремого або послідовного викориго або послідовного використання при лікуванні стання при лікуванні респіраторного захворювання пацієнта, що страждає на або є схильним до ресза пп. 10 або 11. піраторного захворювання за пп. 10 або 11. 17. Упаковка за п. 16, яка відрізняється тим, що 13. Продукт за п. 12, який відрізняється тим, що вона додатково містить активну сполуку (с) за пп. він додатково містить активну сполуку (с) за пп. 8 8 або 9. або 9. 18. Застосування (b) антагоніста М3 мускаринових 14. Набір компонентів, який містить (b) антагоніст рецепторів за пп. 1 або 2 для виготовлення ліків М3 мускаринових рецепторів за пп. 1 або 2 разом для одночасного, паралельного, окремого або з інструкціями для одночасного, паралельного, послідовного використання у комбінації з (а) корокремого або послідовного використання у комбітикостероїдом за будь-яким із пп. 1 і 3-6 для лікунації з (а) кортикостероїдом за будь-яким із пп. 1 і вання респіраторного захворювання за пп. 10 або 3-6 для лікування пацієнта, людини або тварини, 11. що страждає на або є схильним до респіраторного 19. Застосування (а) кортикостероїду за будь-яким захворювання за пп. 10 або 11. із пп. 1 і 3-6 для виготовлення ліків для одночасно15. Набір за п. 14, який відрізняється тим, що він го, паралельного, окремого або послідовного видодатково містить активну сполуку (с) за пп. 8 або користання у комбінації з (b) антагоністом М3 мус9. каринових рецепторів за пп. 1 або 2 для лікування 16. Упаковка, яка містить (b) антагоніст М3 мускареспіраторного захворювання за пп. 10 або 11. ринових рецепторів за пп. 1 або 2 та (а) кортико Даний винахід стосується нових комбінацій певних антимускаринових агентів з кортикостероїдами та їх застосування при лікуванні респіраторних розладів. Кортикостероїди та антимускаринові агенти, зокрема антагоністи M3 мускаринових рецепторів, є двома класами ліків, корисних при лікуванні респіраторних розладів, таких як астма або хронічне обструктивне захворювання легенів (COPD). Хоча кортикостероїди та антимускаринові агенти можуть бути ефективними терапевтичними засобами, є клінічна потреба у сильнодіючих та селективних препаратах для лікування астми та COPD, що мають сприятливий профіль дії. Відомо, що обидва класи даних ліків можуть застосовуватись у комбінації. Міжнародні патентні заявки за номерами WO0178736, WO0178739, WO0178741, WO0178743, WO0236106 та WO0247667 описують деякі приклади таких комбінацій. Відомо, що комбінації ліків, в яких активні інгредієнти діють через різні фізіологічні шляхи, терапевтично корисні. Часто терапевтична користь зумовлена тим, що дана комбінація може дати терапевтично корисний ефект з використанням менших концентрацій кожного активного компонента. Це дозволяє мінімізувати побічні ефекти даного лікування. Так, дана комбінація може бути складена у такий спосіб, що кожний активний інгредієнт присутній у концентрації, що є субклінічною щодо клітин, відмінних від хворих клітинмішеней. Проте, дана комбінація терапевтично ефективна у клітинах-мішенях, які реагують на обидва інгредієнти. Як не дивно, неочікуваний сприятливий терапевтичний ефект може спостерігатись при лікуванні запальних або обструктивних хвороб дихальних шляхів, якщо антимускаринову сполуку формули (І) використовувати з одним або кількома кортикостероїдами. З урахуванням цього ефекту фармацевтичні комбінації згідно з даним винаходом можуть застосовуватись у менших дозах, ніж у випадку окремих компонентів, які використовуються у монотерапії у звичайний спосіб, проте зберігаючи сильну активність у дихальних шляхах. Відповідно, даний винахід забезпечує комбінацію, яка містить (а) кортикостероїд та (b) антагоніст M3 мускаринових рецепторів, яким є (3R)-1фенетил-3-(9Н-ксантен-9-карбонілокси)-1азоніабіцикло[2.2.2]октан, у вигляді солі, що має аніон X, яким є фармацевтично прийнятний аніон одновалентної або багатовалентної кислоти. Прикладами фармацевтично прийнятних аніонів одно- або багатовалентних кислот є аніони, одержані з неорганічних кислот, таких як хлористоводнева кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота, або органічних кислот, таких як метансульфонова кислота, оцтова кислота, фумарова кислота, бурштинова кислота, молочна кислота, лимонна кислота або малеїнова кислота. Крім того, можуть бути використані суміші вищезазначених кислот. Звичайно антагоністом M3 мускаринових рецепторів є (3R)-1-фенетил-3-(9Н-ксантен-9карбонілокси)-1-азоніабіцикло[2.2.2]октан бромід. Звичайно комбінація містить активні інгредієнти (а) та (b), які становлять частину окремої фармацевтичної композиції. Для уникнення будь-яких сумнівів, розуміють, що член (3R)-1-фенетил-3-(9Н-ксантен-9карбонілокси)-1-азоніабіцикло[2.2.2]октан охоплює солі у дисоційованій, частково дисоційованій або недисоційованій формі, наприклад, у водному розчині. Різні солі даної сполуки можуть існувати у формі сольватів, тобто у формі гідратів, і усі ці форми також входять до обсягу даного винаходу. Крім того, різні солі та сольвати даної сполуки можуть існувати в аморфній формі або у формі різних поліморфів в обсязі даного винаходу. 5 89184 6 Крім того, забезпечений продукт, який містить ка містять (b) антагоніст M3 за винаходом та (а) (а) кортикостероїд та (b) антагоніст M3 за винахокортикостероїд як єдині активні сполуки. дом як комбінований препарат для одночасного, Варіантом даного винаходу також є застосуокремого або послідовного використання при лікування (b) антагоніста M3 за винаходом та (а) корванні пацієнта людини або тварини. Звичайно тикостероїду без будь-яких інших активних сполук продукт призначений для одночасного, окремого для виготовлення ліків для одночасного, паралеабо послідовного використання при лікуванні ресльного, окремого або послідовного використання піраторного захворювання, яким є астма, гострий при лікуванні респіраторного захворювання, яке або хронічний бронхіт, емфізема, хронічне обструреагує на M3 антагонізм, у пацієнта людини або ктивне захворювання легенів (COPD), бронхіальна тварини. підвищена реактивність або риніт. Кортикостероїдами, що можуть бути застосоДаний винахід також забезпечує застосування вані у комбінаціях даного винаходу, яким надають (а) кортикостероїду та (b) антагоніста M3 за винаперевагу, є преднізолон, метилпреднізолон, декходом для виготовлення ліків для одночасного, саметазон, нафлокорт, дефлазокорт, галопредону паралельного, окремого або послідовного викориацетат, будезонід, беклометазону дипропіонат, стання при лікуванні згаданого респіраторного гідрокортизон, тріамцинолону ацетонід, флуоцизахворювання пацієнта людини або тварини. нолону ацетонід, флуоцинонід, клокортолону піваКрім того, даний винахід забезпечує викорислат, метилпреднізолону ацепонат, дексаметазону тання (b) антагоніста M3 за винаходом для виготопальмітоат, типредан, гідрокортизону ацепонат, влення ліків для одночасного, паралельного, преднікарбат, альклометазону дипропіонат, галоокремого або послідовного використання у комбіметазон, метилпреднізолону сулепланат, мометанації з (а) кортикостероїдам для лікування респізону фуорат, римексолон, преднізолону фарнезираторного захворювання у пацієнта людини або лат, циклезонід, депродону пропіонат, тварини. флутиказону пропіонат, галобетазолу пропіонат, Крім того, забезпечене застосування (а) корти лотепреднолу етабонат, бетаметазону бутират костероїду для виготовлення ліків для викориспропіонат, флунізолід, преднізон, дексаметазону тання при лікуванні згаданого респіраторного занатрій фосфат, тріамцинолон, бетаметазону 17хворювання у пацієнта людини або тварини шлявалерат, бетаметазон, бетаметазону дипропіонат, хом одночасного, паралельного, окремого або гідрокортизону ацетат, гідрокортизону натрій сукпослідовного сумісного введення з (b) антагонісцинат, преднізолону натрій фосфат та гідрокортитом M3 за винаходом. зону пробутат. Звичайно зазначеним респіраторним захворюКортикостероїдами, яким надають особливу ванням є астма або хронічне обструктивне захвоперевагу у даному винаході, є: дексаметазон, бурювання легенів (COPD). дезонід, беклометазон, тріамцинолон, мометазон, Краще, коли зазначений пацієнт є людиною. циклезонід, флутиказон, флунізолід, дексаметазоЗабезпечена також фармацевтична композину натрій фосфат та його складні ефіри, а також ція, що містить (а) кортикостероїд; і (b) антагоніст 6 ,9 -дифтор-17 -[(2-фураніл карбоніл)окси]-11 M3 за винаходом сумісно з (с) фармацевтично гідрокси-16 -метил-3-оксоандроста-1,4-дієн-17 прийнятним носієм або розріджувачем. карботіокислоти (S)-фторметиловий складний Даний винахід також забезпечує набір компоефір. нентів, що містить (b) антагоніст M3 за винаходом Ще більшу перевагу у даному винаході надаразом з інструкціями для одночасного, паралельють таким кортикостероїдам: будезонід, бекломеного, окремого або послідовного використання у тазону дипропіонат, мометазону фуорат, циклезокомбінації з (а) кортикостероїдом для лікування нід, тріамцинолон, тріамцинолону ацетонід, пацієнта людини або тварини, який страждає на тріамцинолону гексаацетонід та флутиказону проабо схильний до згаданого респіраторного захвопіонат, необов'язково у формі їх рацематів, енанрювання. тіомерів діастереомерів та їх сумішей, і необов'язКрім того, забезпечена упаковка, що містить ково їх фармакологічно-сумісні кислі солі (b) антагоніст M3 за винаходом та (а) кортикостеприєднання. Навіть більшу перевагу надають буроїд для одночасного, паралельного, окремого або дезоніду, белкометазону дипропіонату, мометазопослідовного використання при лікуванні згаданону фуроату, циклезоніду та флутиказону пропіонаго респіраторного захворювання. ту. Найбільшу перевагу серед кортикостероїдів у Також забезпечена комбінація, продукт, набір даному винаході надають будезоніду та бекломекомпонентів або упаковка, як описано вище, притазону дипропіонату. чому така комбінація, продукт, набір компонентів Будь-яке посилання на кортикостероїди у меабо упаковка додатково містить (с) іншу активну жах обсягу даного винаходу включає посилання на сполуку, вибрану з: (а) інгібіторів PDE IV, (b) 2 їх солі або похідні, які можуть бути утворені з корагоністів, (с) лейкотрієн D4 антагоністів, (d) інгібітикостероїдів. Прикладами можливих солей або торів egfr-кінази, (e) інгібіторів р38 кінази та (f) похідних є: натрієві солі, сульфобензоати, фосфаNK1-рецепторних агоністів для одночасного, ти, пальмітати, півалати, фарнезилати, ацепонати, окремого або послідовного використання. Звичайсулептанати, преднікарбати, фуроати або ацетоно додаткову активну сполуку (с) вибирають з груніди. У деяких випадках кортикостероїди можуть пи, яка складається з (а) інгібіторів PDE IV та (b) бути у формі їх гідратів. 2 агоністів. Варіантом даного винаходу, якому надають Одним з варіантів даного винаходу є те, що перевагу, є комбінація антагоніста M3 за винахокомбінація, продукт, набір компонентів або упаковдом з кортикостероїдом, який вибирають з будезо 7 89184 8 ніду, беклометазону дипропіонату, мометазону 642444, GSK-159802, HOKU-81, (-)-2-[7(S)-[2(R)фуроату, циклезоніду та флутиказону пропіонату. гідрокси-2-(4-гідроксифеніл)етиламін]-5,6,7,8Варіантом даного винаходу, якому надають тетрагідро-2-нафтилокси]-N,N-диметилацетамід особливу перевагу, є комбінація антагоніста M3 за гідрохлорид моногідрат, кармотерол, QAB-149 та винаходом з кортикостероїдом, який вибирають з 5-[2-(5,6-діетиліндан-2-іламін)-1-гідроксиетил]-8будезоніду, беклометазону дипропіонату, мометагідрокси-1Н-хінолін-2-он, 4-гідрокси-7-[2-{[2-{[3-(2зону фуроату, циклезоніду та флутиказону пропіофенілетокси)пропіл]сульфоніл}етил]амін}етил]нату. 2(3H)-бензотіазолн, 1-(2-фтор-4-гідроксифеніл)-2Ще одним варіантом даного винаходу є комбі[4-(1-бензімідазоліл)-2-метил-2-бутиламін]етанол, нація M3 антагоніста, яким є (3R)-1-фенетил-31-[3-(4-метоксибензиламін)-4-гідроксифеніл]-2-[4(9Н-ксантен-9-карбонілокси)-1(1-бензімідазоліл)-2-метил-2-бутиламін]етанол, 1азоніабіцикло[2.2.2]октан броміду, з кортикостеро[2Н-5-гідрокси-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-іл]-2їдом, який вибирають з будезоніду, беклометазону [3-(4-N,N-диметиламінфеніл)-2-метил-2дипропіонату, мометазону фуроату, циклезоніду пропіламін]етанол, 1-[2Н-5-гідрокси-3-оксо-4Н-1,4та флутиказону пропіонату. бензоксазин-8-іл]-2-[3-(4-метоксифеніл)-2-метил-2Згідно з одним варіантом даного винаходу пропіламін]етанол, 1-[2Н-5-гідрокси-3-оксо-4Н-1,4кортикостероїдом є похідна беклометазону, зокбензоксазин-8-іл]-2-[3-(4-n-бутилоксифеніл)-2рема беклометазону дипропіонат. метил-2-пропіламін]етанол, 1-[2Н-5-гідрокси-3Згідно з іншим варіантом даного винаходу короксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-іл]-2-{4-[3-(4тикостероїдом є будезонід. метоксифеніл)-1,2,4-тріазол-3-іл]-2-метил-2Комбінації даного винаходу можуть необов'язбутиламін}етанол, 5-гідрокси-8-(1-гідрокси-2ково містити одну або більше додаткових активних ізопропіламінбутил)-2Н-1,4-бензоксазин-3-(4Н)-он, речовин, які, як відомо, корисні при лікуванні рес1-(4-амін-3-хлор-5-трифторметилфеніл)-2-третбутиламін)етанол та 1-(4-етоксикарбоніламін-3піраторних розладів, таких як інгібітори PDE4, 2 ціано-5-фторфеніл)-2-(трет-бутиламін)етанол, неагоністи або глкжокортикоїди, лейкотрієн D4 інгібіобов'язково у формі їх рацематів, енантіомерів, тори, інгібітори egfr-кінази, інгібітори р38 кінази діастереомерів та їх сумішей, та необов'язково їх та/або ΝΚ1-рецепторні антагоністи. фармакологічно-сумісні кислі солі приєднання. Прикладами придатних інгібіторів PDE4, які Прикладами придатних LTD4 антагоністів, які можна комбінувати з M3-антагоністами та кортикоможна комбінувати з M3 антагоністами та кортикостероїдами, є: денбуфілін, роліпрам, ципамфілін, стероїдами, є томелукаст, ібудиласт, побілукаст, арофілін, філамінаст, пікламіласт, мезопрам, дропранлукасту гідрат, зафірлукаст, ритолукаст, вертаверину гідрохлорид, ліриміласт, рофлуміласт, лукаст, сулукаст, циналукаст, іралукаст натрій, циломіласт, 6-[2-(3,4-діетоксифеніл)тіазол-4монтелукаст натрій, 4-[4-[3-(4-ацетил-3-гідрокси-2іл]піридин-2-карбонова кислота, (R)-(+)-4-[2-(3пропілфенокси)пропілсульфоніл]феніл]-4циклопентилокси-4-метоксифеніл)-2оксомасляна кислота, [[5-[[3-(4-ацетил-3-гідроксифенілетил]піридин, Ν-(3,5-дихлор-4-піридиніл)-22-пропілфенокси)пропіл]тіо]-1,3,4-тіадіазол-2[1-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1Н-індол-3-іл]-2іл]тіо]оцтова кислота, 9-[(4-ацетил-3-гідрокси-2-nоксоацетамід, 9-(2-фторбензил)-N6-метил-2пропілфенокси)метил]-3-(1Н-тетразол-5-іл)-4Н(трифторметил)аденін, N-(3,5-дихлор-4-піридиніл)піридо[1,2-а]піримідин-4-он, 5-[3-[2-(7-хлорхінолін8-метоксихінолін-5-карбоксамід, N-[9-метил-42-іл)вініл]феніл]-8-(N,N-диметилкарбамоїл)-4,6оксо-1-феніл-3,4,6,7-тетрагідропіроло[3,2,1дитіаоктанової кислоти натрієва сіль; 3-[1-[3-[2-(7jk][1,4]бензодіазепін-3(R)-іл]піридин-4-карбоксамід, хлорхінолін-2-іл)вініл]феніл]-1-[3-(диметиламін)-33-[3-(циклопентилокси)-4-метоксибензил]-6оксопропілсульфаніл]метилсульфаніл]пропіонової (етиламін)-8-ізопропіл-3H-пурину гідрохлорид, 4кислоти натрієва сіль, 6-(2-циклогексилетил)[6,7-діетокси-2,3-біс(гідроксиметил)нафталін-1-іл][1,3,4]тіадіазол[3,2-а]-1,2,3-тріазол[4,5-d]піримідин1-(2-метоксиетил)піридин-2(1Н)-он, 29(1Н)-он, 4-[6-ацетил-3-[3-(4-ацетил-3-гідрокси-2карбометокси-4-ціано-4-(3-циклопропілметокси-4пропілфенілтіо)пропокси]-2дифтор-метоксифеніл)циклогексан-1-он, цис[4пропілфенокси]масляна кислота, (R)-3-метокси-4ціано-4-(3-циклопропілметокси-4-дифтор[1-метил-5-[N-(2-метил-4,4,4метоксифеніл)циклогексан-1-ол, ONO-6126 (Eur трифторбутил)карбамоїл]індол-3-ілметил]-N-(2Respir J 2003, 22(Suppl. 45): Abst 2557) та сполуки, метилфенілсульфоніл) бензамід, (R)-3-[2-метоксизаявлені у патентних заявках РСТ №№ WO 4-[N-(2-метилфенілсульфоніл)карбамоіл]бензил]03/097613 та РСТ/ЕР03/14722 та у патентній заяв1-метил-N-(4,4,4-трифтор-2-метилбутилі)індол-5ці Іспанії №Р200302613. карбоксамід, (+)-4(S)-(4-карбоксифенілтіо)-7-[4-(4Прикладами придатних 2-агоністів, які можна феноксибутокси)феніл]-5(Z)-гептенова кислота та комбінувати з M3-антагоністами та кортикостероїсполуки, заявлені у патентній заявці РСТ № дами, є: арфомотерол, бамбутерол, бітолтерол, РСТ/ЕР03/12581. броксатерол, карбутерол, кленбутерол, допексаПрикладами придатних інгібіторів egfr-кінази, мін, фенотерол, формотерол, гексопренолін, ібуякі можна комбінувати з M3 антагоністами та кортерол, ізоетарін, ізопреналін, левосалбутамол, тикостероїдами, є паліфермін, цетуксимаб, гефімабутерол, мелуадрин, метапротенерол, ноломітиніб, репифермін, ерлотинібу гідрохлорид, цанеррол, орципреналін, пірбутерол, прокатерол, рептинібу дигідрохлорид, лапатиніб, та N-[4-(3-хлор-4ротерол, ритодрин, римотерол, салбутанол, салфторфеніламін)-3-ціано-7-етоксихінолін-6-іл]-4мефамол, салметерол, сибенадет, сотенерот, (диметиламін)-2(Е)-бутенамід. сульфонтерол, тербуталін, тіарамід, тулобутерол, GSK-597901, GSK-159797, GSK-678007, GSK 9 89184 10 Прикладами придатних інгібіторів р38 кінази, які інші необов'язкові активні сполуки, можуть бути які можна комбінувати з M3 антагоністами та корвведені будь-яким підходящим шляхом залежно тикостероїдами, є хлорметіазолу едизилат, доравід характеру розладу, що підлягає лікуванню, мапімод, 5-(2,6-дихлорфеніл)-2-(2,4наприклад перорально (у вигляді сиропів, табледифторфенілсульфаніл)-6Н-піримідо[3,4ток, капсул, льодяників, препаратів контрольоваb]піридазин-6-он, 4-ацетамідо-N-(третного вивільнення, препаратів швидкого розчиненбутил)бензамід, SCIO-469 (описаний у Clin ня, пастилок тощо); місцево (як креми, мазі, Pharmacol Ther 2004, 75(2): Abst РІІ-7, та VX-702, лосьйони, назальні спреї або аерозолі тощо); шляописаний у Circulation 2003, 108(17, Suppl. 4): Abst хом ін'єкції (підшкірної, інтрадермальної, внутріш882. ньом'язової, внутрішньовенної тощо) або шляхом Прикладами придатних NK1-рецепторних анінгаляції (у вигляді сухого порошку, розчину, дистагоністів, які можна комбінувати з M3 антагонісперсії тощо). тами та кортикостероїдами, є: нолпітантію безиДані фармацевтичні препарати можуть бути лат, дапітант, ланепітант, вофопітанту для зручності представлені у стандартній дозовагідрохлорид, апрепітант, езлопітант, N-[3-(2ній формі та можуть бути виготовлені будь-якими пентилфеніл)пропіоніл]-треоніл-N-метил-2,3методами, добре відомими у галузі фармації. Усі дегідротирозил-лейцил-D-фенілаланіл-алометоди мають у своєму складі стадію поєднання треоніл-аспарагініл-серин С-1.7-0-3.1 лактон, 1активного інгредієнта (інгредієнтів) з носієм. Загаметиліндол-3-ілкарбоніл-[4(R)-гідрокси]-L-проліллом, дані препарати виготовляють шляхом одно[3-(2-нафтил)]-L-аланін N-бензил-N-метиламід, (+)рідного та ретельного змішування активного інгре(2S,3S)-3-[2-метокси-5дієнта з рідкими носіями або тонко розмеленими (трифторметокси)бензиламін]-2-фенілпіперидин, твердими носіями, або з тим і іншим, а потім, за (2R,4S)-N-[1-[3,5-біс(трифторметил)бензоїл]-2-(4необхідності, формування продукту у бажаний хлорбензил)піперидин-4-іл]хінолін-4-карбоксамід, препарат. 3-[2(R)-[1(R)-[3,5-біс(трифторметил)феніл]етокси]Препарати даного винаходу, придатні для пе3(S)-(4-фторфеніл)морфолін-4-ілметил]-5-оксо-4,5рорального застосування, можуть бути представдигідро-1Н-1,2,4-тріазол-1-фосфінової кислоти лені як дискретні одиниці, такі як капсули, каше біс(N-метил-D-глюкамінова) сіль; [3-[2(R)-[1(R)(крохмальні капсули) або таблетки, кожна з яких [3,5-біс(трифторметил)феніл]етокси]-3(S)-(4містить попередньо визначену кількість даного фторфеніл)-4-морфолінілметил]-2,5-дигідро-5активного інгредієнта; як порошок або гранули; як оксо-1Н-1,2,4-тріазол-1-іл]фосфоновоі кислоти 1розчин або суспензія у водній рідині або неводній деокси-1-(метиламін)-D-глюцитолова (1:2) сіль, 1'рідині; або як рідка емульсія типу олія-у-воді або [2-[2(R)-(3,4-дихлорфеніл)-4-(3,4,5рідка емульсія типу вода-в-олії. Даний активний триметоксибензоїл)морфолін-2інгредієнт може бути також представлений у виіл]етил]спіро[бензо[с]тіофен-1(3H)-4'-піперидин] гляді болюсу, електуарію або пасти. 2(S)-оксиду гідрохлорид та сполука CS-003, опиПрепарат у вигляді сиропу звичайно складасана у Eur Respir J 2003, 22(Suppl. 45): Abst P2664. ється із суспензії або розчину даної сполуки або Активні сполуки у даній комбінації, тобто M3 солі у рідкому носії, наприклад етанолі, природних, антагоніст даного винаходу, кортикостероїд та синтетичних або напівсинтетичних оліях, таких як будь-які інші необов'язкові активні сполуки, можна арахісова олія та оливкова олія, гліцерин або вода вводити сумісно в одній фармацевтичній композиз ароматизатором, підсоложувачем та/або барвниції або у різних композиціях, які призначені для ком. окремого, одночасного, супутнього або послідовКоли дана композиція є у формі таблетки, моного введення тим самим або іншим шляхом. же бути використаний будь-який фармацевтичний У варіанті даного винаходу, якому надають носій, який звичайно застосовують для одержання перевагу, активні сполуки у даній комбінації ввотвердих препаратів. Прикладами таких носіїв є дять шляхом інгаляції через звичайний пристрій целюлози, стеарати, такі як магній стеарат або доставляння, причому вони можуть бути складені стеаринова кислота, тальк, желатин, гуміарабік, у вигляді однієї або різних фармацевтичних комкрохмаль, лактоза та цукроза. позицій. Таблетка може бути виготовлена шляхом преУ варіанті, якому надають найбільшу перевагу, сування або формування необов'язково з одним M3 антагоніст даного винаходу та кортикостероїд або кількома допоміжними інгредієнтами. Пресоприсутні в одній фармацевтичній композиції та їх вані таблетки можуть бути одержані шляхом превводять шляхом інгаляції через звичайний присування у відповідній машині активного інгредієнта стрій доставляння. у сипучій формі, такій як порошок або гранули, В одному аспекті даний винахід забезпечує необов'язково змішаній зі зв'язувальними речовивизначену тут комбінацію, яка відрізняється тим, нами, мастилами, інертними розріджувачами, масщо активні інгредієнти (а) та (b) складають частину тильними, поверхнево-активними або диспергуюоднієї фармацевтичної композиції. чими агентами. Формовані таблетки можуть бути Така фармацевтична композиція може бути одержані шляхом формування у придатній машині одержана змішуванням та обробкою антагоніста порошкової суміші, що містить активні сполуки, M3 за винаходом, кортикостероїду та необов'язкозволожені інертним рідким розріджувачем та нево інших добавок та/або носіїв із використанням обов'язково висушені і просіяні. Дані таблетки мовідомих методів. жуть бути необов'язково виготовлені з покриттям Активні сполуки у даній комбінації, тобто M3 або із серцевиною і можуть бути складені у такий антагоніст за винаходом, кортикостероїд та будьспосіб, щоб забезпечити модифіковане (тобто по 11 89184 12 вільне або контрольоване) виділення даного актиДеякі капсульні інгалятори мають накопичувач, вного інгредієнта. з якого окремі капсули можуть переноситись до Коли дана композиція є у формі капсули, приприймальної камери, де відбувається перфорудатне будь-яке звичайне капсулювання, напривання та спорожнення, як описано у WO 92/03175. клад, із використанням вищезазначених носіїв у Інші капсульні інгалятори мають обертальні накотвердій желатиновій капсулі. Коли дана композипичувачі з капсульними камерами, які можуть бути ція є у формі м'якої желатинової капсули, можна розташовані на одній лінії з повітропроводом для розглядати будь-який фармацевтичний носій, який вивантаження дози (наприклад, WO91/02558 та звичайно використовують для виготовлення дисGB 2242134). Вони містять інгалятори для доставперсій або суспензій, наприклад, водні смоли, целяння множини стандартних доз та блістерні інгалюлози, силікати або олії, введені у м'яку желатилятори, які мають обмежену кількість стандартних нову капсулу. доз на диску або на стрічці. Сухі порошкові композиції для місцевої достаБлістерні інгалятори забезпечують кращий завляння до легенів шляхом інгаляції можуть, наприхист ліків від вологи, ніж капсульні інгалятори. Доклад, бути представлені у різних основних пакуваступ до порошку забезпечується шляхом перфольних системах (таких як капсули та картриджі із, рування покриття, а також блістерної фольги, або наприклад, желатини або блістери із, наприклад, зняття покривної фольги. Коли замість диску виколамінованої алюмінієвої фольги) для використанристовується блістерна стрічка, кількість доз може ня в інгаляторі або вдувачі. бути збільшена, але для пацієнта незручно заміУпаковка даного препарату може бути придатнювати порожню стрічку. Тому такі пристрої часто ною для доставляння стандартної дози або багавикористовуються разом з уведеною дозувальною тодозового доставляння. У випадку багатодозовосистемою, включаючи засоби, що використовуваго доставляння даний препарат може бути лись для транспортування даної стрічки та відкрипідданий попередньому дозуванню або дозуванню вання блістерних кишень. при застосуванні. Так, інгалятори сухого порошку Багатодозові інгалятори не містять попередкласифікують на три групи: (а) однодозові приньо відмірених кількостей даного порошкового строї, (b) пристрої для доставляння множини стапрепарату. Вони складаються з відносно великого ндартних доз та (с) багатодозові пристрої. контейнера та пристрою для відмірювання дози, Препарати звичайно містять порошкову суміш яким має управляти пацієнт. Даний контейнер місдля інгаляції сполук даного винаходу та придатну тить множинні дози, які виділяються окремо з порошкову основу (речовину-носій), таку як лактооб'єму порошку шляхом об'ємного витіснення. Ісза або крохмаль. Перевагу надають використанню нують різні мірні пристрої, включаючи обертові лактози. Кожна капсула або картридж можуть, замембрани (наприклад, ЕР0069715) або диски (нагалом, містити від 2мкг до 400мкг кожного терапеприклад, GB 2041763; ЕР 0424790; DE 4239402 та втично активного інгредієнта. Як альтернатива, ЕР 0674533), обертові циліндри (наприклад, ЕР даний активний інгредієнт(и) може бути присутнім 0166294; GB 2165159 та WO 92/09322) та обертові без наповнювачів. конуси (наприклад, WO 92/00771), причому всі Для однодозових інгаляторів першого типу мають порожнини, які повинні заповнюватись поокремі дози відважуються виробником у невеликі рошком із контейнера. Інші багатодозові пристрої контейнери, які у своїй більшості є твердими жемають мірні повзунки (наприклад, US 5201308 та латиновими капсулами. Капсула має братись із WO 97/00703) або мірні плунжери з локальним або окремої коробки або контейнера і вводитись у периферичним заглибленням для витіснення певприймальну ділянку інгалятора. Потім дана капсуного об'єму порошку із контейнера до приймальної ла має бути відкрита або перфорована за допомокамери або повітропроводу, наприклад, ЕР гою шпильок або різальних лез, щоб дати можли0505321, WO 92/04068 та WO 92/04928. вість частині потоку повітря, що вдихається, Однією із головних проблем для багатодозопроходити через дану капсулу для захоплення вих інгаляторних пристроїв є відтворювальне відпорошку або для вивантаження порошку із капсули мірювання доз. через зазначені перфорації за допомогою відцентДаний порошковий препарат має виявляти дорової сили під час інгаляції. Після інгаляції споробрі та стабільні плинні властивості, оскільки запожнена капсула має знов бути вилучена із інгалятовнення мірних чашок або порожнин здійснюється, ра. У більшості випадків, разбірка інгалятора головним чином, під впливом сили тяжіння. потрібна для введення та вилучення даної капсуДля однодозових інгаляторів та інгаляторів ли, що є операцією, яка може бути складною та для доставляння множини стандартних доз з пеобтяжливою для деяких пацієнтів. Іншими недоліревантаженням точність відмірювання дози та ками, що пов'язані з використанням твердих желавідтворюваність може гарантувати виробник. Батинових капсул для інгаляції порошків, є (а) слабгатодозові інгалятори, з іншого боку, можуть містикий захист від поглинання вологи із навколишнього ти набагато більшу кількість доз, тоді як кількість повітря, (b) проблеми з відкриванням або перфоманіпуляцій для складання дози звичайно є менруванням після попереднього контакту даних капшою. сул з надвисокою відносною вологістю, що сприОскільки потік дихального повітря у багатодочиняє фрагментацію або надрізування, і (с) зових пристроях часто проходить прямо через можливе вдихання фрагментів капсули. Крім того, порожнину для вимірювання дози, і оскільки масидля низки капсульних інгаляторів спостерігається вні та жорсткі системи вимірювання дози багатонеповне видування (наприклад, Nielsen et al, дозових інгаляторів не можуть струшуватись за1997). значеним потоком дихального повітря, порошкова 13 89184 14 маса просто виноситься із даної порожнини, і під загалом, є надто великими, щоб досягнути при час вивантаження має місце деяка девдиханні малих повітряних шляхів. Для досягнення агломерація. зазначених розмірів частинки активного інгредієнОтже, потрібні деякі окремі засоби дезінтеграта, у тому вигляді як вони одержані, можуть бути ції. Проте, на практиці, вони не завжди складають зменшені із застосуванням звичайних методів, частину конструкції даного інгалятора. Через значнаприклад, шляхом мікронізації або методом суну кількість доз у багатодозових пристроях адгезія перкритичної рідини. Потрібна фракція може бути порошку на внутрішніх стінках повітропроводів та відокремлена шляхом повітряної класифікації або засоби де-агломерації мають бути зведені до мініпросівання. Краще, коли дані частинки є кристалімуму, і/або має бути можливим регулярне очичними. щення даних деталей, без впливу на залишкові Досягнення високого ступеня відтворення дози дози у даному пристрої. Деякі багатодозові інгаляпри використанні мікронізованих порошків утрудтори мають одноразові контейнери для ліків, що нено через їх низьку плинність та надзвичайно можуть замінюватись після взяття визначеної кільвисоку схильність до агломерації. Для поліпшення кості доз (наприклад, WO 97/000703). Для таких ефективності сухих порошкових композицій дані напівпостійних багатодозових інгаляторів з одночастинки мають бути великими, коли вони знахоразовими контейнерами для ліків вимоги щодо дяться в інгаляторі, але малими, коли вони надхозапобігання накопиченню ліків є навіть ще жорстдять до дихальних шляхів. Так, загалом, викорискішими. товуються такі наповнювачі, як лактоза, маніт або Окрім застосувань через інгалятори сухих поглюкоза. Розмір частинок даного наповнювача рошків, композиції даного винаходу можуть застозвичайно набагато більший, ніж частинок медикасовуватись у вигляді аерозолів, які діють за допоментів, що вдихаються. Коли даним наповнювамогою газів-витискувачів або так званих чем є лактоза, вона звичайно присутня як розмерозпилювачів, за допомогою яких можуть бути лена лактоза, краще, як моногідрат кристалічної розпилені розчини фармакологічно-активних речоальфа лактози. вин під високим тиском з утворенням туману вдиГерметизованими аерозольними композиціяхуваних часток. Перевага цих розпилювачів полями, загалом, заповнюють контейнери, що обладгає у тому, що можна цілком обійтись без нані клапаном, особливо дозувальним клапаном. застосування газів-витискувачів. Такі контейнери можуть необов'язково бути покриТакі розпилювачі описані, наприклад, у патенті пластиком, наприклад, фторвуглецевим поліметній заявці РСТ № W0 91/14468 та міжнародній ром, як описано у W096/32150. Контейнери вставпатентній заявці № WO 97/12687, на зміст яких у ляють у пневмопристрій, адаптований для даному тексті зроблено посилання. букального доставляння. Спреєві композиції для місцевого доставляння Типовими композиціями для назального досдо легенів шляхом інгаляції можуть, наприклад, тавляння є композиції, розглянуті вище для інгабути складені як водні розчини або суспензії, або ляції, а також негерметизовані композиції у формі як аерозолі, що доставляються із герметизованих розчину або суспензії в інертному наповнювачі, посудин з надлишковим тиском, таких як інгалятор такому як вода, необов'язково у комбінації зі звиз відміреною дозою, з використанням придатного чайними наповнювачами, такими як буфери, прозрідженого газу-витискача. Аерозольні композиції, тимікробні засоби, мукоадгезивні агенти, агенти, придатні для інгаляції, можуть бути суспензією або що модифікують тонус, та агенти, що модифікують розчином і містять, загалом, активний інгредієнт(и) в'язкість, які можуть бути введені за допомогою та придатний газ-витискач, такий як фторвуглець назальної помпи. або хлорфторвуглець із вмістом водню або їх суТиповими дермальними та трансдермальними міші, зокрема, гідрофторалкани, наприклад дихлопрепаратами є звичайний водний або неводний рдифторметан, трихлорфторметан, дихлортетранаповнювач, наприклад крем, мазь, лосьйон або фторетан, особливо 1,1, 1, 2-тетрафторетан, 1,1, паста, або вони мають форму медичного пласти1,2, 3,3, 3-гептафтор-n-пропан або їх суміш. Як газру, пов'язки чи мембрани. витискач можна використовувати також двоокис Пропорції, в яких (а) кортикостероїд та (b) анвуглецю або інший придатний газ. Дана аерозольтагоніст M3 мускаринових рецепторів можуть бути на композиція може й не містити наповнювачів, використані згідно з даним винаходом, є змінними. окрім цього газу-витискачу, або може необов'язкоАктивні речовини (а) та (b) можуть бути присутніми во містити додаткові препаратні наповнювачі, що у формі своїх сольватів або гідратів. Залежно від добре відомі у даній галузі, такі як поверхневовибору сполук (а) та (b), вагові співвідношення, які активні сполуки, наприклад олеїнова кислота або можуть бути використані у межах обсягу даного лецитин, та спів-розчинники, наприклад етанол. винаходу, різняться на підставі різної молекулярДані препарати зберігаються, загалом, у контейної ваги різних сольових форм. Дані фармацевтинері (наприклад, алюмінієвому контейнері), який чні комбінації, згідно з даним винаходом, можуть обладнаний клапаном (наприклад, дозувальним звичайно містити (а) та (b) у співвідношенні за ваклапаном) і вставлений у пневмопристрій, оснагою (b):(а) у межах від 1:100 до 100:1, краще від щений мундштуком. 1:50 до 50:1. Медикаменти для застосування шляхом інгаВагові співвідношення, що визначені нижче, ляції мають, бажано, контрольований розмір часґрунтуються на сполуці (b), яка виражена як (3R)тинок. Оптимальний розмір частинок для інгаляції 1-фенетил-3-(9Н-ксантен-9-карбонілокси)-1у бронхіальну систему звичайно складає 1-10мкм, азоніабіцикло[2.2.2]октан бромід, та кортикостерокраще 2-5мкм. Частинки з розміром вище 20мкм, їдах, будезоніді та беклометазону дипропіонаті, 15 89184 16 яким надають особливу перевагу згідно з даним множинні інгаляційні аплікації. Як приклад, пацієнвинаходом. ти можуть отримувати комбінації згідно з даним Фармацевтичні комбінації згідно з даним винавинаходом, наприклад, два або три рази (наприходом можуть містити (а) та (b) у випадку будезоклад, дві або три інгаляції за допомогою порошконіду, наприклад, у ваговому співвідношенні (b):(а) вого інгалятора, MDI тощо) вранці кожної доби у межах від 1:10 до 50:1, краще від 1:5 до 10:1, лікування. Оскільки вищезазначені приклади дозукраще від 1:4 до 5:1, ще краще від 1:2 до 2:1. вання слід розуміти лише як приклади доз на Фармацевтичні композиції згідно з даним виокреме застосування (тобто на одну інгаляцію), находом, що містять комбінації (а) та (b), звичайно множинне застосування комбінацій згідно з даним вводять у такий спосіб, щоб (3R)-1-фенетил-3-(9Нвинаходом приводить до множинних доз вищезаксантен-9-карбонілокси)-1значених прикладів. Застосування комбінацій згідазоніабіцикло[2.2.2]октан бромід та будезонід бути но з даним винаходом може бути, наприклад, раз присутні разом у дозах від 5 до 5000мкг, краще від на добу, або, залежно від тривалості дії антихолі10 до 2000мкг, ще краще від 15 до 1000мкг, ще нергійного агента, двічі на добу, або раз на кожні 2 краще від 20 до 800мкг на окрему дозу. або 3 доби, або навіть «за потреби» (три або біНаприклад, без обмеження обсягу даного вильше разів на добу в різні дні). находу, комбінаціями, в яких (3R)-1-фенетил-3Краще, коли дана композиція має вигляд ста(9Н-ксантен-9-карбонілокси)-1ндартної лікарської форми, наприклад таблетки, азоніабіцикло[2.2.2]октан бромід використовують капсули або відміреної аерозольної дози, так щоб як (b), а будезонід використовують як (а), композипацієнт міг приймати окрему дозу. ції згідно з даним винаходом можуть містити, наКожна дозована одиниця відповідно містить приклад, від 20 до 1000мкг (3R)-і-фенетил-3-(9Нвід 20мкг до 1000мкг, і краще від 50мкг до 400мкг ксантен-9-карбонілокси)-1антагоніста M3 згідно з даним винаходом або його азоніабіцикло[2.2.2]октан броміду та від 50 до фармацевтично прийнятну сіль та від 1мкг до 500мкг будезоніду. 800мкг, і краще від 20мкг до 500мкг кортикостероїНаприклад, комбінації активних речовин згідно ду згідно з даним винаходом. з даним винаходом можуть містити (3R)-1Кількість кожного активного компонента, яка фенетил-3-(9Н-ксантен-9-карбонілокси)-1потрібна для досягнення терапевтичного ефекту, азоніабіцикло[2.2.2]октан бромід і (а) у випадку звичайно варіюватиметься залежно від конкретнобеклометазону дипропіонату у ваговому співвідго активного компонента, шляху введення, суб'єкношенні (b):(а) у межах від приблизно 1:100 до та, який піддається лікуванню, та конкретного роз50:1, краще від 1:50 до 30:1, краще від 1:10 до ладу або хвороби, яку лікують. 20:1, найкраще від 1:5 до 10:1. Активні інгредієнти можуть бути введені від 1 Фармацевтичні композиції згідно з даним видо 6 разів на добу, що достатньо для виявлення находом, що містять комбінації (а) та (b), звичайно потрібної активності. Краще, коли дані активні інгвводять у такий спосіб, щоб (3R)-1-фенетил-3-(9Нредієнти вводять один раз або два рази на добу. ксантен-9-карбонілокси)-1Передбачається, що всі активні агенти будуть азоніабіцикло[2.2.2]октан бромід та беклометазон введені одночасно або дуже близько у часі. Як дипропіонат були присутні разом у дозах від 5 до альтернатива, один або два активних агенти мож5000мкг, краще від 50 до 2000мкг, ще краще від на прийняти вранці, а інший(і) пізніше цієї доби. 100 до 1000мкг, навіть ще краще від 200 до 800мкг Або, за іншою схемою, один або два активних агена окрему дозу. нти можна приймати два рази на добу, а інший(і) Наприклад, без обмеження обсягу даного виодин раз на добу, або у той самий час, що й один з находу комбінаціями, в яких (3R)-1-фенетил-3-(9Нприйнятих двічі на добу, або окремо. Краще, якщо ксантен-9-карбонілокси)-1принаймні два, і ще краще всі активні агенти азоніабіцикло[2.2.2]октан бромід використовують приймати разом одночасно. Краще, якщо принайяк (b), а беклометазону дипропіонат використовумні два, і ще краще всі активні агенти вводити як ють як (а), композиції згідно з даним винаходом домішку. можуть містити, наприклад, від 20 до 1000мкг (3R)Композиції активної речовини згідно з даним 1-фенетил-3-(9Н-ксантен-9-карбонілокси)-1винаходом краще вводити у формі композицій для азоніабіцикло[2.2.2]октан броміду та від 20 до інгаляції, що доставляються за допомогою інгаля800мкг беклометазону дипропіонату. торів, особливо інгаляторів для сухих порошків, Вищенаведені приклади можливих доз, які проте, можлива будь-яка інша форма парентераможуть бути застосовані для комбінацій згідно з льного або перорального застосування. У даному даним винаходом, слід розуміти як такі, що стосуразі, формою застосування, якій надають переваються доз на одне застосування. Проте, ці прикгу, є інгаляція композицій даного винаходу, особлади не слід розуміти як такі, що виключають моливо у терапії обструктивних легеневих захворюжливість застосування цих комбінацій згідно з вань або для лікування астми. даним винаходом багато разів. Залежно від медиЯк приклади наведені такі форми препаратів: чних потреб пацієнти можуть отримувати також 17 Приклад 1. Порошок для інгаляції Інгредієнт (3R)-1-фенетил-3-(9Н-ксантен-9карбонілокси)-1азоніабіцикло[2.2.2]октан бромід Будезонід Лактоза Приклад 2. Порошок для інгаляції Інгредієнт (3R)-1-фенетил-3-(9Н-ксантен-9карбонілокси)-1азоніабіцикло[2.2.2]октан бромід Бекламетазону пропіонат Лактоза Приклад 3. Порошок для інгаляції Інгредієнт (3R)-1-фенетил-3-(9Н-ксантен-9карбонілокси)-1азоніабіцикло[2.2.2]октан бромід Флутиказону пропіонат Лактоза Приклад 4. Порошок для інгаляції Інгредієнт (3R)-1-фенетил-3-(9Н-ксантен-9карбонілокси)-1азоніабіцикло[2.2.2]октан бромід Мометазону фуорат Лактоза Приклад 5. Порошок для інгаляції Інгредієнт (3R)-1-фенетил-3-(9Н-ксантен-9карбонілокси)-1азоніабіцикло[2.2.2]октан бромід Циклезонід Лактоза Приклад 6. Аерозоль Інгредієнт (3R)-1-фенетил-3-(9Н-ксантен-9карбонілокси)-1 89184 Кількість, мкг 100 200 10,200 Кількість, мкг 100 125 10,275 Кількість, мкг 100 125 10,275 Кількість, мкг 100 250 10,150 Кількість, мкг 100 250 10,150 Ваг. % 0,33 18 азоніабіцикло[2.2.2]октан бромід Будезонід 0,55 Лецитин 0,27 TG134a:TG227 2:3 до 100 Приклад 7. Аерозоль Інгредієнт Ваг. % (3R)-1-фенетил-3-(9Н-ксантен-9карбонілокси)-10,25 азоніабіцикло[2.2.2]октан бромід Флутиказону пропіонат 0,40 Ізопропіл міристат 0,10 TG227 до 100 Фармакологічна активність Як не дивно, можна спостерігати неочікуваний сприятливий терапевтичний ефект при лікуванні запальних або обструктивних хвороб дихальних шляхів, якщо антимускаринову сполуку формули (І) використовувати з одним або кількома кортикостероїдами. З урахуванням цього ефекту фармацевтичні комбінації згідно з даним винаходом можуть застосовуватись у менших дозах, ніж у випадку окремих компонентів, які використовуються у монотерапії у звичайний спосіб. Це знижує небажані побічні ефекти, такі як ті, що можуть мати місце, коли кортикостероїди, наприклад, вводять окремо. Розглянуті вище композиції є конкретними прикладами варіантів даного винаходу, яким надають перевагу, де M3 антагоніст Формули І комбінують з кортикостероїдом. Ці нові комбінації представляють суттєві терапевтичні переваги щодо комбінацій антагоністів M3 та кортикостероїдів, які вже відомі у даній галузі. Зокрема, комбінація антагоніста M3 Формули І з кортикостероїдом, таким як будезонід або беклометазон, дає суттєво та послідовно більш високе інгібування скоротливої реакції трахеального кільця на алергени, ніж терапевтично еквівалентна комбінація тіотропій броміду з буденозидом або беклометазоном. Отже, комбінації даного винаходу мають терапевтично сприятливі властивості, які роблять їх особливо придатними для лікування респіраторних захворювань у пацієнтів усіх видів. 19 Комп’ютерна верстка О. Гапоненко 89184 Підписне 20 Тираж 28 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601