Спосіб лікування хворих на постінфарктний кардіосклероз у поєднанні з неалкогольним стеатогепатитом

Реферат: Спосіб лікування хворих на постінфарктний кардіосклероз у поєднанні з неалкогольним стеатогепатитом включає введення антиагрегантів, статинів, β-адреноблокаторів, інгібіторів ангіотензин-перетворюючого ферменту й/або блокаторів рецепторів ангіотензину II, триметазидину MB та івабрадіну. Додатково вводять гепатопротектор фосфоглів. UA 89844 U (12) UA 89844 U UA 89844 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Корисна модель належить до медицини, а саме до внутрішніх хвороб. Актуальність проблеми пов'язана зі значною розповсюдженістю інфаркту міокарда (ІМ), який залишається однією з головних причин смертності у світі в цілому й в Україні зокрема. До того ж, це захворювання досить часто буває сполучене з хронічною гепатобіліарною патологією, насамперед неалкогольним стеатогепатитом (НАСГ), що є самостійним чинником, який впливає на клінічну картину, перебіг та імовірність виникнення ускладнень, а також прогноз у хворих, які перенесли ІМ. Нарешті, у 60-75 % пацієнтів виникає толерантність до антиангінальних препаратів при їх регулярному прийомі, а в 10-15 % осіб може відмічатися повна відсутність їх ефекту. Тому вельми важливими є спроби розробки нових способів лікування цієї поєднаної (коморбідної) патології. Існує спосіб лікування хворих на постінфарктний кардіосклероз (ПІКС) у поєднанні з НАСГ, який включає призначення стандартної (базисної) терапії: антиагрегантів і статинів у 100 % випадків, β-адреноблокаторів (71 %), інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту (іАПФ) (41 %) й/або блокаторів рецепторів ангіотензину II (59 %) [Рекомендації Української асоціації кардіологів з профілактики та лікування артеріальної гіпертензії // Артериальная гипертензия. 2009. - № 1 (3). - С. 38-75]. Однак при застосуванні цього способу ще зберігається досить значна частота серцевих скорочень (ЧСС), величина такого показника, як індекс маси міокарда лівого шлуночка, а також знижене значення фракції викиду, які є наслідком неповного відновлення кардіогемодинаміки при даній коморбідній патології. Відомий також спосіб лікування хворих на ПІКС у поєднанні з НАСГ, що передбачає додаткове призначення до базисної терапії кардіопротектора триметазидину (тридуктану) [Жарова Е.А. Триметазидин в комбинированной терапии стенокардии напряжения (ТАСТ-Effect of Trimetazidine in patients with stable effort Angina in Conbination with existing Therapy) / Е.А. Жарова, В.К. Лепахин, С.Б. Фитилев [и др.] // Сердце. - 2009. - Т. 1, № 4. - С. 204-207]. Але цей спосіб не є ефективним внаслідок того, що, не дивлячись на високу клінічну ефективність тридуктану, не слід забувати про значну кількість пацієнтів, які не можуть собі дозволити приймати цей препарат 3 рази на добу, маючи на це свої причини. Добре відомий той факт, що чим кратність вища, тим менша вірогідність тривалої прихильності пацієнта до терапії. Іншими словами, пацієнт завжди віддасть перевагу препарату, який приймається рідше. Окрім цього, на сьогоднішній день у переважній більшості випадків при лікуванні ПІКС досягти антиангінального ефекту за допомогою монотерапії неможливо, особливо в пацієнтів з високим серцево-судинним ризиком. Тому був запропонований спосіб лікування хворих на ПІКС у поєднанні з НАСГ шляхом використання як антиангінального засобу кардіометаболіту тридуктану MB [Бубнова М.Г. Новые возможности триметазидина MB в лечении ишемической болезни сердца в условиях реальной клинической практики. Результаты Российского многоцентрового, рандомизированного исследовании ПЕРСПЕКТИВА / М.Г. Бубнова, Д.М. Аронов, Р.Г. Оганов, О.Г. Рудоманов, А.С. Путылина [и др.] // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2010. - № 6. - С. 47-56]. Ця лікарська форма (35 мг у таблетці) дозволяє скоротити прийом препарату до 2-х разів на день, що істотно підвищує прихильність хворих до лікування. З іншого боку, значно збільшується тривалість періоду, протягом якого концентрація триметазидину в крові вище, ніж 75 % від максимальної, і зменшуються коливання діючої речовини в крові. Все це істотно покращує антиангінальний (антиішемічний) контроль при лікуванні ішемічної хвороби серця (ІХС). Однак, на жаль, і використання даного способу лікування хворих на ΠІ КС у поєднанні з НАСГ призводить до недостатнього антиангінального ефекту в низці пацієнтів з цією поєднаною патологією. У зв'язку з цим був також запропонований спосіб лікування хворих на ПІКС у поєднанні з НАСГ, що передбачає додаткове до базисної терапії й триметазидину MB призначення селективного й специфічного інгібітора If-каналів синусового вузла, що контролюють спонтанну діастолічну деполяризацію в синусовому вузлі й регулюють ЧСС, івабрадіну всередину по 7,5 мг 2 рази на день під час прийому їжі курсами по 3 місяці з інтервалом 1-2 місяці протягом 1 року [Fox K. Relationship between ivabradine treatment and cardiovascular outcomes in patients with stable coronary artery disease and left ventricular systolic dysfunction with limiting angina: a subgroup analysis of the randomized, controlled BEAUTIFUL trial. / Fox K., Ford I., Steg P.G. et al. // Eur. Heart J. Advance Access, August 31.- 2009. - № 30. - P. 2337-2345]. Цей спосіб є найбільш ефективним з існуючих і тому вибраний як найближчий аналог. До недоліків найближчого аналога належить те, що при його використанні у хворих з поєднаною патологією, що вивчається, не враховуються факти негативного впливу як статинів на перебіг стеатогепатиту, який проявляється цитолітичним і холестатичним синдромами, 1 UA 89844 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 зсувами показників імунної системи, ліпідного обміну тощо, так і патогенетичних факторів, що визначають порушення функцій печінки при НАСГ, на стан ішемізованого міокарда. В основу корисної моделі поставлена задача, яка полягає в удосконаленні відомого способу лікування хворих на ПІКС у поєднанні з НАСГ, а саме прискорення досягнення більш повноцінної ремісії основної хвороби й нормалізації в них деяких лабораторних показників, що характеризують імунну систему, ліпідний обмін і функціональний стан печінки. Поставлена задача вирішується тим, що призначають хворим на ПІКС у поєднанні з НАСГ додатково до стандартної гіпотензивної й гіполіпідемічної терапії, триметазидину MB та івабрадіну сучасного гепатопротектора фосфогліву. Фосфоглів - це препарат на основі фосфатидилхоліну рослинного походження (з насіння сої) і тринатрієвої солі гліциризинової кислоти з кореня солодки. Його властивості обумовлені протиішемічною, мембраностабілізуючою, антиоксидантною й імуномодулюючою дією. Він попереджає пошкодження й загибель гепатоцитів, знижує ступінь жирової інфільтрації й поширеність центролобулярного некрозу печінки, активує процеси репаративної регенерації гепатоцитів, нормалізує в них білковий, вуглеводний, ліпідний та пігментний обмін, прискорює синтез і виділення жовчі, нормалізує її хімічний склад. Фосфоглів здатен "вловлювати" активні форми кисню, які у великій кількості виробляються в мітохондріях гепатоцитів під дією пошкоджуючих факторів. Діючи на зразок "мембранного клею", фосфатидилхолін відновлює структуру й функції пошкоджених мембран гепатоцитів, завдяки чому запобігає втраті клітинами ферментів та інших активних речовин, нормалізує білковий та ліпідний обміни, пригнічує формування сполучної тканини в печінці, знижує ризик виникнення фіброзу й цирозу цього органу. Фосфоглів зареєстрований в Україні як лікарський препарат (реєстраційне посвідчення № UA/2538/01/02) і дозволений до медичного застосування (Наказ МОЗ України № 318 від 28.04.2012 р.). Наша пропозиція щодо додаткового використання фосфогліву в лікуванні хворих на ПІКС у поєднанні з НАСГ базується на отриманих досвідним шляхом даних, які дозволили встановити закономірність, що тривале застосування цього препарату в даного контингенту пацієнтів забезпечує в патогенетичному плані поліпшення показників імунної системи, ліпідного обміну й функціонального стану печінки, а в клінічному відношенні сприяє досягненню стійкої й тривалої ремісії основного захворювання й, таким чином, обумовлює досягнення задачі корисної моделі. Крім цього введення фосфогліву не має протипоказань, не спричиняє будь-яких небажаних побічних ефектів, у тому числі алергічних реакцій, і тому фосфоглів може призначатися тривало, а при необхідності й повторними курсами, у залежності від досягнутого ефекту. Раніше фосфоглів для лікування хворих на ПІКС у поєднанні з НАСГ не використовувався. Заявлений спосіб здійснюють таким чином. Хворим з наявністю ПІКС у поєднанні з НАСГ, які потребують корекції показників імунної системи, ліпідного обміну й функціонального стану печінки, поряд зі стандартними гіпотензивним й гіполіпідемічними препаратами, а також триметазидином MB та івабрадіном, що призначаються в середньотерапевтичних дозах, додатково вводять як гепатозахисний, протиішемічний, мембраностабілізуючий, антиоксидантний й імуномодулюючий засіб фосфоглів усередину по 2 капсули (200 мг) 2-3 рази на день під час прийому їжі, протягом 3 місяців поспіль. При необхідності курс лікування з додатковим введенням фосфогліву повторюють протягом тих же 3 місяців з інтервалом між курсами 1,5 місяця. Лабораторними критеріями ефективності додаткового призначення фосфогліву до триметазидину MB, івабрадіну й базисної терапії хворих на ПІКС у поєднанні зНАСГ є зниження вмісту прозапальних цитокінів (IL-1β й ФНПα), загального холестерину (ЗХС), тригліцеридів (ТГ), ліпопотеїнів низької щільності (ЛПНЩ) і загального білірубіну (ЗБ), величини тимолової проби (ТП), активності аспартатамінотрансферази (АсАТ) та аланінамінотрансферази (АлАТ), а також збільшення рівня протизапального цитокіну (IL-4) і ліпопотеїнів високої щільності (ЛПВЩ). Саме додаткове введення фосфогліву сприяє в патогенетичному плані позитивним зсувам вищезгаданих вивчених показників імунної системи, ліпідного обміну й функціонального стану печінки, а в клінічному відношенні - досягненню стійкої й тривалої ремісії ПІКС, а також зменшенню проявів НАСГ. Вищевказані дози й курси додаткового введення фосфогліву хворим на ПІКС у поєднанні з НАСГ, були підібрані нами досвідним шляхом. Саме при такій кратності введення фосфогліву забезпечується максимальне зниження вмісту IL-1β й ФНПα, ЗХС, ТГ, ЛПНЩ і ЗБ, величини ТП, активності АсАТ і АлАТ, а також збільшення рівня IL-4 і ЛПВЩ. Отже новим є як препарат (фосфоглів), який нами вперше використовується в лікуванні хворих на ПІКС у поєднанні з НАСГ, так і схема його застосування при даній коморбідній патології. 2 UA 89844 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 При розробці заявленого способу було обстежено дві групи хворих на ПІКС у поєднанні з НАСГ, які підлягали проведенню лікування в зв'язку з наявністю в них порушень з боку імунної системи, ліпідного обміну й функціонального стану печінки: основна (42 особи), якій проводили терапію за допомогою заявленого способу (стандартну гіпотензивну й гіполіпідемічну в поєднанні з триметазидином MB, івабрадіном і фосфоглівом), і група зіставлення (30 осіб), якій проводили лікування, згідно з найближчим аналогом (стандартне гіпотензивне й гіполіпідемічне в поєднанні лише з триметазидином MB та івабрадіном). Обидві групи пацієнтів, які знаходилися під наглядом, були рандомізовані за віком, статтю, основним і супутнім діагнозом (наявністю ПІКС, стадією гіпертонічної хвороби й хронічної серцевої недостатності (ХСН), функціональним класом (ФК) стенокардії напруження, а також ступенем вираженості НАСГ). Діагноз ПІКС ставили за даними виписного епікризу інфарктного й кардіологічного відділень 1-ї міської клінічної багатопрофільної лікарні м. Луганська, зокрема за наявності електрокардіографічних ознак рубцевих змін міокарда й стійкого патологічного комплексу QS на електрокардіограмі (ЕКГ) відповідно до наказу МОЗ України № 436 від 03.07.2006 р. Діагноз НАСГ встановлювали на підставі анамнезу, клініко-лабораторних критеріїв і даних ультразвукового дослідження (УЗД) органів черевної порожнини відповідно до класифікації J. Ludvig (1980) у модифікації Е. Brunt (2000), а також результатів дослідження, що включало визначення показників імунної системи, ліпідного обміну й функціонального стану печінки. ФК стенокардії напруження встановлювали згідно з класифікацією Канадського Товариства Кардіологів. Стенокардію напруження верифікували з урахуванням наявності ангінозних нападів, що виникали при фізичному навантаженні й зникали при припиненні навантаження чи прийомі нітрогліцерину, а також позитивної проби з дозованим фізичним навантаженням (виникнення ангінозного болю й/або горизонтальної депресії сегменту ST на 1 мм і більше). Термін спостереження за хворими складав 15,1±2,3 місяці. Вік обстежених (61 чоловік та 11 жінок) коливався від 55 до 65 років (середній вік - 58,24±0,74 року). У всіх 72 обстежених пацієнтів в анамнезі був перенесений Q-позитивний ІМ: у 14 - передньої локалізації, у 52 задньої й в 6 - циркулярний. Давнина ІМ до включення хворих у спостереження була більше 3 місяців. Крім цього 52 пацієнтів перенесли ІМ 1 раз, 18-2 рази й 2-3 рази. У всіх хворих спостерігалася стабільна стенокардія напруження ФК II, клінічні прояви ХСН І стадії, а також НАСГ (ознаки різного ступеня жирової інфільтрації печінки, її стеатоз І ступеня - у 18, II ступеня у 49 і III ступеня - у 5 пацієнтів, а також зміни ехоструктури - у 69 осіб). У хворих, які були під наглядом, проведені загальноприйняті клінічні, інструментальні й лабораторні методи дослідження, які включали оцінку скарг, даних анамнезу, об'єктивного обстеження, визначення вмісту IL-1β, ФНПα, IL-4, ЗХС, ТГ, ЛПВЩ, ЛПНЩ і ЗБ, величини ТП, активності АсАТ та АлАТ. Стандартне лікування хворих згідно з клінічними рекомендаціями Європейського товариства кардіологів (2007 р.) проводили антиагрегантами, статинами, β-адреноблокаторами, ІАПФ й/або блокаторами рецепторів ангіотензину ІІ. Як антиагрегант призначали кардіомагніл усередину в дозі 75 мг ввечері; як гіполіпідемічний засіб (статин) - торвакард усередину в дозі 20 мг ввечері; як високоселективний β1-адреноблокатор - бісопролол усередину в дозі 5 мг вранці; як ІАПФ еналаприл усередину в дозі 10 мг вранці; як блокатор рецепторів ангіотензину II - лозап плюс усередину в дозі 50 мг на день вранці після прийому їжі. Контрольну групу склали 32 практично здорові особи, віком від 55 до 65 років. До початку проведення лікування хворих на ПІКС у поєднанні з НАСГ в обох групах, які були під наглядом, була однотипова клінічна симптоматика, що характеризувалася наявністю кардіалгії - в 78,6 % пацієнтів основної групи й в 76,7 % осіб групи зіставлення у вигляді короткочасних або тривалих ниючих болей в ділянці серця з різноманітною іррадіацією частіше після фізичної або емоційної напруги, відчуття нестачі повітря (9,5 % й 10 %). Серед суб'єктивних ознак НАСГ у хворих на ПІКС домінували тяжкість або болі в правому підребер'ї тупого, ниючого характеру помірної інтенсивності (66,7 % й 63,3 %), диспепсичні прояви у вигляді зниження апетиту, гіркоти або металевого присмаку в роті (73,8 % й 73.3 % відповідно). При аналізі скарг хворих на ПІКС у поєднанні з НАСГ у динаміці їх лікування відмічено, що вже через 3 місяці останнього хворого стан пацієнтів як основної групи, так і групи зіставлення суттєво покращився, але кількість і вираженість скарг осіб, терапія яких здійснювалася відповідно до заявленого способу, тобто з додаванням фосфогліву, стали вірогідно меншими в порівнянні з хворими групи зіставлення, а саме: біль у ділянці серця (на 13,3 %, Р