Спосіб лікування хворих на хронічне обструктивне захворювання легень, сполучене з неалкогольним стеатогепатитом

Реферат: Спосіб лікування хворих на хронічне обструктивне захворювання легень, сполучене з неалкогольним стеатогепатитом, включає введення антибактеріальних препаратів, муколітиків, системних та інгаляційних кортикостероїдів, інгаляційних бронхолітиків, еуфіліну Н, гепатозахисних препаратів та імуноактивних засобів. Як препарат з гепатопротекторними властивостями вводять есслівер форте й додатково - засіб з протизапальною дією рофлуміласт. UA 83932 U (12) UA 83932 U UA 83932 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Корисна модель належить до галузі медицини, а саме до внутрішніх хвороб і, зокрема, до пульмонології й гастроентерології. Актуальність предмета корисної моделі пов'язана зі значною поширеністю в сучасних умовах захворюваності на хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ), яке нерідко поєднується з неалкогольним стеатогепатитом (НАСГ). Таке сполучення часто зустрічається серед мешканців індустріально розвинутих регіонів України й інших країн СНД і світу. Доведена наявність у пацієнтів з такою поєднаною (коморбідною) патологією синдрому "метаболічної" інтоксикації (СМІ), а також дисбалансу між активністю перекисного окислення ліпідів (ПОЛ) і системою антиоксидантного захисту (АОЗ), який сприяє трансформації стеатозу печінки в НАСГ, а останній, в свою чергу, призводить до підвищення концентрації прозапальних цитокінів і поглиблення оксидативного стресу, що може привести до більш важкого перебігу ХОЗЛ і зростання кількості його загострень. При цьому відмічається недостатня ефективність існуючих способів лікування ХОЗЛ, сполученого з НАСГ. Тому питання розробки патогенетично обґрунтованих способів лікування поєднаного перебігу уражень бронхолегеневої системи й печінки важливі для клінічної практики. Існує спосіб лікування ХОЗЛ, який включає введення антибактеріальних препаратів, муколітиків (лазолван, ацетилцестеїн), системних та інгаляційних кортикостероїдів, інгаляторних бронхолітиків, а також еуфіліну Н [Фещенко Ю.А., Яшина Л.А., Полянська М.О. та інш. Застосування "Еуфілін Н" у лікуванні хронічного обструктивного бронхіту // Український пульмонологічний журнал. - 2001. - № 1. - С. 38-47]. Однак цей спосіб не враховує лікування супутньої патології й крім того, при його використанні в частини хворих все ж таки недостатньо швидко знижується вираженість запального процесу в бронхолегеневій системі й зберігаються значні імунологічні зсуви. Відомий також спосіб лікування хворих на стеатогепатит на тлі ХОЗЛ, що передбачає додаткове введення препаратів з гепатозахисною й імуномодулюючою дією, зокрема гепабене [Булгаков С.А. Препарат гепабене в терапии заболеваний гепатобилиарной системы / С.А. Булгаков // Фарматека.-2009. - № 13. - С. 34-37]. Але в значної частини хворих на стеатогепатит на тлі ХОЗЛ цей спосіб не забезпечує нормалізації імунологічних показників і ліквідацію клінічних проявів ураження печінки. Тому даний спосіб було удосконалено шляхом введення як гепатозахисного препарату ліволіну форте всередину по 2 капсули 3 рази на добу під час вживання їжі протягом 30-40 діб поспіль і як імуноактивного засобу галавіту - внутрішньом'язово по 0,06 г через день, усього 5 ін'єкцій, потім у тому ж дозуванні 2 рази на тиждень ще 8-10 ін'єкцій [Патент України № 64825. МПК А61K 36/00. Опубл. 25.11.2011 р., Бюл. № 22]. Цей спосіб є найбільш ефективним з існуючих і тому вибраний як найближчий аналог. До недоліків аналога належить те, що він не забезпечує нормалізацію функціонального стану печінки й зменшення запального процесу в бронхолегеневій системі, що в подальшому викликає загострення поєднаної патології. Задачею корисної моделі є зменшення проявів СМІ, дисбалансу між ПОЛ та активністю ферментів системи АОЗ, а також частоти загострень ХОЗЛ, які ведуть до інтенсифікації запального процесу як у бронхолегеневій, так і в гепатобіліарній системі. Поставлена задача вирішується шляхом введення в існуючу схему лікування ХОЗЛ, сполученого з НАСГ, як препарату з гепатопротекторними властивостями есслівер форте й додатково - засобу з протизапальною дією рофлуміласту. Есслівер форте - це сучасний гепатопротекторний препарат, який являє собою комбінацію ессенціальних фосфоліпідів (ФЛ) і вітамінного комплексу. Препарат зареєстрований та дозволений до застосування в Україні (Наказ МОЗ України № 78 від 03.02.2012 р. "Про державну реєстрацію (перереєстрацію) лікарських засобів та внесення змін до реєстраційних матеріалів"). До складу препарату есслівер форте входять 300 мг ессенціальних ФЛ (фосфатидилхолін, фосфатидилетаноламін, фосфатидилсерин, фосфатидилінозитол), а також комплекс вітамінів: тіаміну мононітрату 6 мг, рибофлавіну 6 мг, піридоксину гідрохлориду 6 мг, ціанокобаламіну 6 мкг, нікотинаміду 30 мг, токоферолу ацетату 6 мг. До основних механізмів дії ФЛ належать: заміна пошкоджених та окиснених ліпідів, відновлення механічних пошкоджень мембран клітин, витіснення з мембран токсичних речовин, участь у репаративних процесах, антиоксидантна активність. Крім того вони виступають як джерело біологічно активних речовин (фосфору, холіну, поліненасичених жирних кислот), що беруть участь у ліпідному й вуглеводному обміні, проявляють антифібротичний ефект шляхом пригнічення активності колагеназ і трансформації клітин у колагенпродукуючі, а також протизапальний, зменшуючи синтез прозапальних цитокінів (TNF-α, IL-β). Вітамін В1 - захищає мембрани клітин від токсичного впливу продуктів перекисного окиснення, тобто виступає в ролі антиоксиданта й 1 UA 83932 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 імуностимулятора; вітамін В2 - учасник процесів регуляції вищої нервової діяльності; вітамін В6 служить коферментом для амінокислотних декарбоксилаз ітрансаміназ, що регулюють білковий обмін; вітамін В12 - забезпечує утворення ферменту, необхідного для продукції ліпопротеїдів у мієлінових тканинах; вітамін Е - потужний природний антиоксидант, що захищає поліненасичені жирні кислоти й ліпіди клітинних мембран від перекисного окиснення й ушкодження вільними радикалами, може виконувати структурну функцію, взаємодіючи з ФЛ біологічних мембран. Рофлуміласт - це селективний інгібітор фосфодіестеразу 4 типу (ФДЕ-4), й є єдиним дозволеним до клінічного використання специфічним протизапальним засобом у своєму класі (Наказ МОЗ України № 734 від 21.09.2012 р. "Про державну реєстрацію (перереєстрацію) лікарських засобів та внесення змін до реєстраційних матеріалів"). Механізм дії рофлуміласту базується на пригніченні руйнування циклічного аденозин монофосфату ФДЕ-4, що веде до зменшення активності клітин запалення. Встановлено, що ФДЕ-4 експресується всіма ключовими клітинами запалення (нейтрофілами, моноцитами, макрофагами, Т-лімфоцитами, еозинофілами, тучними клітинами), а також гладком'язовими й епітеліальними клітинами дихальних шляхів, гладком'язовими клітинами й ендотелієм судин, фібробластами й нервовими клітинами. Це обумовлює багатофакторний механізм дії даного інгібітору ФДЕ-4, у тому числі його вплив на такі ланки патогенезу ХОЗЛ, як фіброз дрібних бронхів, гіперсекреція слизу й руйнування альвеолярних стінок. Важливо, що рофлуміласт проявляє не тільки місцеву протизапальну дію в легенях, але й впливає на системні прояви захворювання, зменшуючи апоптоз скелетних м'язів, адгезію лейкоцитів до клітинної стінки, нормалізуючи метаболічні порушення за рахунок підвищення синтезу інсуліну й чутливості до нього. Корисна модель, що заявляється, базується на вперше виявленій ними в клініці закономірності, яка полягає в тому, що призначення хворим на ХОЗЛ, сполучене з НАСГ, як препарату з гепатопротекторними властивостями есслівер форте й додатково - рофлуміласту позитивно впливає на перебіг цієї коморбідної патології й суттєво зменшує інтенсивність зсувів вивчених клінічних і біохімічних показників, зменшує кількість загострень, сприяє затримці прогресування поєднаних патологічних станів і розвитку їх ускладнень. Також виявлено, що вплив комбінації вказаних засобів перевищує ефективність призначення тільки ессліверу форте або тільки додавання рофлуміласту до базисної терапії вказаної коморбідної патології. Останній факт вказує на взаємний потенціюючий ефект ессліверу форте і рофлуміласту в пацієнтів з ХОЗЛ, сполученим з НАСГ. Заявлений спосіб здійснюють таким чином. Хворим на ХОЗЛ, сполучене з НАСГ, призначають у середньотерапевтичних дозах антибіотики, муколітики, системні й інгаляційні кортикостероїди, інгаляційні бронхолітики, еуфілін Н, галавіт, а також есслівер форте всередину по 1 капсулі 3 рази на добу протягом 3 місяців і рофлуміласт усередину по 1 таблетці (500 мг) 1 раз на добу постійно. При розробці заявленого способу обстежено 2 групи хворих на ХОЗЛ, сполучене з НАСГ, основна (52 пацієнта), яка отримувала лікування за допомогою заявленого способу (тобто загальноприйняті при терапії ХОЗЛ і НАСГ препарати, галавіт, есслівер форте й рофлуміласт), і група зіставлення (54 особи), що отримувала лікування згідно зі способом-прототипом (загальноприйняті при терапії ХОЗЛ і НАСГ препарати, ліволін форте й галавіт). Хворі рандомізовані за віком, статтю й ступенем тяжкості ХОЗЛ і НАСГ. Діагностика й базисна терапія ХОЗЛ і НАСГ проводилися відповідно з Наказом МОЗ України № 128 від 19.03.2007 р. "Про затвердження клінічних протоколів надання медичної допомоги за спеціальністю "Пульмонологія" й Наказом МОЗ України № 271 від 13.06.2005 р. "Про затвердження клінічних протоколів надання медичної допомоги за спеціальністю "Гастроентерологія". До початку курсу лікування й після його завершення (через 3 місяці) всім пацієнтам проведені загальноприйняті лабораторні й інструментальні обстеження, а також додатково в сироватці крові - визначення концентрації так званих "середніх молекул" (CM), що характеризують СМІ, проміжних і кінцевих продуктів ПОЛ - дієнових кон'югат (ДК) і малонового діальдегіду (МДК), а також активності ферментів системи АОЗ - каталази (КТ) і супероксиддисмутази (СОД). Диспансерне спостереження складало 1 рік від початку лікування. У всіх обстежених як основної, так і групи зіставлення були виявлені скарги з боку бронхолегеневої системи: скарги на кашель були виявлені у 100 % пацієнтів обох груп, при цьому на кашель в ранковий час скаржилися 51 (98,1 %) пацієнт основної групи і 52 (96,2 %) з групи зіставлення. Частий приступоподібний кашель протягом дня відмічали 39 (75 %) пацієнтів основної групи та 40 (74,1 %) групи зіставлення, пробудження через кашель чи проблеми з диханням вночі спостерігались у 29 (55,7 %) у основній та у 29 (53,7 %) пацієнтів з групи зіставлення. Виділення мокротиння слизово-гнійного характеру вранці відзначали 39 хворих основної групи (75 %) та 40 (74 %) пацієнтів групи зіставлення, слизового характеру - 9 (13,8 %) 2 UA 83932 U 5 10 15 20 25 30 35 40 хворих основної групи та 9 (16,6 %) пацієнтів групи зіставлення, 4 (7,6 %) пацієнти основної групи і 5 (9,2 %) з групи зіставлення не виділяли мокротиння та мали сухий кашель. Тяжкість у правому підребір'ї відмічали 32 осіб (61,5 %) основної групи та 34 (62,9 %) хворих на коморбідну патологію з групи зіставлення; на гіркоту у роті скаржилися 24 хворих (46,1 %) основної групи та 23 пацієнти (42,5 %) групи зіставлення; металевий присмак у роті мав місце у 16 пацієнтів (30,7 %) основної групи та 19 хворих (35,1 %) групи зіставлення, 9 (17,3 %) пацієнтів основної групи та 11 (20,3 %) групи зіставлення періодично відчували нудоту. При огляді у 22 хворих (42,3 %) основної групи та у 24 пацієнтів (44,4 %) групи зіставлення до початку лікування в спостерігалася субіктеричність склер. У всіх пацієнтів мало місце помірно виражене збільшення печінки, яка виступала на 2-4 см з-під реберного краю. Через 3 місяці після початку лікування поліпшення клінічних проявів відмічали хворі як основної групи, так і групи зіставлення, проте в перших воно було більш частим. Скарги з боку бронхолегеневої системи зазнали наступної динаміки: на кашель скаржилися 55,3 % пацієнтів основної групи та 77 % групи зіставлення, при цьому на кашель в ранковий час скаржилися 21 (19,8 %) пацієнт основної групи і 32 (59,2 %) з групи зіставлення. Частий приступоподібний кашель протягом дня відмічали 15 (28,8 %) пацієнтів основної групи та 28 (52,8 %) групи зіставлення, пробудження через кашель чи проблеми з диханням вночі спостерігались у 14 (26,9 %) у основній та у 21 (38,8 %) пацієнтів з групи зіставлення. Виділення мокротиння слизового характеру зранку відмічали - 37 (71,1 %) хворих основної групи та 42 (77,7 %) пацієнтів групи зіставлення. Виділення мокротиння протягом дня відзначали 23 (44,2 %) пацієнтів основної та 29 (53,7 %) пацієнтів групи зіставлення. Задишка змішаного характеру при помірному фізичному навантаженні виявлялася у 31 (59,6 %) пацієнтів основної групи та у 37 (68,5 %) у групі зіставлення. Тяжкість у правому підребер'ї відмічали 11 осіб (21,1 %) основної групи та 26 (48,1 %) хворих на коморбідну патологію з групи зіставлення; на гіркоту у роті скаржилися 8 хворих (15,3 %) основної групи та 23 пацієнти (42,5 %) групи зіставлення. У 28 (53,8 %) пацієнтів основної групи та у 21 пацієнта групи зіставлення (38,9 %) зменшились розміри печінки, субіктеричність склер була виявлена у 8 пацієнтів (15,3 %) основної і у 14 хворих (25,9 %) групи зіставлення. Таким чином, під впливом заявленого способу лікування відмічалося вірогідне в порівнянні зі способом-аналогом зменшення клінічних проявів патологічного процесу в бронхолегеневій та гепатобіліарній системах, а також вираженості загальнотоксичних симптомів, що в кінцевому результаті обумовлювало досягнення стійкої клінічної ремісії й подовження часу до наступного загострення. За даними аналізу функції зовнішнього дихання в основній групі відмічалося збільшення форсованої життєвої ємності легень, об'єму форсованого видиху за 1 секунду й пікової швидкості видиху. При ультразвуковому дослідженні в основній групі спостерігалося зменшення розмірів печінки, та тенденція до нормалізації її лунощільності. Проведення спеціального біохімічного дослідження до початку лікування пацієнтів з поєднаною патологією органів дихання й печінки показало формування в них СМІ, про що вказувало суттєве підвищення концентрації CM у сироватці крові як осіб основної групи 2,33±0,19 г/л, так і групи зіставлення 2,35±0,18 г/л (табл. 1). Таблиця 1 Показники CM у хворих на ХОЗЛ, сполучене з НАСГ, до початку лікування (М±m) Показник Норма СМ (г/л) 0,51±0,07 Групи хворих основна (n=52) зіставлення (n=54) 2,33±0,19*** 2,35±0,18*** Р >0,1 Примітка: у табл. 1-4 вірогідність різниці відносно норми: * - при Р