Комбінація, що містить антимускаринові агенти та бета-адренергічні агоністи

1. Комбінація, яка містить (а) β2-агоніст та (b) антагоніст М3 мускаринових рецепторів, яким є (3R)-1-фенетил-3-(9Н-ксантен-9-карбонілокси)-1азоніабіцикло[2.2.2]октан у формі солі, що має аніон X, який є фармацевтично прийнятним аніоном моно- або полівалентної кислоти. 2. Комбінація за п. 1, яка відрізняється тим, що антагоністом М3 мускаринових рецепторів (b) є (3R)-1-фенетил-3-(9Н-ксантен-9-карбонілокси)-1азоніабіцикло[2.2.2]октан бромід. 3. Комбінація за пп. 1 або 2, яка відрізняється тим, що 2 агоніст вибраний із групи, яка містить арформотерол, бамбутерол, бітолтерол, брокса 2 (19) 1 3 89185 4 для одночасного, паралельного, окремого або 16. Упаковка, яка містить (b) антагоніст М3 мускапослідовного застосування в лікуванні респіраторринових рецепторів, як вказано в пп. 1 або 2, і (а) них розладів, які відповідають М3 антагонізму, у β2-агоніст, як вказано у будь-якому із попередніх пацієнта. пунктів 1 та 3-6, для одночасного, паралельного, 11. Застосування за п. 10, яке відрізняється тим, окремого або послідовного застосування в лікущо респіраторними розладами є астма або хроніванні респіраторних розладів, як вказано в пп. 10 чний обструктивний легеневий розлад (COPD). або 11. 12. Продукт, що містить (а) β2-агоніст, як вказано у 17. Упаковка за п. 16, яка відрізняється тим, що будь-якому із попередніх пунктів 1 та 3-6, та (b) додатково містить активну сполуку (с), як вказано антагоніст М3 мускаринових рецепторів, як вказав пп. 8 або 9. но в пп. 1 або 2, як комбінований препарат для 18. Застосування (b) антагоніста М3 мускаринових одночасного, паралельного, окремого або послірецепторів, як вказано в пп. 1 або 2, для приготудовного застосування в лікуванні пацієнта, який вання медикаменту для одночасного, паралельностраждає або чутливий до респіраторних розладів, го, окремого або послідовного застосування в пояк вказано в пп. 10 або 11. єднанні з (а) β2-агоністом, як вказано у будь-якому 13. Продукт за п. 12, який відрізняється тим, що із попередніх пунктів 1 та 3-6, для лікування респідодатково містить активну сполуку (с), як вказано раторного розладу, як вказано в пп. 10 або 11. в пп. 8 або 9. 19. Застосування (а) β2-агоніста, як вказано у 14. Набір компонентів, який відрізняється тим, будь-якому із попередніх пунктів 1 та 3-6, для прищо включає (b) антагоніст М3 мускаринових рецеготування медикаменту для одночасного, паралепторів, як вказано в пп. 1 або 2, разом з інструкцільного, окремого або послідовного застосування в ями, для одночасного, паралельного, окремого поєднанні з (b) антагоністом М3 мускаринових реабо послідовного застосування в поєднанні з (а) цепторів, для лікуванні респіраторних розладів, як β2-агоністом, як вказано у будь-якому із попередвказано в пп. 10 або 11. ніх пунктів 1 та 3-6, для лікування пацієнта, який 20. Застосування за будь-яким із пп. 10, 18 та 19, страждає або чутливий до респіраторних розладів, де пацієнт страждає від раніше існуючих серцевих як вказано в пп. 10 або 11. захворювань або захворювань, які могли б обтя15. Набір компонентів, який відрізняється тим, жуватись тахікардією. що додатково містить активну сполуку (с), як вказано в пп. 8 або 9. Даний винахід стосується нових комбінацій певних антимускаринових агентів з адренергічними агоністами та їх застосування при лікуванні респіраторних розладів. -адренергічні агоністи, зокрема, Р2адренергічні агоністи, і антимускаринові агенти, зокрема, антагоністи M3 мускаринових рецепторів, є двома класами бронхорозширювальних ліків, корисних у лікуванні респіраторних розладів, таких як астма або хронічні обструктивні респіраторні захворювання (COPD). Відомо, що обидва класи ліків можна застосовувати у вигляді комбінацій. Міжнародні патентні заявки WO0238154 та WO03000241 описують деякі приклади таких комбінацій. Комбінації ліків, в яких активні інгредієнти діють різними фізіологічними шляхами, відомі як терапевтично корисні. Часто терапевтична перевага зростає через те, що комбінація може досягти терапевтично корисного ефекту, застосовуючи менші концентрації кожного активного компонента. Це дає можливість мінімізувати побічні ефекти медикаментів. Таким чином, комбінації можуть бути сформовані так, що кожен активний інгредієнт присутній в концентрації, яка не встановлюється клінічним спостереженням в клітинах інших, ніж вражені хворобою клітини. Тим не менш поєднання є терапевтично ефективним у вражених клітинах, які реагують на обидва інгредієнта. Незважаючи на наведену вище дискусію, комбінації відомих M3 мускаринових рецепторів та адренергічних агоністів, яких застосовують в поєднанні для лікування респіраторних розладів, відомі як такі, що мають не бажаний вплив на серце. Клітини серця чутливі як до відомих M3 антагоністів, так і до -адренергічних агоністів таким же чином, що і клітини в респіраторному тракті. Серцеві побічні ефекти є більш помітними і частими, коли обидва класи ліків застосовані в комбінації. Таким чином, застосування комбінацій відомих антимускаринових агентів та -адренергічних агоністів спричиняє не бажані серцеві побічні ефекти, наприклад, тахікардію, сильне серцебиття, скарги на подібне до ангіни та аритмію, таким чином обмежуючи терапевтичне значення комбінації, особливо у пацієнтів з основними сердечними умовами. Тепер несподівано виявили, що комбінації певних специфічних антагоністів M3 мускаринових рецепторів (на яких далі посилаються як на M3 антагоністи pf винаходом) з 2-адренергічними агоністами (на яких далі посилаються як на 2агоністів) спричиняє значно менші серцеві побічні ефекти, такі як тахікардія, ніж комбінації, запропоновані у попередньому рівні техніки, однак зберігаючи сильну активність у респіраторному тракті. Даний винахід відповідно забезпечує комбінацію, яка має у своєму складі (а) 2 агоніст та (b) антагоніст M3 мускаринових рецепторів, яким є (3R)-1-фенетил-3-(9Н-ксантен-9-карбонілокси)-1азоніабіцикло[2.2.2]октан у формі солі, що має аніон X, який є фармацевтично прийнятним аніоном моно або полівалентної кислоти. 5 89185 6 Типово антагоністом M3 мускаринових рецепвинаходом в поєднанні з (с) фармацевтично приторів є (3R)-1-фенетил-3-(9Н-ксантен-9йнятним носієм чи розріджувачем. карбонілокси)-1-азоніабіцикло[2.2.2]октан бромід. Винахід також забезпечує набір компонентів, Типово комбінація містить активні інгредієнти який має у своєму складі (b) антагоніст M3 за ви(а) та (b), що утворюють частину єдиної фармаценаходом разом з інструкціями для одночасного, втичної композиції. паралельного, окремого або послідовного застоЗ метою уникнення невизначеності формула, сування у поєднанні з (а) 2 агоністом для лікузображена вище, і термін (3R)-1-фенетил-3-(9Нвання пацієнта людини чи тварини, що страждаксантен-9-карбонілокси)-1ють або є чутливими до респіраторного розладу, азоніабіцикло[2.2.2]октан означає охоплення соякий відповідає M3 антагонізму. лей у дисоційованій, частково дисоційованій або Ще забезпечена упаковка, що містить (b) антане дисоційованій формі, наприклад, у водному гоніст M3 за винаходом і (а) 2 агоніст для одночарозчині. Різні солі сполуки можуть існувати у формі сного, паралельного, окремого або послідовного сольватів, тобто, у формі гідратів, і всі ці форми застосування в лікуванні респіраторного розладу, також перебувають у сфері дії даного винаходу. який відповідає M3 антагонізму. Крім того, різні солі і сольвати сполуки можуть ісЩе забезпечена комбінація, продукт, набір нувати в аморфній формі або у різних поліморфкомпонентів або упаковка, як описано тут вище, них формах в межах сфери дії даного винаходу. причому така комбінація, продукт, набір компоненТакож передбачено згідно із винаходом протів або упаковка ще містить (с) іншу активну сподукт, що містить (а) 2-агоніст та (b) антагоніст M3 луку, вибрану із: (a) PDE IV інгібіторів, (b) кортикоза винаходом, як комбінований препарат для одстероїдів, (с) антагоністів лейкотрієн D4, (d) ночасного, паралельного, окремого або послідовінгібіторів egfr-кінази, (є) інгібіторів р38 кінази та (f) ного застосування в лікуванні пацієнта людини чи агоністів NK1 рецептора для одночасного, окремотварини. Типово продукт призначений для одночаго або послідовного застосування. Типово додатсного, паралельного, окремого або послідовного кова активна сполука (с) вибрана з групи, що застосування в лікуванні респіраторних розладів, складається з (a) PDE IV інгібіторів та (b) кортикоякі відповідають M3 антагонізму у пацієнта людини стероїдів. чи тварини. Втіленням даного винаходу є те, що комбінаДаний винахід ще забезпечує застосування (а) ція, продукт, набір компонентів або упаковка міс2-агоніста та (b) антагоніста M3 за винаходом для тить (b) антагоніст M3 за винаходом і (а) 2 агоніст приготування медикаменту для одночасного, паяк єдині активні сполуки. ралельного, окремого або послідовного застосуТакож втіленням даного винаходу є застосування у лікуванні респіраторних розладів, які відвання (b) антагоніста M3 за винаходом і (а) 2 агоповідають M3 антагонізму у пацієнта людини чи ніста без будь-якої іншої активної сполуки для притварини. готування медикаменту для одночасного, Також передбачено застосування (b) антагоніпаралельного, окремого або послідовного застоста M3 за винаходом для приготування медикамесування в лікуванні респіраторного розладу, який нту для одночасного, паралельного, окремого або відповідає M3 антагонізму у пацієнта людині чи послідовного застосування у поєднанні з (а) 2 тварині. агоністом для лікування респіраторних розладів, Кращими 2-агоністами, які мають бути застоякі відповідають M3 антагонізму у пацієнта людини совані в комбінаціях винаходу, є: арформотерол, чи тварини. бамбутерол, бітолтерол, броксатерол, карбутерол, Також передбачено застосування (а) 2кленбутерол, допексамін, фенотерол, формотеагоніста для приготування медикаменту для однорол, гексопреналін, ібутерол, ізоетарин, ізопреначасного, паралельного, окремого або послідовного лін, левосалбутамол, мабутерол, мелуадрин, мезастосування у поєднанні з (b) M3 агоністом за тапротенерол, ноломірол, орципреналін, винаходом для лікування респіраторних розладів, пірбутерол, прокатерол, репротерол, ритодрин, які відповідають M3 антагонізму у пацієнта людини римотерол, салбутамол, салмефамол, салметечи тварини. рол, сибенадет, сотенерот, сульфонтерол, тербуТипово вказаними респіраторними розладами талін, тіарамід, тулобутерол, GSK-597901, GSKє астма, гострий або хронічний бронхіт, емфізема, 159797, GSK-678007, GSK-642444, GSK-159802, хронічний обструктивний легеневий розлад HOKU-81, (-)-2-[7(S)-[2(R)-гідрокси-2(4(COPD), бронхіальна гіперреактивність або риніти, гідроксифеніл)етил аміно]-5,6,7,8-тетрагідро-2зокрема, астма або хронічний обструктивний легенафтилокси]-N,N-диметилацетамід гідрохлорид невий розлад (COPD). моногідрат, кармотерол, QAB-149 та 5-[2-(5,6Типово згаданий пацієнт людина чи тварина діетиліндан-2-іламін)-1-гідроксиетил]-8-гідроксистраждають від попередньо існуючих серцевих 1Н-хінолін-2-один, 4-гідрокси-7-[2-{[2-{[3-(2умов або умов, які могли б бути обтяжені тахікарфенілетокси)пропіл]сульфоніл}етил]аміно}етил]-2дією, наприклад, пацієнти, що мають вже існуючу (3H)-бензотіазолон, 1-(2-фтор-4-гідроксифеніл)-2серцеву аритмію, гіпо- або гіпертензію, ангіну або [4-(1-бензімідазоліл)-2-метил-2-бутиламіно]етанол, подібне до ангіни захворювання, історію інфаркту 1-[3-(4-метоксибензиламіно)-4-гідроксифеніл]-2-[4міокарда, порушення коронарної артерії, або літні (1-бензімідазоліл)-2-метил-2-бутиламіно]етанол, 1пацієнти. Переважно згаданим пацієнтом є люди[2Н-5-гідрокси-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-іл]-2на. [3-(4-N,N-диметиламінофеніл)-2-метил-2Також забезпечена фармацевтична композипропіламіно]етанол, 1-[2Н-5-гідрокси-3-оксо-4Нція, що містить (а) 2-агоніст і (b) антагоніст M3 за 1,4-бензоксазин-8-іл]-2-[3-(4-метоксифеніл)-2 7 89185 8 метил-2-пропіламіно]етанол, 1-[2Н-5-гідрокси-3Комбінації за винаходом не обов'язково мооксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-іл]-2-[3-(4-nжуть мати одну або більше додаткових активних бутилоксифеніл)-2-метил-2-пропіламіно]етанол, 1субстанцій, які відомі як такі, що є корисними в [2Н-5-гідрокси-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-іл]-2лікуванні респіраторних розладів, таких як PDE4 {4-[3-(4-метоксифеніл)-1,2,4-тріазол-3-іл]-2-метилінгібітори, кортикостероїди або глюкокортикоїди, 2-бутиламін}етанол, 5-гідрокси-8-(1-гідрокси-2лейкотріен D4 інгібітори, інгібітори egfr-кінази, інгіізопропіламінобутил)-2Н-1,4-бензоксазин-3-(4Н)бітори р38 кінази і/або антагоністи NK1-рецептора. один, 1-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилфеніл)-2Прикладами зручних PDE4 інгібіторів, які можтерт-бутиламіно)етанол та 1-(4на поєднувати з M3-антагоністами та 2етоксикарбоніламіно-3-ціано-5-фторфеніл)-2агоністами, є денбуфіллін, роліпрам, ципамфіллін, (терт-бутиламіно)етанол не обов'язково у формі їх арофіллін, фiламінаст, пікламіласт, мезопрам, рацематів, їх енантіомерів, їх діастереомерів та їх дроватерин гідрохлорид, ліриміласт, рофлуміласт, сумішей, і не обов'язково їх фармакологічноціломіласт, 6-[2-(3,4-діетоксифеніл)тіазол-4сумісних солей приєднання кислот. іл]піридин-2-карбонова кислота, (R)-(+)-4-[2-(3Кращими 2-агоністами, які мають бути застоциклопентилокси-4-метоксифеніл)-2совані в комбінаціях винаходу, є: арформотерол, фенілетил]піридин, N-(3,5-дихлор-4-піридиніл)-2бамбутерол, бітолтерол, броксатерол, карбутерол, [1-(4-фторбензил)-5-гідрокси-1Н-індол-3-іл]-2кленбутерол, допексамін, фенотерол, формотеоксоацетамід, 9-(2-фторбензил)-N6-метил-2рол, гексопреналін, ібутерол, ізопреналін, левоса(трифторметил)аденін, N-(3,5-дихлор-4-піридиніл)лбутамол, мабутерол, мелуадрин, ноломірол, ор8-метоксихінолін-5-карбоксамід, N-[9-метил-4ципреналін, пірбутерол, прокатерол, (R,R)оксо-1-феніл-3,4,6,7-тетрагідропіррол[3,2,1формотерол, репротерол, рітодрин, римотерол, jк][1,4]бензодіазепін-3(R)-іл]піридин-4-карбоксамід, салбутамол, салметерол, сибенадет, сульфонте3-[3-(циклопентилокси)-4-метоксибензил]-6рол, тербуталін, тулобутерол, GSK-597901, GSK(етиламін)-8-ізопропіл-3H-пурин гідрохлорид, 4159797, KUL-1248, ТА-2005 та QAB-149 не обов'я[6,7-діетокси-2,3-біс(гідроксиметил)нафтален-1-іл]зково у формі їх рацематів, їх енантіомерів, їх діа1-(2-метоксиетил)піридин-2(1Н)-один, 2стереомерів та їх сумішей, і не обов'язково їх факарбометокси-4-ціано-4-(3-циклопропілметокси-4рмакологічно-сумісних солей приєднання кислот. дифторметоксифеніл)циклогексан1-один, сis[4Оскільки M3 антагоністи винаходу мають триціано-4-(3-циклопропілметокси-4валу дію, то краще, що вони поєднані з тривало дифторметоксифеніл)циклогексан-1-ол, ONO-6126 (Eur Respir J 2003, 22(Suppl. 45): Abst 2557) і сподіючими 2-агоністами (відомими також як LABA). луки, заявлені в РСТ патентній заявці номер Таким чином, поєднані ліки можна уводити один WO03/097613 та РСТ/ЕР03/14722 і в іспанській раз на день. патентній заявці номер Р200302613. Зокрема, кращими LABA є формотерол, салПрикладами підходящих кортикостероїдів та метерол та GSK-597901, GSK-159797, KUL-1248, глікокортикоїдів, які можна поєднувати з M3ТА-2005 та QAB-149 не обов'язково у формі їх раантагоністами та 2-агоністами, є преднізолон, цематів, їх енантіомерів, їх діастереомерів та їх сумішей, і не обов'язково їх фармакологічнометилпреднізолон, дексаметазон, нафлокорт, десумісних солей приєднання кислот. Ще кращими є флазакорт, галопредон ацетат, будезонід, беклосалметерол, формотерол, та QAB-149. Ще більш метазон дипропіонат, гідрокортизон, тріамцинолон кращими є салметерол та формотерол, зокрема, ацетонід, флуоцинолон ацетонід, флуоцинонід, салметерол ксинафоат та формотерол фумарат. хлокортолон півалат, метилпреднізолон ацепонат, Наступне можна розглядати як представницькі дексаметазон палмітоат, типредан, гідрокортизон приклади кислот для утворення солей приєднання ацепонат, преднікарбат, алклометазон дипропіонат, галометазон, метилпреднізолон сулептанат, 2-агоністів: хлористоводнева кислота, бромистомометазон фуроат, римексолон, преднізолон фаводнева кислота, сірчана кислота, фосфорна кисрнесилат, циклезонід, депродон пропіонат, флутилота, метансульфонова кислота, оцтова кислота, казон пропіонат, галобетазол пропіонат, лотепрефумарова кислота, сукцинова кислота, лактонова днол етабонат, бетаметазон бутират пропіонат, кислота, лимонна кислота, малеїнова кислота; та флунізолід, преднізон, дексаметазон натрій фострифтороцтова кислота. Крім того, можна застософат, тріамцинолон, бетаметазон 17-валерат, бевувати суміші зазначених вище кислот. таметазон, бетаметазон дипропіонат, гідрокортиКращим втіленням даного винаходу є комбіназон ацетат, гідрокортизон натрій сукцинат, ція антагоніста M3 за винаходом з LABA, вибрапреднізолон натрій фосфат та гідрокортизон проним з формотеролу, салметеролу, GSK-597901, бутат. GSK-159797, KUL-1248, ТА-2005 та QAB-149. Прикладами зручних LTD4 антагоністів, які Іншим втіленням даного винаходу є комбінація можна поєднувати з M3 антагоністами та 2M3 антагоніста за винаходом, з LABA, вибраним з формотеролу, салметеролу, GSK-597901, GSKагоністами, є томелукаст, ібудиласт, робілукаст, 159797, KUL-1248, ТА-2005 та QAB-149. пранлукаст гідрат, цафірлукаст, ритолукаст, верлукаст, цулукаст, циналукаст, іралукаст натрій, Відповідно до одного втілення винаходу 2монтелукаст натрій, 4-[4-[3-(4-ацетил-3-гідрокси-2агоністом є формотерол, зокрема, формотерол пропілфенокси)пропілсульфоніл]феніл]-4фумарат. оксобутилова кислота, [[5-[[3-(4-ацетил-3-гідроксиВідповідно до іншого втілення винаходу 22-пропілфенокси)пропіл]тіо]-1,3,4-тіадіазол-2агоністом є салметерол, зокрема, салметерол іл]тіо]оцтова кислота, 9-[(4-ацетил-3-гідрокси-2nксинафоут. пропілфенокси)метил]-3-(1Н-тетразол-5-іл)-4Н 9 89185 10 піридо[1,2-а]піримідин-4-один, 5-[3-[2-(7обов'язкова активна сполука, можуть бути уведені хлорхінолін-2-іл)вініл]феніл]-8-(N,Nразом в одній і тій же самій композиції або в різних диметилкарбамоїл)-4,6-дитіаоктанової кислоти композиціях, призначених для окремого, одночаснатрієва сіль; 3-[1-[3-[2-(7-хлорхінолін-2ного, супутнього або послідовного уведення одним іл)вініл]феніл]-1-[3-(диметиламін)-3і тим же самим або різними шляхами. оксопропілсульфаніл]метилсульфаніл]пропіонової В кращому втіленні винаходу активні сполуки в кислоти натрієва сіль, 6-(2-циклогексилетил)комбінації уводять шляхом інгаляції через звичай[1,3,4]тіадіазол[3,2-а]-1,2,3-тріазол[4,5-d]піримідинний пристрій для доставки, причому вони можуть 9(1Н)-один, 4-[6-ацетил-3-[3-(4-ацетил-3-гідроксибути представлені в одній і тій же самій або в різ2-пропілфенілтіо)пропокси]-2них фармацевтичних композиціях. пропілфенокси]бутилова кислота, (R)-3-метокси-4В найкращому втіленні M3 антагоніст за вина[1-метил-5-[N-(2-метил-4,4,4ходом і 2-агоніст обидва присутні в одній і тій же трифторбутил)карбамоїл]індол-3-ілметил]-N-(2самій фармацевтичній композиції і уведені шляхом метилфенілсульфоніл)бензамід, (R)-3-[2-метоксиінгаляції через звичайний пристрій для доставки. 4-[N-(2-метилфенілсульфоніл)карбамоїл]бензил]В одному аспекті винахід забезпечує комбіна1-метил-N-(4,4,4,-трифтор-2-метилбутил)індол-5цію, як тут визначено, яка відрізняється тим, що карбоксамід, (+)-4(S)-(4-карбоксифенілтіо)-7-[4-(4активні інгредієнти (а) та (b) утворюють частину феноксибутокси)феніл]-5(Z)-гептенова кислота та єдиної фармацевтичної композиції. сполуки, заявлені у патентній заявці номер У вказаній фармацевтичній композиції передРСТ/ЕРОЗ/12581. бачено змішання і оброблення антагоністом M3 за Прикладами зручних інгібіторів egfr-кінази, які винаходом, 2-агоністом та не обов'язково іншими можна поєднувати з M3 антагоністами і 2добавками і/або носіями способами, відомими по агоністами, є паліфермін, цетуксимаб, гефітиніб, суті. репіфермін, ерлотиніб гідрохлорид, канертиніб Активні сполуки в комбінації, тобто, M3 антадигідрохлорид, лапатиніб, та N-[4-(3-хлор-4гоніст винаходу, 2-агоніст та будь-які інші не обофторфеніламін)-3-ціан-7-етоксихінолін-6-іл]-4в'язкові активні сполуки, можна уводити будь-яким (диметиламін)-2(Е)-бутенамід. зручним шляхом, залежно від природи розладу, Прикладами зручних інгібіторів р38 кінази, які який має лікуватись, наприклад, перорально (у можна поєднувати з M3 антагоністами та 2вигляді сиропів, таблеток, капсул, коржів, препаагоністами, є хлорметіазол едисилат, дорамапіратів з контрольованим вивільненням, швидко мод, 5-(2,6-дихлорфеніл)-2-(2,4розчинних препаратів, коржів та ін.); локально (у дифторфенілсульфаніл)-6Н-піримідо[3,4вигляді кремів, мазей, лосьйонів, спреїв для носу b]піридазин-6-один, 4-ацетамід-N-(тертабо аерозолів та ін.); шляхом ін'єкції (підшкірно, у бутил)бензамід, SCIO-469 (описаний в Clin шкіру, всередину м'язів, внутрішньовенно та ін.), Pharmacol Ther 2004, 75(2): Abst РІІ-7 та VX-702, або шляхом інгаляції (у вигляді сухого порошку, описаний в Circulation 2003, 108(17, Suppl. 4): Abst розчину, дисперсії та ін.). 882. Фармацевтичні рецептури можуть бути легко Прикладами зручних антагоністів NK1представлені у формі одиничної дози і можуть рецептора, які можна поєднувати з M3 антагонісбути виготовлені будь-яким способом, відомим у тами та 2-агоністами, є нолпітантіум бесілат, даданій галузі фармації. Всі способи мають у своєму пітант, ланепітант, вофопітант гідрохлорид, апрескладі стадію приведення активного інгредієнта пітант, езлопітант, N-[3-(2-фенілфеніл)пропіоніл](інгредієнтів) у зв'язок з носієм. Взагалі рецептури треоніл-N-метил-2,3-дегідротирозил-лейцил-Dвиготовляють шляхом приведення в зв'язок однофенілаланіл-алло-треоніл-аспарагиніл-серин Срідно і тісно активного інгредієнта з рідкими носія1.7-0-3.1 лактон, 1-метиліндол-3-ілкарбоніл-[4(R)ми або тонко подрібненими твердими носіями або гідрокси]-L-проліл-[3-(2-нафтил)]-L-аланнін Nобома, а потім, якщо необхідно, надання форми бензил-N-метиламід, (+)-(2S,3S)-3-[2-метокси-5продукту бажаної рецептури. (трифторметокси)бензиламін]-2-фенілпіперидин, Рецептури даного винаходу, зручні для ораль(2R,4S)-N-[1-[3,5-біс(трифторметил)бензоїл]-2-(4ного уведення, можуть бути представлені як дисхлорбензил)піперидин-4-іл]хінолін-4-карбоксамід, кретні одиниці, такі як капсули, облатки або табле3-[2(R)-[1(R)-[3,5-біс(трифторметил)феніл]етокси]тки, кожна з яких містить наперед визначену 3(S)-(4-фторфеніл)морфолін-4-ілметил]-5-оксо-4,5кількість активного інгредієнта; у вигляді порошку дигідро-1Н-1,2,4-тріазол-1-фосфінової кислоти або гранул; у вигляді розчину або суспензії у водбіс(N-метил-D-глюкамін) сіль; [3-[2(R)-[1(R)-[3,5ній рідині або неводній рідині; або у вигляді рідинбіс(трифторметил)феніл]етокси]-3(S)-(4ної емульсії олія-в-воді або рідинної емульсії водафторфеніл)-4-морфолінілметил]-2,5-дигідро-5в-олії. Активний інгредієнт може також бути предоксо-1Н-1,2,4-тріазол-1-іл]фосфонової кислоти 1ставлений у вигляді великих таблеток, електуарій деокси-1-(метиламін)-D-глуцитол (1:2) сіль, 1'-[2(ліки у вигляді кашки) або пасти. [2(R)-(3,4-дихлорфеніл)-4-(3,4,5Рецептура у вигляді сиропу звичайно може триметоксибензоїл)морфолін-2складатись з суспензії чи розчину сполуки або солі іл]етил]спіро[бензо[с]тіофен-1(3H)-4'у рідинному носії, наприклад, етанолі, природних, піперидин]2(S)-оксид гідрохлорид та сполука CSсинтетичних або напівсинтетичних оліях, таких як 003, описана в EUR Respir J 2003, 22 (Suppl. 45): арахісова олія або оливкова олія, гліцерин або Abst P2664. вода з ароматизувальним агентом, замінником Активні сполуки в комбінації, тобто, M3 антацукру і/або барвником. гоніст винаходу, 2-агоніст та будь-яка інша не 11 89185 12 Якщо композиція перебуває у формі таблетки, но відкрити або зробити перфорацію за допомото можна застосовувати будь-який фармацевтичгою пробивачів або леза для відрізання, щоб наний носій, яким зазвичай користуються для пригодати можливість частині потоку повітря, якого вдитування твердих рецептур. Приклади таких носіїв хають, пройти через капсулу для захоплення включають целюлозу, стеарати, такі як стеарат порошку або висипання порошку з капсули через магнію або стеаринову кислоту, тальк, желатину, ці перфорації за допомогою відцентрової сили під гуміарабік, крохмаль, лактозу та цукрозу. час інгаляції. Після інгаляції спорожніла капсула Таблетки можна виготовляти шляхом пресумає бути видалена з інгалятора знову. У більшості вання або формування, не обов'язково з одним випадків необхідно розібрати інгалятор для того, або більше додатковими інгредієнтами. Пресовані щоб вставити і видалити капсулу, що є операцією, таблетки можна виготовити шляхом пресування в яка може бути важкою і обтяжливою для деяких підходящій машині активного інгредієнта, який має пацієнтів. Іншими недоліками, що стосуються заформу, що вільно тече, таку як порошок чи гранустосування твердих желатинових капсул для інгали, не обов'язково змішаного зі зв'язуючими, змаляції порошків, є (а) поганий захист від захоплення щувальними агентами, інертними розріджувачами, вологи з навколишнього повітря, (b) проблеми з змащувальними, поверхнево активними або дисвідкриванням або перфорацією після того, як каппергувальними агентами. Формовані таблетки мосули були піддані раніше дії надмірної відносної жна виготовляти шляхом формування в підходявологи, яка спричинила фрагментацію або утвощій машині гомогенної суміші порошку, яка містить рення щербин, і (с) можлива інгаляція фрагментів активні сполуки, зволожені інертним рідким розрікапсули. Крім того, для деяких капсульних інгаляджувачем, і не обов'язково висушеної і просіяної. торів повідомили про неповне випускання (наприТаблетки можуть бути не обов'язково покриті або клад, Nielsen та інші, 1997). на них зроблені зарубки, і вони можуть мати таку Деякі капсульні інгалятори мають накопичувач, рецептуру, щоб забезпечити модифіковане (тобто, з якого окремі капсули можна переносити до повільне чи контрольоване) вивільнення активного приймальної камери, в якій відбувається перфоінгредієнта в ньому. рація і випорожнення, як описано у WO 92/03175. Якщо композиція перебуває у формі капсули, Інші капсульні інгалятори мають обертальні накото підходить будь-який відомий спосіб інкапсуляції, пичувачі з камерами для капсул, які можна перенаприклад, застосовуючи зазначені вище носії в нести до лінії за допомогою повітряного каналу твердій желатиновій капсулі. Якщо композиція для вивантаження дози (наприклад, WO91/02558 перебуває у формі м'якої желатинової капсули, то та GB 2242134). Вони мають у своєму складі моможна розглядати будь-який фармацевтичний дель інгалятора для множини одиничних доз раносій, якого зазвичай застосовують для приготузом з блістерними інгаляторами, які мають обмевання дисперсій або суспензій, наприклад, водні жену кількість одиничних доз в подачі на диск або рослинні клеї, целюлозу, силікати чи олії, і уводять на стрічку. в м'яку желатинову капсулу. Блістерні інгалятори забезпечують кращий заСухі порошкові композиції для місцевої достахист медикаменту від вологи, ніж капсульні інгалявки до легень шляхом інгаляції можуть бути предтори. Доступ до порошку одержують шляхом перставлені, наприклад, різними основними пакувафорації покриття, а також фольги блістера, або льними системами (такими як капсули та шляхом відшаровування фольги покриття. Якщо картриджі, наприклад, желатина, або блістери, блістерна стрічка застосована замість диску, то наприклад, з ламінованої алюмінієвої фольги) для кількість доз можна збільшити, але для пацієнта застосування в інгаляторі або інсуфляторі (апараті не зручно замінювати порожню стрічку. Тому такі для вдування). пристрої часто є одноразовими з включеною до Упаковка рецептури може бути зручною для них дозувальною системою, в тому числі методидоставки одиничної дози або множини доз. У викою, застосованою для транспортування стрічки і падку доставки множини доз рецептура може бути відкривання блістерних кишень. заздалегідь відміряна або відміряна при застосуБагатодозові інгалятори не містять наперед ванні. Таким чином, інгалятори сухого порошку відміряних кількостей порошкової рецептури. Вони класифіковані на три групи: (а) пристрої для одискладаються з відносно великого контейнера і ничної дози, (b) пристрої для множини одиничних елемента для відмірювання дози, яким має оперудоз та (с) пристрої для множинної дози. вати пацієнт. Контейнер переносить множинні доРецептури взагалі містять порошкову суміш зи, які є ізольованими окремо від всього порошку для інгаляції сполук винаходу і підходящу порошоб'ємним зміщенням. Існують різні елементи для кову основу (субстанція носія), таку як лактоза або відмірювання дози, в тому числі обертальні мемкрохмаль. Кращим є застосування лактози. Кожна брани (наприклад, ЕР0069715) або диски (наприкапсула або картридж може зазвичай містити від клад, GB2041763; ЕР 0424790; DE 4239402 та ЕР 2мкг до 400мкг кожного терапевтично активного 0674533), обертальні циліндри (наприклад, ЕР інгредієнта. Альтернативно, активний інгредієнт (s) 0166294; GB 2165159 та WO 92/09322) і обертальможе бути представлений без ексципієнтів. ні усічені конуси (наприклад, WO 92/00771), всі Для інгаляторів одиничної дози першого типу вони мають порожнини, які мають бути заповнені одиничні дози мають бути зважені виробником в порошком з контейнера. Інші пристрої з множиною маленькі контейнери, якими в більшості випадків є доз мають відмірювальні спускні жолоби (напритверді желатинові капсули. Капсулу потрібно взяти клад, США 5201308 та WO 97/00703) або відмірюз окремого боксу або контейнера і вставити в вальні плунжери з локальними або периферійними приймальну зону інгалятора. Далі, капсулу потрібзаглибленнями, щоб змістити певний об'єм порош 13 89185 14 ку від контейнера до камери доставки, або канал газ-витискувач, такий як фтористий вуглець або для повітря, наприклад, ЕР 0505321, WO 92/04068 хлорфторвуглець, що містить водень, або їх суміта WO 92/04928. ші, зокрема, гідрофторалкани, наприклад, дихлорВідтворюване відмірювання дози є однією з дифторметан, трихлорфторметан, дихлортетраголовних турбот інгаляторних пристроїв з множифторетан, особливо 1,1,1,2-тетрафторетан, ною доз. 1,1,1,2,3,3,3-гептафтор-n-пропан або їх суміші. Порошкова рецептура має виявляти хороші та Двоокис вуглецю або інший підходящий газ також стабільні властивості текучості, оскільки заповненможна застосовувати як газ-витискувач. Аерозоня чашок для відмірювання дози або порожнин льна композиція може бути вільною від ексципієнвідбувається головним чином під впливом сили тів (наповнювачів) інших, ніж газ-витискувач, або тяжіння. може не обов'язково містити додаткові рецептурні Для інгаляторів з перезавантаженням одиничексципієнти, добре відомі в галузі, такі як поверхної дози і інгаляторів з множиною одиничних доз нево-активні речовини, як олеїнова кислота або точність і відтворення відмірювання дози можуть лецитин, і спів-розчинники, як етанол. Рецептури бути гарантовані виробником. З іншого боку, інгапід тиском зазвичай можуть зберігатись в контейлятори з множиною доз можуть мати набагато нері (наприклад, алюмінієвому балончику), закрибільшу кількість доз, в той час як кількість обробок, тому клапаном (наприклад, відмірювальним клащоб наповнити дозу, є зазвичай меншою. паном) і вставленому в силовий привод, Через те, що потік повітря, якого вдихають, в забезпечений мундштуком. пристроях з множиною доз часто є традиційно Медикаменти для уведення за допомогою інпрямим через порожнину, що відмірює дозу, і чегаляції бажано мають контрольований розмір часрез те, що масивна і жорстка відмірювальна систок. Оптимальним розміром часток для інгаляції в тема інгаляторів з множиною доз не може привобронхіальну систему є зазвичай 1-10 мікрон, передитись в дію потоком повітря, якого вдихають, то важно 2-5 мікрон. Частки, що мають розмір більмаса порошку просто захоплюється з порожнини, і ший, ніж 20 мікрон, зазвичай є надто великими, відбувається невелика де-агломерація під час виколи здійснюють інгаляцію, щоб досягти малих порожнення. шляхів для повітря. Для того, щоб одержати ці Тому необхідні окремі засоби для дезинтеграрозміри частинок, частинки активного інгредієнта ції (подрібнення). Однак на практиці вони не завпри виготовленні можуть бути зменшені в розмірі жди є частиною дизайну інгалятора. Через велику за допомогою звичайних засобів, наприклад, за кількість доз в пристроях з множиною доз адгезія допомогою методик мікронізації або надкритичної порошку на внутрішніх стінках каналу для повітря і текучості. Бажану фракцію можна відокремити за де-агломераційні засоби мають бути мінімізовані, допомогою повітряної систематизації або просіюі/або має бути можливим регулярне очищення цих вання. Переважно частки мають бути кристаліччастин без впливу решти доз у пристрої. Деякі ними. інгалятори з множиною доз мають одноразові конДосягнення високого ступеню репродуктивнотейнери для ліків, яких можна замінити після висті з мікронізованими порошками є важким через їх значеної кількості доз, які мають бути відібрані погану сипучість і високу ступінь тенденції до аг(наприклад, WO 97/000703). Для таких напівперломерації. Для того, щоб покращити ефективність манентних інгаляторів з множиною доз, що мають композицій з сухого порошку, частинки мають бути одноразові контейнери для ліків, вимоги до униквеликими в той час, коли вони перебувають в інганення акумуляції ліків є навіть більш жорсткими. ляторі, але маленькими, коли вони випущені в Крім застосувань через інгалятори з сухим пореспіраторний тракт. Тому зазвичай застосовують рошком, композиції винаходу можна уводити у такі ексципієнти, як лактоза, манітол або глюкоза. вигляді аерозолів, які діють через гази-витискувачі Розмір частинки ексципієнта зазвичай має бути або за допомогою так званих пульверизаторів, набагато більшим, ніж медикаменту, який інгалючерез які розчини фармакологічно активних субсють, в межах даного винаходу. Якщо ексципієнтом танцій можна розпилювати під високим тиском, так є лактоза, то вона типово має бути присутня у вищо в результаті утворюється туман часток, придагляді меленої лактози, переважно кристалічної тних для інгаляції. Перевагою цих пульверизаторів альфа лактози моногідрату. є те, що можна повністю обходитись без застосуАерозольні композиції, що перебувають під вання газів, що витискують. тиском, зазвичай мають бути заповнені в балончиТакі пульверизатори описані, наприклад, в ки, оснащені клапаном, переважно відмірювальРСТ патентній заявці номер WO 91/14468 і міжнаним клапаном. Балончики не обов'язково можуть родній патентній заявці номер WO 97/12687, посибути покриті пластиковим матеріалом, наприклад, лання тут зроблене на суть цього. фторвуглецевим полімером, як описано у Аерозольні композиції для місцевої доставки WO96/32150. Балончики мають бути прилаштовані до легень за допомогою інгаляції можна визначидо ручки силового приводу, адаптованого для вити, наприклад, як водні розчини або суспензії, або порожнення до рота. як аерозолі, які доставлені від упаковок під тиском, Типові композиції для випорожнення носу таких як інгалятор з відміряною дозою, з застосувключають ті, які зазначені вище для інгаляції, і ванням підходящої зрідженої стиснутої рідини в містять ще композиції, які не перебувають під тисаерозольному балончику (газу-витискувача). Аеком, у формі розчину чи суспензії в інертному норозольні композиції, зручні для інгаляції, можуть сії, такому як вода, не обов'язково у поєднанні зі бути або суспензіями, або розчинами і зазвичай звичайними ексципієнтами, такими як буфери, містять активний інгредієнт (інгредієнти) і зручний антимікробні, мукоадгезивні агенти, агенти, що 15 89185 16 модифікують тонус, і агенти, що модифікують в'яз(9Н-ксантен-9-карбонілокси)-1кість, які можуть бути уведені за допомогою носоазоніабіцикло[2.2.2]октан бромід застосований як вого насосу. (b), і салметерол ксинафоат застосований як (а), Типові шкірні та через шкірні рецептури мають композиції за винаходом можуть містити, наприу своєму складі звичайний водний або неводний клад, від 20 до 1000мкг 3(R)-1-фенетил-3-(9Нносій, наприклад, крем, мазь, лосьйон чи паста, ксантен-9-карбонілокси)-1або перебувають у формі медичного пластиру, азоніабіцикло[2.2.2]октан броміду і від 15 до пов'язки або плівки. 300мкг салметеролу ксинафоату. Зазначені вище приклади можливих доз, які Пропорції, в яких (а) 2-агоніст та (b) антагоможна застосовувати для комбінацій за винахоніст M3 мускаринових рецепторів можуть бути задом, слід розуміти як посилання на дози для одистосовані за винаходом, є змінними. Активні субсничного застосування. Однак, ці приклади не потанції (а) та (b) можуть, можливо, бути присутні у винні розумітись як такі, що виключають формі їх сольватів або гідратів. Залежно від вибоможливість уведення комбінацій за винаходом ру сполук (а) та (b) вагові співвідношення, які мобагато разів. Залежно від медичної потреби пацієжуть бути застосовані в межах сфери дії даного нти можуть одержати також множину застосувань винаходу, коливаються на основі різних молекуляінгаляції. Як приклад, пацієнти можуть одержати рних ваг різних форм солей. Фармацевтичні комбікомбінацію за винаходом, наприклад, два або три нації за винаходом можуть містити (а) та (b) зазвирази (наприклад, два або три вдихання з порошкочай у співвідношенні за вагою (b):(а), що вим інгалятором, та MDI та ін.) вранці кожного дня коливається в межах від 1:5 до 500:1, переважно лікування. Оскільки приклади зазначеної вище від 1:10 до 400:1. дози мають бути зрозумілими тільки як приклади Вагові співвідношення, визначені нижче, базодози на одиничне застосування (наприклад, на вані на сполуці (b), вираженій як (3R)-1-фенетил-3одне вдихання), то множина застосувань комбіна(9Н-ксантен-9-карбонілокси)-1цій за винаходом призводить до множини доз заазоніабіцикло[2.2.2]октан бромід, і вільних основах значених вище прикладів. Застосування компози2-агоністів, салметеролі та формотеролі, які, зокцій за винаходом може бути, наприклад, один раз рема, є кращими за винаходом. на день або, залежно від тривалості дії антихоліФармацевтичні комбінації за винаходом монергічного агента, двічі на день, або один раз на жуть містити (а) та (b), наприклад, у випадку форкожні 2 або 3 дні. мотеролу, в співвідношенні за вагою (b):(а) в меПереважно композиція перебуває у формі жах від 1:10 до 300:1, переважно від 1:5 до 200:1, одиничної дози, наприклад, таблетки, капсули або краще від 1:3 до 150:1, ще краще від 1:2 до 100:1. відміряної аерозольної дози, так що пацієнт може Фармацевтичні композиції за винаходом, що уводити одиничну дозу. містять поєднання (а) та (b), зазвичай уводять так, Кожна дозована одиниця містить зручно від що (3R)-1-фенетил-3-(9Н-ксантен-9-карбонілокси)20мкг до 1000мкг і переважно від 50мкг до 300мкг 1-азоніабіцикло[2.2.2]октан бромід і формотерол M3 антагоніста відповідно до винаходу, або його присутні разом в дозах від 5 до 5000мкг, переважфармацевтично прийнятної солі, та від 1мкг до но від 10 до 2000мкг, краще від 15 до 1000мкг, ще 300мкг, і переважно від 5мкг до 100мкг 2-агоніста краще від 20 до 800мкг на одиничну дозу. відповідно до винаходу. Наприклад, без обмеження при цьому сфери Кількість кожного активного інгредієнта, яка дії винаходу, комбінації, в яких застосований (3R)потрібна для досягнення терапевтичного ефекту, 1-фенетил-3-(9Н-ксантен-9-карбонілокси)-1може, звичайно, змінюватись залежно від конкретазоніабіцикло[2.2.2]октан бромід як (b), і формотеного активного інгредієнта, шляху уведення, сурол фумарат застосований як (а), композиції за б'єкта лікування і конкретного розладу або захвовинаходом можуть містити, наприклад, від 20 до рювання, яке лікують. 1000мкг (3R)-1-фенетил-3-(9Н-ксантен-9Активні інгредієнти можна уводити від 1 до 6 карбонілокси)-1-азоніабіцикло[2.2.2]октан броміду і разів на день, достатньо, щоб виявити бажану від 2,5 до 30мкг формотерол фумарату. активність. Переважно активні інгредієнти уводять Наприклад, комбінації активних субстанцій за один раз або двічі на день. винаходом можуть містити 3(R)-1-фенетил-3-(9НВважають, що активні агенти мають уводитись ксантен-9-карбонілокси)-1в один і той же час, або дуже близько у часі. Альазоніабіцикло[2.2.2]октан бромід і (а) у випадку тернативно, один або два активних інградієнта салметеролу в співвідношенні за вагою (b):(а) в можуть бути уведені ранком, а інший (інші) пізніше межах від приблизно 1:30 до 400:1, переважно від вдень. Або, за іншою схемою, один або два актив1:25 до 200:1, краще від 1:20 до 100:1, ще краще них інгредієнта можуть уводитись двічі щоденно, а від 1:15 до 50:1. інший (інші) один раз на день, або у той же самий Фармацевтичні композиції за винаходом, що час, коли трапляється одне із дозувань двічі на містять поєднання (а) та (b), зазвичай уводять так, день, або окремо. Переважно принаймні два, а що 3(R)-1-фенетил-3-(9Н-ксантен-9-карбонілоксикраще всі активні інгредієнти можна уводити разом 1-азоніабіцикло[2.2.2]октан бромід та салметерол в один і той же час. Переважно принаймні два, а присутні разом у дозуванні від 5 до 5000мкг, перекраще всі активні інгредієнти можна уводити у виважно від 10 до 2000мкг, краще від 15 до 1000мкг, гляді домішок. навіть ще краще від 20 до 800мкг на одиничну доКомпозиції активних субстанцій за винаходом зу. переважно уводять у формі композицій для інгаНаприклад, без обмеження при цьому сфери ляції, яких доставляють за допомогою інгаляторів, дії винаходу, комбінації, в яких 3(R)-1-фенетил-3 17 89185 18 зокрема, інгаляторів сухого порошку, однак можклів. Тварин годували стандартним лабораторним лива будь-яка інша форма парентерального або кормом і водою за бажанням. орального застосування. Тут застосування компоПеред експериментом тварини голодували зицій, яких уводять інгаляцією, втілює кращу форвпродовж приблизно 18 годин з водою за бажанму застосування, особливо в терапії обструктивням. Кожного собаку виводили з його конури, званих розладів легень або для лікування астми. жували і вели до кімнати, де здійснювали експеЯк приклади рецептур наводять такі форми римент, за допомогою петлі підходящого препаратів: фіксатора. Приклад 1 В ліву головну вену встановили катетер, щоб увести експериментальні субстанції, і привели в Інгредієнт Кількість у мкг дію поверхневий електрокардіограф, щоб запису3(R)-1-фенетил-3-(9Н-ксантен-9вати ЕКГ (і розраховувати серцевий ритм), коли карбонілокси)-1100 він приєднаний до тварини. азоніабіцикло[2.2.2]октан бромід Кожен собака одержав усі види лікування (або Формотерол 10 розріджувач, тобто, соляний розчин при концентЛактоза 2,500 рації 0,9%) з періодом вимивання впродовж мініПриклад 2 мум 6 днів. Комбінацію або розріджувач уводили в Інгредієнт Кількість у мкг загальному об'ємі, що становить 0,5мл/кг, в 33(R)-1-фенетил-3-(9Н-ксантен-9хвилинній перфузії. Визначали вплив на серцевий карбонілокси)-1100 ритм в кінці уведення і кожні 15 хвилин аж до 5 азоніабіцикло[2.2.2]октан бромід годин після уведення за допомогою оволодіння Салметерол 25 комп'ютерної бази даних системи MP100WSW Лактоза 2,500 (Віорас Systems, Inc Санта Барбара, США), забезФармакологічна активність печеної програмою Acknowledge III (версія 3.5.3). Композиції, наведені вище, є особливими приРезультати кладами кращих втілень винаходу, де M3 антагоПідготовчий експеримент був здійснений, щоб ніст за винаходом поєднаний з 2-агоністом. Ці вивчити вплив 3(R)-1-фенетил-3-(9Н-ксантен-9нові комбінації представляють значні терапевтичні карбонілокси)-1-азоніабіцикло[2.2.2]октан броміду переваги відносно поєднань M3 антагоністів та 2(далі названого сполукою 2), тіотропіуму, салметеагоніста, вже відомих в галузі. ролу та формотеролу на серцевий ритм, щоб іденЗокрема, комбінація M3 антагоніста за винатифікувати найбільш підходящі дози (тобто, такі, ходом з 2-агоністом, таким як салметерол або які спричиняють субмаксимальне збільшення серформотерол, спричиняє значно і суттєво менші цевого ритму), які мають бути уведені у поєднанні серцеві побічні ефекти, такі як тахікардія, ніж те(дані не наведені). Вибрані дози були такими: рапевтично еквівалентне комбінація тіотропіум - Сполука 2: 100мкг/кг броміда з салметеролом або формотеролом. - Тіотропіум: 10мкг/кг Наступні порівняльні приклади описують кращі - Салметерол: 3мкг/кг властивості комбінацій, які містять найкращі M3 - Формотерол: 0,3мкг/кг. антагоністи за винаходом, тобто, 3(R)-1-фенетилБули досліджені такі поєднання: 3-(9Н-ксантен-9-карбонілокси)-1- Сполука 2 100мкг/кг плюс салметерол 3мкг/кг азоніабіцикло[2.2.2]октан бромід. - Тіотропіум 10мкг/кг плюс формотерол Матеріал та способи 0,3мкг/кг Трьох самців гончих собак, які важили 16-19кг, - Тіотропіум 10мкг/кг плюс салметерол 3мкг/кг від "Центру d'Elevage du domaine des Souches" Для кожного виду лікування також виміряли (CEDS, Mezilles, Франція) утримували в стандартмаксимальне збільшення серцевого ритму і час, них умовах температури, вологості і світлових циякий збігає перед цим максимальним хронотропним ефектом, зниженим до 50% (t50%). Таблиця Лікування Тіотропіум, 10мкг/кг+Формотерол, 0,3мкг/кг Сполука 2, 100мкг/кг+Салметерол, 3мкг/кг Тіотропіум, 10мкг/кг+Салметерол, 3мкг/кг Максимум серцевого ритму (удари/хв.) 206±18 227±15 206±14 Статистичний аналіз, проведений, застосовуючи односпрямований ANOVA з Newman-Keuls апостеріорним тестом даних, підсумований в таблиці, показує, що немає різниці між максимальними впливами на серцевий ритм, і що тривалість впливу: (а) відрізняється від тіотропіум плюс формотерол р