Фармацевтична комбінація, що містить комбретастатин та протиракові агенти

1. Фармацевтична комбінація, що містить ефективну кількість протиракової сполуки, вибраної з групи, що складається з вінорелбіну, доксорубіцину і доцетакселу у сполученні з ефективною кількістю комбретастатину для лікування солідних пухлин, де зазначений комбретастатин має наступну формулу: Даний винахід відноситься до терапевтичних комбінацій, що включають похідні стильбену і протиракові засоби, такі як таксани, алкілуючі агенти, антиметаболіти, алкалоїди барвінку, епідофілотоксини й антибіотини для лікування злоякісної пухлини. Даний винахід відноситься до лікування злоякісних пухлин, особливо солідних пухлин, за допомогою сполучень похідних стильбену й інших протиракових лікарських засобів, і до застосування таких сполучень для поліпшеного лікування злоякісних пухлин, і до застосувань даних ефективних інгредієнтів для лікування, придушення і поліпшення стану пухлин і т.п. В даний момент для лікування і придушення пухлин, особливо злоякісних солідних пухлин, застосовують велику кількість хіміотерапевтичних засобів. Хоча дані засоби можуть мати ефект, що зменшує пухлину, часто дані засоби не здатні приводити до видужання, через набуття злоякісною пухлиною резистентності до даного засобу, рецидиву пухлини і т.п. Тому необхідні додаткові протипухлинні засоби кращої якості. Незважаючи на те, що відомі похідні стильбену, з цис-стильбеном як основною структурою, які виявляють сильну активність у придушенні мітозу і цитотоксичність, більшість похідних стильбену дотепер недоступні як фармацевтичні засоби через їхню слабку розчинність у воді. Нещодавно було виявлено, що деякі похідні H H CH3O NHCOCH(NH2)CH2OH CH3O OCH3 (13) 75127 (11) UA (19) 2. Комбінація за п. 1, де зазначений комбретастатин знаходиться у вигляді солі гідрохлориду. 3. Комбінація за пп. 1 або 2, де зазначена протиракова сполука являє собою таксотер® (доцетаксел). 4. Комбінація за пп. 1 або 2, де зазначена протиракова сполука являє собою доксорубіцин. 5. Комбінація за пп. 1 або 2, де зазначена протиракова сполука являє собою вінорелбін. C2 OCH3 3 75127 4 стильбену, що володіють інгібуючою полімеризаних пухлин. Серед ефективних похідних стильбену цію тубуліну активністю, також мають поліпшену знаходяться комбретастатин А-4 і похідні сполуки розчинність у воді. Вони включають фосфорильо(Z)-1-(3-аміно-4-метоксифеніл)-2-(3,4,5ваний пролікарський засіб комбретастатину-А4 триметоксифеніл)етилену, що позначені як про[див. патент США №5561122] і похідні стильбену, дукт формули (II). Обидві з даних сполук виявляописані в патенті США №5674906. Здається, що ють сильну активність у придушенні мітозу, цитоклінічне застосування даних похідних стильбену є токсичність і інгібують полімеризацію тубуліну. багатообіцяючим. Комбретастатин А-4 має наступну формулу: Метою даного винаходу є розкриття протипухлинних засобів кращої якості, конкретно, розкриття фармацевтичного препарату, здатного поліпшити ефективність похідного стильбену і, особливо, розкриття і надання протипухлинних засобів, що виявляють кращу надійність і ефективність при лікуванні злоякісних пухлин. Виявлено, що похідні стильбену, введені раПродукт формули (II) має наступну формулу: зом з іншим протираковим засобом, таким як таксан, алкілуючий агент, антиметаболіт, епідофілотоксин, антибіотик і алкалоїд барвінку, виявляють кращі терапевтичні ефекти в придушенні росту пухлини. Серед речовин, які можна застосовувати в сполученні або в комбінації з похідними стильбену, знаходяться таксани, такі як таксол, таксотер або їхні аналоги; алкілуючі агенти, такі як циклофосДані комбретастатини слабко розчинні у воді і фамід, ізосфамід, мелфалан, гексаметилмеламін, їх можна застосовувати у вигляді солі, прикладами тіотепа або дакарбазин; антиметаболіти, такі як якої служать гідрохлорид, ацетат, фосфат, метананалоги піримідину, наприклад, 5-фторурацил, сульфонат і солі амінокислот. цитарабін, капецитабін і гемцитабін або їхні аналоВиробництво похідних стильбену, що можуть ги, такі як 2-фтордеоксицитидин; аналоги фолієвої знаходитися у вигляді фармацевтично прийнятних кислоти, такі як метотрексат, ідатрексат або трисолей, гідратів і сольватів, і виробництво оральної метрексат; отрути веретена, що включають алкаі/або парентеральної фармацевтичної композиції, лоїди барвінку, такі як вінбластин, вінкристин, віщо містить зазначену вище сполуку, їх інертного норелбін і віндезин або їхні синтетичні аналоги, фармацевтичного носія(їв) і/або розріджувача для такі як навельбін або естрамустин і таксоїд; епіпопродуктуформули (II) і пролікарського засобу опидофілотоксини, такі як етопозид або теніпозид; сано в патентах США №№ 5525632, 5731353 і антибіотики, такі як даунорубіцин, доксорубіцин, 5674906. Дані патенти, що включені сюди за доблеоміцин або мітоміцин, ферменти, такі як Lпомогою посилання, розкривають, що похідні стиаспарагіназа, інгібітори топоізомерази, такі як тольбену, які включають продукт формули (II) комбпотекан або похідні піридобензоіндолу і різні засоретастатину, при застосуванні окремо, володіють би, такі як прокарбазин, мітоксантрон і модифікаканцеростатичними ефектами in vivo. тори біологічної відповіді або інгібітори ростових Недавно відкрито, що комбінація комбретастафакторів, такі як інтерферон або інтерлейкіни. тину Ζ і протипухлинного засобу, вибраного з груДумають, що таксани, такі як таксол і таксотер, пи, що складається з таксоїдів, алкілуючих агентів, і алкалоїди барвінку, такі як вінкристин і вінбласантиметаболітів, алкалоїдів барвінку, епідофілототин, являють собою антимікротрубочкові засоби, ксинів і антибіотиків, істотно зменшує розвиток що є перешкодою клітинному розподілу за допообсягу пухлини в порівнянні з тим, що передбачемогою порушення нормальної функціональності но на підставі введення інфікованим пухлиною клітинних мікротрубочок. Алкілуючі агенти, такі як тваринам кожної сполуки окремо. циклофосфамід, ізосфамід, мелфалан, гексаметиТаким чином, передбачається, що даний вилмеламін, тіотепа або дакарбазин, виявляють цинахід відноситься до нового протипухлинного затотоксичну активність в основному за допомогою собу, наприклад, хіміотерапевтичного лікарського алкілування ДНК, у такий спосіб безпосередньо засобу проти злоякісної пухлини (хіміотерапевтичпорушуючи репродуктивний цикл клітини. Антимений засіб проти злоякісної пухлини), що включає таболіти виявляють цитотоксичну активність за разом або роздільно два типи активних інгредієндопомогою внесення неправильних нуклеотидів у тів, а саме, похідне стильбену й іншу протиракову клітинну ДНК, у такий спосіб перериваючи клітинсполуку. ний розподіл або придушуючи ферменти, що потДаний винахід відноситься до протипухлинноребують реплікації ДНК. Епідофілотоксини, такі як го засобу, що включає похідне стильбену і протиетопозид і теніпозид, являють собою інгібітори раковий засіб. топоізомерази. Також думають, що антибіотики, Даний винахід також включає комбіноване літакі як доксорубіцин і даунорубіцин, працюють за кування, де похідне стильбену й інший протиракодопомогою інгібування топоізомерази II. вий засіб одержують як два роздільних фармацевВ даний час виявлено, що дані різні протиратичних препарати і вводять потребуючому цього кові засоби в комбінації з похідними стильбену є пацієнту одночасно, близько до одночасного, або особливо ефективними в лікуванні багатьох солід 5 75127 6 окремо з розділеним проміжком часу. включаючи спосіб, описаний у зазначених вище Пухлина, проти якої вводять протипухлинний відомих публікаціях. засіб згідно з даним винаходом, включає усі види Серед похідних стильбену, згідно з даним випухлин, що зустрічаються в ссавців, особливо в находом, знаходяться солі, складні ефіри й інші людини. Переважно, протипухлинний засіб згідно з похідні стильбену і похідні, що можуть перетворюданим винаходом можна застосовувати для інгібуватися in vivo у похідні стильбену, оскільки похідні вання проліферації пухлинних клітин у людини. стильбену виявляють зазначені вище види активПротипухлинні засоби згідно з даним винаходом ності в тілі тварини. являють собою фармацевтичні препарати, де, Серед сполук, представлених зазначеною вищонайменше, дві сполуки застосовують для виліще загальною формулою (II), знаходяться сполуки, ковування (лікування) або стримування росту пухпредставлені наступної формулою (llа): лини. Конкретних обмежень на спосіб введення протипухлинних засобів немає. Стандартним способом введення протиракових засобів є внутрішньовенний, парентеральний і оральний. Даний винахід також включає протипухлинний засіб, що містить комбінацію двох сполук з різною формою введення. Сполука формули (llа) розчинна у воді і може Похідне стильбену, використовуване в даному знаходитися у формі солі, прикладами якої є гідвинаході, являє собою цис-стильбен як основний рохлорид, ацетат, метансульфонат і т.п. каркас і виявляє активність у відношенні придуКоли необхідно застосовувати протипухлиншення полімеризації тубуліну і/або протипухлинну ний засіб згідно з даним винаходом, похідне стиактивність in vivo. Похідні стильбену згідно з даним льбену в кількості, достатній для придушення провинаходом також включають пролікарські засоби, ліферації пухлини, можна комбінувати зі сполукою, що in vivo можуть перетворюватися в похідні стияку обирають із групи, що складається з таксанів, льбену. Як похідні стильбену згідно з даним винаалкілуючих агентів, антиметаболітів, алкалоїдів ходом можна застосовувати усі форми їхніх прибарвінку, епідофілотоксинів і антибіотиків, і вводидатних фармацевтично допустимих похідних, ти суб'єкту, тварині, особливо людині, що потребує таких як солі, складні ефіри, аміди, сольвати (протакого лікування, полегшення від пухлини, особдукти сольватації) і їхні гідрати, за умови, що похіливо людині, що страждає від проліферації пухдні виявляють протипухлинну активність при залинних клітин, для придушення проліферації застосуванні in vivo. значених пухлинних клітин. Пролікарські засоби продукту формули (II) пеДаний винахід також відноситься до фармацереважно являють собою амінокислотні солі. втичних композицій, що містять комбінації згідно з Характерні похідні стильбену відображують за даним винаходом. допомогою однієї з наступних основних формул (І) Продукти, з яких складається комбінація, можабо (II). на вводити одночасно, або роздільно з розділеним проміжком часу для того, щоб одержати максимаАмінокислоти можна вибрати з -амінокислот, льну ефективність комбінації; для кожного введен-амінокислот і -амінокислот. Приклади переважня можливо варіювати його тривалість від швидконих амінокислот включають гліцин, аланін, лейцин, го введення до тривалої перфузії. серин, лізин, глутамінову кислоту, аспарагінову Як результат, комбінації згідно з даним винакислоту, треонін, валін, ізолейцин, орнітин, глутаходом, не обмежуються винятково комбінаціями, мін, аспарагін, тирозин, фенілаланін, цистеїн, мещо одержують за допомогою фізичного сполучентіонін, аргінін, аланін, триптофан, пролін, гістидин і ня складових, а також т.д. Особливо переважними є треонін і серин, бевключають комбінації, що допускають роздільручи до уваги фармацевтичні ефекти і безпеку. не введення, що може бути одночасним або з розХоча кожна з даних амінокислот може знаходитися діленим проміжком часу. в L-, D- або DL-формі, L-форма є переважною. Одним із переважних варіантів здійснення дійЯк описано вище, похідне стильбену згідно з сного винаходу є застосування сполуки llа у кільданим винаходом являє собою сполуку, основну кості, достатній для придушення проліферації пухструктуру якого складає цис-стильбен, і виявляє линних клітин, у комбінації з таксотером, активність у відношенні придушення полімеризації доксорубіцином або вінкристином для придушення тубуліну і/або протипухлинну активність. Приклапроліферації пухлинних клітин. дом таких похідних стильбену служить комбретасІнгібування проліферації пухлинних клітин татин-А4 і продукти формули (II), описані раніше в означає інгібування проліферації пухлинних кліпублікаціях у даній області, таких як патенти США тин, чутливих до лікування, що включає введення №№ 4996237, 5561122 і 5430062. Відомі з рівня ефективної кількості похідних стильбену, таких як техніки похідні стильбену, описані в даних патенкомбретастатин llа і таксоїдних сполук, таких як тах, комбретастатин і продукт формули (II), описатаксол, таксотер, а також їхніх похідних, наприні в патентах США №№ 5525632 і 5731353, можна клад, людині, що страждає від проліферації пухзастосовувати як похідні стильбену згідно з даним линних клітин. У прийнятному випадку дане ввевинаходом, оскільки вони відповідають визначендення стримує проліферацію пухлинних клітин або ню похідних стильбену згідно з даним винаходом. зменшує вимірюваний розмір пухлин. В оптимальРаніше зазначені похідні стильбену можна ному випадку пухлина піддається регресії повнісодержувати за допомогою звичайних способів, 7 75127 8 ходом, похідне стильбену переважно використоЯк описано вище, не існує конкретного обмевують у кількості приблизно від 0,01 до 1000 і, ження на спосіб введення протипухлинного засобу особливо, у кількості приблизно від 0,1 до 100 мазгідно з даним винаходом людині, так що його мосових частин похідного стильбену, на 1 масову жна вводити орально або парентерально, внутрічастину допоміжного протипухлинного засобу, що шньовенним, підшкірним або внутрішньом'язовим присутній у фармацевтичному препараті, як прошляхом. Для швидкого ефекту переважним є патипухлинний засіб згідно з даним винаходом. Тарентеральне введення за допомогою внутрішньоким чином, коли фармацевтичний препарат згідно венного або підшкірного введення, наприклад, за з даним винаходом, що містить два активних інгдопомогою інфузії і т.п. У способі для введення редієнти, необхідно ввести пацієнту, його вводять фармацевтичного препарату згідно з даним винау тій кількості, що дасть визначений вище діапазон ходом похідне стильбену можна вводити одночасдля введення. но з таксоїдною сполукою, або обидва можна посЯкщо фармацевтичний препарат необхідно лідовно вводити в оптимальному порядку. ввести поступово, визначений вище діапазон для Практично, бажаний спосіб і послідовність введенвведення можна встановити як середнє співвідноня варіюють у залежності від застосовуваного іншення для окремих фармацевтичних препаратів. дивідуального препарату похідного стильбену і Далі даний винахід розкривається більш дозастосовуваного індивідуального препарату іншої кладно, у відношенні його переважних варіантів протипухлинної сполуки, наприклад, таксотеру, здійснення. Необхідно відзначити, що дані варіандоксорубіцину або алкалоїду барвінку, індивідуати здійснення винаходу приводяться тільки як прильних пухлинних клітин, що підлягають лікуванню, клад, і не призначені для обмеження винаходу. і індивідуальних хазяїнів, що підлягають лікуванЕфективність комбінації можна продемонструню. Фахівець у даній області за допомогою звивати за допомогою визначення її терапевтичної чайного способу й інформації, що міститься в дасинергії. Комбінація виявляє терапевтичну синерному описі для заданих даних умов, може легко гію, якщо вона терапевтично перевершує одну або вибрати оптимальний спосіб і послідовність ввеіншу з складових, застосовуваних у їхніх оптимадення похідного стильбену і допоміжної протиральних дозах [Т.Н. Corbett et al., Cancer Treatment кової сполуки. Reports, 66, 1187 (1982)]. Досить, щоб протипухлинний засіб згідно з даЕфективність комбінації також можна проденим винаходом був фармацевтичним препаратом, монструвати за допомогою порівняння максимащо включає два активних інгредієнти згідно з дально переносимої дози комбінації з максимально ним винаходом, що містяться роздільно в окремих переносимою дозою кожної з роздільних складофармацевтичних препаратах, застосовуваних у вих, що розглядаються у даному дослідженні. Дакомбінації. Відзначають, що такий фармацевтичну ефективність можна визначити, наприклад, як ний препарат, що містить інші засоби (третій і четlog10 загибелі клітин, що визначають за допомогою вертий медичні інгредієнти і т.п.), такі як інші пронаступної формули: типухлинні засоби, природно можна включити в log10 загибелі клітин = Т-С(доба)/3,32 Тd, даний винахід, оскільки даний фармацевтичний де Т-С являє собою час, взятий для клітин, які препарат містить ефективні інгредієнти, що застоповинні рости, що являє собою середній час у добі совуються в даному винаході. для пухлин групи, підданої впливу (Т) для досягЯк придатні фармацевтично прийнятні носії і нення визначеного значення (наприклад, 1г), і пухрозріджувачі, застосовні у протипухлинних засобах лин контрольної групи (С), для досягнення того ж згідно з даним винаходом, у залежності від ситуазначення, а Тd являє собою час у добі, необхідний ції можна застосовувати ті носії і т.д., що відомі для подвоєння обсягу пухлин у контрольній групі фахівцям в області готування фармацевтичних [Т.Н. Corbett et al., Cancer, 40, 2660.2680 (1977); препаратів. Протипухлинні засоби згідно з даним F.M. Schabel et al., Cancer Drug Development, Part винаходом можна вводити парентерально, як обB, Methods in Cancer Research, 17, 3-51, New York, говорювалося вище. У даному випадку протипухAcademic Press Inc. (1979)]. Думають, що продукт є линний засіб готують у резервуарі для внутрішактивним, якщо log^ загибелі клітин вище або доньовенного вливання, разом з фармацевтично рівнює 0,7. Думають, що продукт є дуже активним, прийнятним носієм різними способами, відомими якщо log10 загибелі клітин вище ніж 2,8. фахівцям у даній області. Переважно, фармацевКомбінація, використовувана в її максимально тичний засіб виготовляють звичайним способом, переносимій дозі, в якій кожна зі складових буде наприклад, у формі одиниці дозування й у формі присутня у дозі, як правило, не переважаючій її висушеного виморожуванням препарату, і розвомаксимально переносиму дозу, буде виявляти дять в воді або іншій придатній рідині для інфузії терапевтичну синергію в тому випадку, коли log10 перед введенням. загибелі клітин вище, ніж значення log10 загибелі Співвідношення двох інгредієнтів для фармаклітин переважної складової при її самостійному цевтичного препарату для протипухлинного засовведенні. бу згідно з даним винаходом можна змінювати в У даному винаході похідне стильбену, таке як широкому діапазоні в залежності від ряду фактокомбретастатин, у кількості, достатній для придурів, таких як бажана кількість для введення й ужишення проліферації пухлини, можна застосовуваваного фармацевтично прийнятного носія. Що ти з іншим протираковим засобом, таким як таксостосується кількостей або комбінації для введення їди, алкілуючі засоби, антиметаболіти, алкалоїди похідного стильбену у фармацевтичному препарабарвінку, епідофілотоксини й антибіотики, і вводиті як протипухлинного засобу згідно з даним винати ссавцям, що потребують такого лікування, потю. 9 75127 10 легшення від пухлини або в її профілактиці, особможуть поміщатися окремо в різних фармацевтичливо людині, що страждає від проліферації пухних препаратах, які можна застосовувати послідолинних клітин, для придушення росту пухлинних вно або в комбінації. Відзначають, що такий фарклітин. мацевтичний препарат, що містить інші засоби Придушення проліферації пухлинних клітин (третій і четвертий медичні інгредієнти і т.п.), такі означає придушення проліферації пухлинних кліяк інші протипухлинні засоби, природно можна тин, чутливих до лікування, що включає введення включити в даний винахід, оскільки даний фармаефективної кількості комбретастатину й ефективцевтичний препарат містить ефективні інгредієнти, ної кількості другої протиракової сполуки, як опищо застосовуються в даному винаході. Крім того, сано нижче, людині, що страждає від проліферації це можливо для носіїв, розріджувачів і інших речопухлинних клітин. У прийнятному випадку дане вин, фармацевтично прийнятних для кожного з введення стримує проліферацію пухлинних клітин фармацевтичних препаратів згідно з даним винаабо зменшує вимірюваний розмір пухлин. В оптиходом (єдиний фармацевтичний препарат, що мальному випадку пухлина піддається регресії містить обидва інгредієнти згідно з даним винахоповністю. дом й окремі фармацевтичні препарати, що роздіЯк описано вище, на спосіб введення протипульно містять один із двох Інгредієнтів для викорисхлинних засобів згідно з даним винаходом ссавцю, тання в комбінації), що повинні міститися в що підлягає лікуванню, не існує конкретного обмепротипухлинному засобі згідно з даним винахоження. їх можна вводити орально або парентерадом. льно, наприклад внутрішньовенним, підшкірним Тепер даний винахід розкривається більш доабо внутрішньом'язовим шляхом. Для швидкого кладно, у відношенні його переважних варіантів ефекту переважним є парентеральне введення здійснення. Необхідно відзначити, що дані варіанкомбретастатину, таке як внутрішньовенне або ти здійснення винаходу приводять тільки як прикпідшкірне введення за допомогою інфузії і т.п. У лади, і вони не призначені для обмеження винахоспособі для введення фармацевтичного препарату ду. згідно з даним винаходом комбретастатин можна Фармацевтичні препарати для інфузії одержувводити одночасно з іншим протираковим засобом вали у відповідності до наступної композиції, викоабо обидва можна послідовно вводити у визначеристовуючи як компоненти комбретастатини Ζ і Аному порядку. Практично спосіб і послідовність 4, що мають наступні хімічні формули (1) і (2), відвведення залежать від застосовуваного індивідуаповідно: льного препарату комбретастатину і застосовуваного індивідуального препарату другого протипухлинного засобу, індивідуальних пухлинних клітин, що підлягають лікуванню, і індивідуальних хазяїнів, що підлягають лікуванню. Фахівець у даній області за допомогою звичайного способу й інформації, що міститься в даному описі, може легко вибрати оптимальний спосіб і послідовність введення комбретастатину і другого протиракового засобу. Ефективна кількість комбретастатину, яка інгібує проліферацію пухлини, і протираковий засіб, вибраний із групи, що складається з таксоїдів, алкілуючих засобів, антиметаболітів, алкалоїдів баркомпонент (1) (у вигляді фосфату) 10мг вінку, епідофілотоксинів і антибіотиків означає Tween 80 0,5мл і лікувальну одиницю, що придушує проліферацію фізіологічний сольовий розчин 9,5мл пухлинних клітин, чутливих до введення в людини, компонент (llа) (у вигляді гідрохлориду) 5мг що страждає від проліферації пухлинних клітин. Tween 80 0,5млі Практично бажана лікувальна одиниця варіюється фізіологічний сольовий розчин 9,5мл в залежності від індивідуальних форм дозування Одержання таксолу, таксотеру і їхніх похідних застосовуваного комбретастатину, індивідуальних є предметом, наприклад, європейських патентів форм дозування застосовуваного допоміжного ЕР 0253738 і ЕР 0253739 і International Application протиракового засобу, індивідуальних пухлинних PCT WO 92/09589 і включені сюди як посилання. клітин, що підлягають лікуванню й індивідуальним В основному застосовували дози таксану, що, хазяям, що підлягають лікуванню. Фахівець у даній в залежності від факторів, які характеризують суобласті за допомогою тестових лікувальних одиб'єкт, що підлягає впливу, складали від 1 до ниць і інформації, що міститься в даній специфіка10мг/кг для інтраперитонеального введення або ції для заданих даних умов, може легко вибрати від 1 до 3мг/кг для внутрішньовенного введення. Протипухлинний ефект і тести безпеки оптимальні лікувальні одиниці. Протипухлинний засіб згідно з даним винахоЕфективність комбінацій у випадку солідних пухлин можна визначити експериментально в тадом являє собою фармацевтичний препарат, що містить, щонайменше, комбретастатин і одну з кий спосіб: Тваринам, що є об'єктом експерименту, в оспротиракових сполук, як описано вище, так що фармацевтичний препарат може містити дані два новному мишам, на 0 добу з двох боків імплантують фрагмент пухлини масою від 30 до 60мг. Пеактивних інгредієнти у вигляді суміші. Однак дані два активних інгредієнти згідно з даним винаходом ред тим як розділити тварин, що несуть пухлини, 11 75127 12 на тих, яких піддадуть різним впливам, і контрольвінні проводили розтин тварин. них, їх перемішують. У випадку лікування розгорПротипухлинну активність визначали відповіднутої стадії пухлин їм дають розвиватися до потріно до різних облікових параметрів, такими як доза бного розміру і виключають тварин з недостатньо (мг/кг), спосіб введення, час введення, цитотоксирозвинутими пухлинами. Відібраних тварин випадчність, токсичність і логарифм загибелі клітин. ковим чином розподіляють на тих, яких піддадуть Для дослідження комбінацій при лейкеміях впливам, і в контрольну групу. Тварин, що не нетваринам імплантували конкретне число клітин, а суть пухлин, можна піддавати таким же впливам, протипухлинну активність визначали по збільшеняк і тварин, що несуть пухлини, щоб мати можлиню часу виживання мишей, що піддавалися впливість відрізнити токсичний ефект від специфічного ву, у порівнянні з контрольними тваринами. Провпливу на пухлину. Як правило, хіміотерапію почидукт вважався активним, якщо збільшення часу нали від 3 до 22 доби після імплантації, в залежвиживання складало більше 27%, і вважали дуже ності від типу пухлини, і обстежували тварин щоактивним, якщо воно складало більше 75% у видня. Різні групи тварин зважували 3 або 4 рази на падку лейкемії Р388. тиждень, поки не досягалася максимальна втрата Нижче приводяться результати, одержані із ваги, потім до кінця випробування групи зважувазастосуванням комбінацій комбретастатину і різли, щонайменше, раз на тиждень. них хіміотерапевтичних засобів, таких як таксотер Пухлини вимірювали 2 або 3 рази на тиждень, (таксан), доксорубіцин (антибіотик) і вінкристин поки вага пухлини не досягала приблизно 2г, або (алкалоїд барвінку); комбінації застосовували в поки тварина не вмирала, якщо це відбувалося їхній оптимальній дозі. раніше, ніж вага пухлини досягала 2г. При умертОцінка комбінації компоненту (llА) (у вигляді гідрохлориду) і цисплатину in vivo Засіб Окремі засоби: компонент (llА) (у вигляді гідрохлориду) CDDP Комбінація: - одночасно першим - компонент (llА) (у вигляді гідрохлориду) CDDP - послідовно компонент (llА) (у вигляді гідрохлориду) CDDP Пухлина Доба розкладу HNTD доза, мг/кг Т-С, доба LcK С51 12,16 116 10 12,16 6,2 12,16 116 12,16 10 14 58 15,19 10 PR RR CR TFS 1,2 6/6 0/6 0/6 16,5 1,9 5/6 0/6 0/6 NA ΝΑ 6/6 6/6 6/6 51 5,9 5/5 5/5 0/5 BCM-1209 (09.20.00-01.29.01) Використовувані скорочення: HNTD = максимальна нетоксична доза; Т-С = затримка росту пухлини; LcK = логарифм загибелі клітин; RR = оцінка відповіді; PR = часткова відповідь; CR = повна відповідь, TFS = ті, що вижили за відсутності пухлини. Висновок: Комбінація компонента (llА) (у вигляді гідрохлориду) і цисплатину є синергічною. Оцінка комбінації компоненту (llА) (у вигляді гідрохлориду) і вінорелбіну in vivo Засіб Окремі засоби: компонент (llА) (у вигляді гідрохлориду) вінорелбін Комбінація послідовно першим - компонент (llА) (у вигляді гідрохлориду) другим - вінорелбін Пухлина Доба розкладу HNTD доза, мг/кг Т-С, доба LcK МА 13/С 15,25 150 5 15,25 19,8 14 75 15,25 32 PR RR CR TFS 0,5 0/5 0/5 0/5 45,5 4,6 5/5 5/5 0/5 84,7 8,5* 5/5 5/5 2/5 BCM-1234 (11.23.00-05.10.01) *Логарифм загибелі клітин, визначений для обмеженого числа мишей, в яких розвилася пухлина; решта мишей в групі були такими, що вижили за відсутності пухлини. Використані скорочення: 13 75127 14 HNTD = максимальна нетоксична доза; Т-С = затримка росту пухлини; LcK = логарифм загибелі клітин; RR = оцінка відповіді; PR = часткова відповідь; CR = повна відповідь, TFS = ті, що вижили за відсутності пухлини. Висновок: Комбінація компонента (llА) (у вигляді гідрохлориду) і вінорелбіну є синергічною. Оцінка комбінації компоненту (llА) (у вигляді гідрохлориду) і доцетакселу in vivo Засіб Окремі засоби: доцетаксел Пухлина Доба розкладу HNTD доза, мг/кг Т-С, доба LcK МА 13/С 17,24 68 26,7 17,24 (2x/d) 242 16,23 (2x/d) 17,24 150 компонент (llА) (у вигляді гідрохлориду) Комбінація послідовно компонент (llА) (у вигляді гідрохлориду) доцетаксел PR RR CR TFS 3,2* 6/6 4/6 3/6 10,8 1,3 1/6 1/6 0/6 74,8 6,0* 6/6 6/6 4/6 109,6 BCM-1269 (09.04.01-03.08.02) *Логарифм загибелі клітин, визначений для обмеженого числа мишей, в яких розвилася пухлина; решта мишей в групі були такими, що вижили за відсутності пухлини. Використані скорочення: HNTD = максимальна нетоксична доза; Т-С = затримка росту пухлини; LcK = логарифм загибелі клітин; RR = оцінка відповіді; PR = часткова відповідь; CR = повна відповідь, TFS = ті, що вижили за відсутності пухлини. Висновок: Комбінація компонента (llА) (у вигляді гідрохлориду) і доцетакселу є синергічною. Оцінка комбінації компонента (llА) (у вигляді гідрохлориду) і локсооубінину in vivo Засіб Окремі засоби: доксорубіцин компонент (llА) (у вигляді гідрохлориду) Комбінація послідовно компонент (llА) (у вигляді гідрохлориду) доксорубіцин Пухлина Доба розкладу HNTD доза, мг/кг Т-С, доба LcK МА 13/С 15,22 17,4 53,5 15,22 186,0 15,21 139,6 16,22 17,4 PR RR CR TFS 4,5 4/6 4/6 0/6 30,2 1,3 0/6 0/6 0/6 80,6 11* 7/7 7/7 2/7 BCM-1262 (07.23.01-02.14.02) *Логарифм загибелі клітин, визначений для обмеженого числа мишей, в яких розвилася пухлина; решта мишей в групі були такими, що вижили за відсутності пухлини. Використані скорочення: HNTD = максимальна нетоксична доза; Т-С = затримка росту пухлини; LcK = логарифм загибелі клітин; RR = оцінка відповіді; PR = часткова відповідь; CR = повна відповідь, TFS = ті, що вижили за відсутності пухлини. Висновок: Комбінація компонента (llА) (у вигляді гідрохлориду) і доксорубіцину є синергічною. 15 75127 16 Оцінка комбінації компонента (llΑ) (ν вигляді гідрохлориду) і СРТ-11 in vivo Засіб Пухлина Окремі засоби: компонент (ІІА) (у вигляді гідрохлориду) СРТ-11 (перорально) Комбінація послідовно СРТ-11 (перорально) компонент (llА) (у вигляді гідрохлориду) С51 Доба розкладу HNTD доза, мг/кг Т-С, доба LcK 13-17 (2x/d) 14-17 116,5 10,3 400,0 13-16 400 17 36 PR RR CR TFS 1,3 5/5 0/5 0/5 8,7 1,1 0/5 0/5 0/5 13,1 1,9 5/5 3/5 0/5 ВСМ-1182 (06.06.00-07.24.00) Використані скорочення: HNTD = максимальна нетоксична доза; Т-С = затримка росту пухлини; LcK = логарифм загибелі клітин; RR = оцінка відповіді; PR = часткова відповідь; CR = повна відповідь, TFS = ті, що вижили за відсутності пухлини. Висновок: Комбінація компонента (llА) (у вигляді гідрохлориду) і СРТ-11 індукує більше число повних відповідей і більш високий логарифм загибелі клітин. Протипухлинний засіб згідно з даним винаходом, що включає в себе похідне стильбену і допоміжний протипухлинний компонент, такий як таксани, алкілуючі засоби, антиметаболіти, алкалоїди барвінку, епідофілотоксини й антибіотики, в комбінації або в суміші, можна використовувати як лікарський засіб для хіміотерапії злоякісної Комп’ютерна верстка О. Гапоненко пухлини, що може бути високоефективним для лікування, супресії і профілактики пухлин, особливо солідних карцином, завдяки терапевтичному й іноді синергічному ефекту, виробленому комбінацією стильбену, такого як комбретастатин Z, з іншим протипухлинним засобом, як описано вище. Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601