Фармацевтична композиція, що містить похідні 2,3-дигідро-6-нітроімідазо[2,1-b]оксазолу

1. Фармацевтична композиція, що містить: (І) принаймні одну оксазольну сполуку, вибрану із групи, що складається з 2,3-дигідро-6нітроімідазо[2,1-b]оксазольних сполук, представлених загальною формулою (1), їх оптично активних ізомерів і їх фармацевтично прийнятних солей: загальна формула (1): R1 N O2N 3 95251 (6) бензофурил-С1-6алкільні групи, необов'язково заміщені на бензофурановому кільці одним або більше замісниками, вибраними із групи, що складається з атомів галогену, галогензаміщених або незаміщених С1-6алкільних груп і галогензаміщених або незаміщених С1-6алкоксигруп; групи, представлені загальною формулою (В): N N COOCH2CH CH R6 , (B) 6 де R означає фенільну групу, необов'язково заміщену на фенільному кільці одним або більше замісниками, вибраними із групи, що складається з атомів галогену, галогензаміщених або незаміщених С1-6алкільних груп і галогензаміщених або незаміщених С1-6алкоксигруп; групи, представлені загальною формулою (С): O N N R7 , (C) 7 де R означає феніл-С2-10алкенільну групу, необов'язково заміщену на фенільному кільці одним або більше замісниками, вибраними із групи, що складається з атомів галогену, галогензаміщених або незаміщених С1-6алкільних груп і галогензаміщених або незаміщених С1-6алкоксигруп, або означає біфеніл-С1-6алкільну групу, необов'язково заміщену в одному або обох фенільних кільцях одним або більше замісниками, вибраними із групи, що складається з атомів галогену, галогензаміщених або незаміщених С1-6алкільних груп і галогензаміщених або незаміщених С1-6алкоксигруп; групи, представлені загальною формулою (D): N O N N R8 S , (D) де R означає С1-6алкільну групу, необов'язково заміщену на фенольному кільці одним або більше замісниками, вибраними із групи, що складається з атомів галогену, галогензаміщених або незаміщених С1-6алкільних груп і галогензаміщених або незаміщених С1-6алкоксигруп; групи, представлені загальною формулою (Е): 8 N N R8 O , (E) 8 де R аналогічний вищевказаному; і групи, представлені загальною формулою (F): Галузь техніки, якої стосується винахід Даний винахід стосується фармацевтичних композицій. Попередній рівень техніки Відомо, що 2,3-дигідро-6-нітро[2,1-b]оксазольні сполуки, представлені нижченаведеною загальною формулою (1), їх оптично активні ізомери і їх 4 O N R8 N , (F) 8 де R аналогічний вищевказаному; і (II) принаймні одну сполуку целюлози, вибрану із групи, що складається із фталату гідроксипропілметилцелюлози й ацетату сукцинату гідроксипропілметилцелюлози. 2. Фармацевтична композиція за п. 1, де оксазольною сполукою є 2-метил-6-нітро-2-{4-[4-(4трифторметоксифенокси)піперидин-1іл]феноксиметил}-2,3-дигідроімідазо[2,1-b]оксазол. 3. Фармацевтична композиція за п. 1, де оксазольною сполукою є 6-нітро-2-{4-[4-(4трифторметоксибензилокси)піперидин-1іл]феноксиметил}-2,3-дигідроімідазо[2,1-b]оксазол. 4. Фармацевтична композиція за п. 1, де оксазольною сполукою є 2-метил-6-нітро-2-(4-{4-[3-(4трифторметоксифеніл)-2-пропеніл]піперазин-1іл}феноксиметил)-2,3-дигідроімідазо[2,1-b]оксазол. 5. Фармацевтична композиція за п. 1, де оксазольною сполукою є 2-метил-6-нітро-2-{4-[4-(4трифторметилфеноксиметил)піперидин-1іл]феноксиметил}-2,3-дигідроімідазо[2,1-b]оксазол. 6. Фармацевтична композиція за п. 2, де оксазольною сполукою є (R)-2-метил-6-нітро-2-{4-[4-(4трифторметоксифенокси)піперидин-1іл]феноксиметил}-2,3-дигідроімідазо[2,1-b]оксазол. 7. Фармацевтична композиція за п. 5, де оксазольною сполукою є (R)-2-метил-6-нітро-2-{4-[4-(4трифторметилфеноксиметил)піперидин-1іл]феноксиметил}-2,3-дигідроімідазо[2,1-b]оксазол. 8. Фармацевтична композиція за п. 1, що додатково містить вітамін Е. 9. Фармацевтична композиція за п. 8, де вітаміном Е є dl-  -токоферол. 10. Фармацевтична композиція за п. 2 або 6, що додатково містить вітамін Е. 11. Фармацевтична композиція за п. 10, де вітаміном Е є dl-  -токоферол. 12. Фармацевтична композиція за п. 3, що додатково містить вітамін Е. 13. Фармацевтична композиція за п. 12, де вітаміном Е є dl-  -токоферол. 14. Фармацевтична композиція за п. 4, що додатково містить вітамін Е. 15. Фармацевтична композиція за п. 14, де вітаміном Е є dl-  -токоферол. 16. Фармацевтична композиція за п. 5 або 7, що додатково містить вітамін Е. 17. Фармацевтична композиція за п. 16, де вітаміном Е є dl-  -токоферол. фармацевтично прийнятні солі (які всі далі просто називаються «оксазольні сполуки»), проявляють чудову бактерицидну дію проти туберкульозної мікробактерії, мультирезистентної туберкульозної мікробактерії й атипічної кислотостійкої бактерії (див. публікацію не минулої експертизи заявки на патент Японії No. 2004-149527 і WO 2005-042542): 5 Загальна формула (1): 95251 6 атомів галогену,галогензаміщених або незаміщених С1-6алкільних груп і галогензаміщених або незаміщених С1-6алкоксигруп; групи, представлені загальною формулою (С): 1 де R означає атом водню або С1-6алкільну 2 групу; n є цілим числом від 0 до 6; і R означає кожну із груп, які представлені далі загальними формулами від (А) до (F): групи, представлені загальною формулою (А): 3 де R означає кожну із груп від (1) до (6), зазначених далі: (1) феноксигрупи, необов'язково заміщені на фенільному кільці одним або більше замісниками, вибраними із групи, що складається з атомів галогену, галогензаміщених або незаміщених С16алкільних груп і галогензаміщених або незаміщених С1-6алкоксигруп; (2) феніл-С1-6алкоксигрупи, необов'язково заміщені на фенільному кільці одним або більше замісниками, вибраними із групи, що складається з атомів галогену, галогензаміщених або незаміщених С1-6алкільних груп і галогензаміщених або незаміщених С1-6алкоксигруп; 4 5 4 (3) -NR R групи, де R означає С1-6алкільну 5 групу й R означає фенільну групу, необов'язково заміщену на фенільному кільці одним або більше замісниками, вибраними із групи, що складається з атомів галогену, галогензаміщених або незаміщених С1-6алкільних груп і галогензаміщених або незаміщених С1-6алкоксигруп; (4) феніл-С1-6алкільні групи, необов'язково заміщені на фенільному кільці одним або більше замісниками, вибраними із групи, що складається з атомів галогену, галогензаміщених або незаміщених С1-6алкільних груп і галогензаміщених або незаміщених С1-6алкоксигруп; (5) фенокси С1-6алкільні групи, необов'язково заміщені на фенільному кільці одним або більше замісниками, вибраними із групи, що складається з атомів галогену, галогензаміщених або незаміщених С1-6алкільних груп і галогензаміщених або незаміщених С1-6алкоксигруп; і (6) бензофурил-С1-6алкільні групи, необов'язково заміщені на бензофурановому кільці одним або більше замісниками, вибраними із групи, що складається з атомів галогену, галогензаміщених або незаміщених С1-6алкільних груп і галогензаміщених або незаміщених С1-6алкоксигруп; групи, представлені загальною формулою (В): 6 де R означає фенільну групу, необов'язково заміщену на фенільному кільці одним або більше замісниками, вибраними із групи, що складається з 7 де R означає феніл С2-10алкенільну групу, необов'язково заміщену на фенільному кільці одним або більше замісниками, вибраними із групи, що складається з атомів галогену, галогензаміщених або незаміщених С1-6алкільних груп і галогензаміщених або незаміщених С1-6алкоксигруп або означає біфеніл- С1-6алкільну групу, необов'язково заміщену на одному або обох фенільних кільцях одним або більше замісниками, вибраними із групи, що складається з атомів галогену, галогензаміщених або незаміщених С1-6алкільних груп і галогензаміщених або незаміщених С1-6алкоксигруп; групи, представлені загальною формулою (D): 8 де R означає С1-6алкільну групу, необов'язково заміщену на фенільному кільці одним або більше замісниками, вибраними із групи, що складається з атомів галогену, галогензаміщених або незаміщених С1-6алкільних груп і галогензаміщених або незаміщених С1-6алкоксигруп; групи, представлені загальною формулою (Е): 8 де R аналогічний вищевказаному; і групи, представлені загальною формулою (F): 8 де R аналогічний вищевказаному. Оксазольні сполуки, представлені вище загальною формулою (1), мають низьку розчинність у воді й, отже, існує потреба в поліпшенні їхньої розчинності. Розкриття винаходу Завдання, на рішення якої спрямований даний винахід Завдання даного винаходу полягає в забезпеченні фармацевтичної композиції з поліпшеною розчинністю у воді представленої вище оксазольної сполуки. Засоби для рішення завдання Автори даного винаходу провели великі дослідження, спрямовані на рішення зазначеного завдання й виявили, що розчинність у воді оксазольних сполук може бути поліпшена за допомогою 7 додавання до них певної сполуки целюлози, забезпечуючи, таким чином, бажані композиції. Даний винахід був виконаний ґрунтуючись на даних результатах. Даний винахід забезпечує фармацевтичні композиції, як зазначено далі в пунктах 1-15: Пункт 1. Фармацевтична композиція, що містить: (І) принаймні, одну оксазольну сполуку, вибрану із групи, що складається з 2,3-дигідро-6нітроімідазо[2,1-b]оксазольних сполук, представлених загальною формулою (1), їх оптично активних ізомерів і їх фармацевтично прийнятних солей: загальна формула (1): 95251 8 заміщених або незаміщених С1-6алкільних груп і галогензаміщених або незаміщених С16алкоксигруп; і (6) бензофурил-С1-6алкільні групи, необов'язково заміщені на бензофурановому кільці одним або більше замісниками, переважно від 1 до 3, вибраними із групи, що складається з атомів галогену, галогензаміщених або незаміщених С16алкільних груп і галогензаміщених або незаміщених С1-6алкоксигруп; групи, представлені загальною формулою (В): 6 1 де R означає атом водню або С1-6алкільну 2 групу; n є цілим числом від 0 до 6; і R означає кожну із груп, які представлені далі загальними формулами від (А) до (F): групи, представлені загальною формулою (А): де R означає фенільну групу, необов'язково заміщену на фенільному кільці одним або більше замісниками, переважно від 1 до 3, вибраними із групи, що складається з атомів галогену, галогензаміщених або незаміщених С1-6алкільних груп і галогензаміщених або незаміщених С16алкоксигруп; групи, представлені загальною формулою (С): 7 3 де R означає кожну із груп від (1) до (6), зазначених далі: (1) феноксигрупи, необов'язково заміщені на фенільному кільці одним або більше замісниками, переважно від 1 до 3, вибраними із групи, що складається з атомів галогену, галогензаміщених або незаміщених С1-6алкільних груп і галогензаміщених або незаміщених С1-6алкоксигруп; (2) феніл-С1-6алкоксигрупи, необов'язково заміщені на фенільному кільці одним або більше замісниками, переважно від 1 до 3, вибраними із групи, що складається з атомів галогену, галогензаміщених або незаміщених С1-6алкільних груп і галогензаміщених або незаміщених С16алкоксигруп; 4 5 4 (3) -NR R групи, де R означає С1-6алкільну 5 групу й R означає фенільну групу, необов'язково заміщену на фенільному кільці одним або більше замісниками, переважно від 1 до 3, вибраними із групи, що складається з атомів галогену, галогензаміщених або незаміщених С1-6алкільних груп і галогензаміщених або незаміщених С16алкоксигруп; (4) феніл-С1-6алкільні групи, необов'язково заміщені на фенільному кільці одним або більше замісниками, переважно від 1 до 3, вибраними із групи, що складається з атомів галогену, галогензаміщених або незаміщених С1-6алкільних груп і галогензаміщених або незаміщених С16алкоксигруп; (5) фенокси-С1-6алкільні групи, необов'язково заміщені на фенільному кільці одним або більше замісниками, переважно від 1 до 3, вибраними із групи, що складається з атомів галогену, галоген де R означає феніл-С2-10алкенільну групу, необов'язково заміщену на фенільному кільці одним або більше замісниками, переважно від 1 до 3, вибраними із групи, що складається з атомів галогену, галогензаміщених або незаміщених С16алкільних груп і галогензаміщених або незаміщених С1-6алкоксигруп або означає біфеніл-С16алкільну групу, необов'язково заміщену на одному або обох фенільних кільцях одним або більше замісниками, переважно від 1 до 3, вибраними із групи, що складається з атомів галогену, галогензаміщених або незаміщених С1-6алкільних груп і галогензаміщених або незаміщених С16алкоксигруп; групи, представлені загальною формулою (D): де R означає феніл-С1-6алкільну групу, необов'язково заміщену на фенільному кільці одним або більше замісниками, переважно від 1 до 3, вибраними із групи, що складається з атомів галогену, галогензаміщених або незаміщених С1-6алкільних груп і галогензаміщених або незаміщених С16алкоксигруп; групи, представлені загальною формулою (Е): 8 де R аналогічний вищевказаному; і 9 групи, представлені загальною формулою (F): 8 де R аналогічний вищевказаному; і (II) принаймні, одну сполуку целюлози, вибрану із групи, що складається із фталату гідроксипропілметилцелюлози й ацетату сукцинату гідроксипропілметилцелюлози. Пункт 2. Фармацевтична композиція за п.1, де оксазольною сполукою є 2-метил-6-нітро-2-{4-[4-(4трифторметоксифенокси)піперидин-1іл]феноксиметил}-2,3-дигідроімідазо[2,1-b]оксазол. Пункт 3. Фармацевтична композиція за п.1, де оксазольною сполукою є 6-нітро-2-{4-[4-(4трифторметоксибензилокси)піперидин-1іл]феноксиметил}-2,3-дигідроімідазо[2,1-b]оксазол. Пункт 4. Фармацевтична композиція за п.1, де оксазольною сполукою є 2-метил-6-нітро-2-(4-{4-[3(4-трифторметоксифеніл)-2-пропеніл]піперазин-1іл}феноксиметил)-2,3-дигідроімідазо[2,1-b]оксазол. Пункт 5. Фармацевтична композиція за п.1, де оксазольною сполукою є 2-метил-6-нітро-2-{4-[4-(4трифторметилфеноксиметил)піперидин-1іл]феноксиметил}-2,3-дигідроімідазо[2,1-b]оксазол. Пункт 6. Фармацевтична композиція за п.1, що додатково містить вітамін Е. Пункт 7. Фармацевтична композиція за п.6, де вітаміном Ε є dl--токоферол. Пункт 8. Фармацевтична композиція за п.2, що додатково містить вітамін Е. Пункт 9. Фармацевтична композиція за п.8, де вітаміном Ε є dl--токоферол. Пункт 10. Фармацевтична композиція за п.3, що додатково містить вітамін Е. Пункт 11. Фармацевтична композиція за п.10, де вітаміном Ε є dl--токоферол. Пункт 12. Фармацевтична композиція за п.4, що додатково містить вітамін Е. Пункт 13. Фармацевтична композиція за п.12, де вітаміном Ε є dl--токоферол. Пункт 14. Фармацевтична композиція за п.5, що додатково містить вітамін Е. Пункт 15. Фармацевтична композиція за п.14, де вітаміном Ε є dl--токоферол. Оксазольною сполукою, що використовується у фармацевтичній композиції за даним винаходом, є 2,3-дигідро-6-нітроімідазо[2,1-b]оксазольна сполука, представлена вищевказаною загальною формулою (1). Оксазольні сполуки, представлені вище загальною формулою (1), включають наступні сполуки: 2-метил-6-нітро-2-{4-[4-(4трифторметоксифенокси)піперидин-1іл]феноксиметил}-2,3-дигідроімідазо[2,1-b]оксазол (надалі «сполука А»); 3-(4-трифторметилфеніл)-2-пропеніловий ефір 4-(2-метил-6-нітро-2,3-дигідроімідазо[2,1b]оксазол-2-іл-метил)піперазин-1-карбонової кислоти (надалі «сполука В»); 2-(4-{4-[N-(4-хлорфеніл)-N-метиламіно]піперидин-1-іл}феноксиметил)-2-метил-6 95251 10 нітро-2,3-дигідроімідазо[2,1-b]оксазол (надалі «сполука С»); 2-метил-6-нітро-2-{4-[4-(4трифторметоксибензил)піперидин-1іл]феноксиметил}-2,3-дигідроімідазо[2,1-b]оксазол (надалі «сполука D»); 2-{4-[4-(3,4-дихлорбензил)піперидин-1іл]феноксиметил}-2-метил-6-нітро-2,3дигідроімідазо[2,1-b]оксазол (надалі «сполука Е»); 6-нітро-2-{4-[4-(4трифторметоксифенокси)піперидин-1іл]феноксиметил}-2,3-дигідроімідазо[2,1-b]оксазол (надалі «сполука F»); 6-(2-метил-6-нітро-2,3-дигідроімідазо[2,1b]оксазол-2-ілметокси)-2-[4-(4трифторметоксифенокси)піперазин-1іл]бензотіазол (надалі «сполука G»); 6-нітро-2-{4-[4-(4трифторметоксибензилокси)піперидин-1іл]феноксиметил}-2,3-дигідроімідазо[2,1-b]оксазол (надалі «сполука Н»); 2-метил-6-нітро-2-(4-{4-[2-(4трифторметоксифеніл)етил]піперидин-1Іл}феноксиметил)-2,3-дигідроімідазо[2,1-b]оксазол (надалі «сполука І»); 2-{4-[4-(4-хлорфеноксиметил)піперидин-1іл]феноксиметил}-2-метил-6-нітро-2,3дигідроімідазо[2,1-b]оксазол (надалі «сполука J»); 6-нітро-2-{4-[4-(4трифторметоксифеноксиметил)піперидин-1іл]феноксиметил}-2,3-дигідроімідазо[2,1-b]оксазол (надалі «сполука K»); 6-нітро-2-{4-[4-(4трифторметоксибензил)піперидин-1іл]феноксиметил}-2,3-дигідроімідазо[2,1-b]оксазол (надалі «сполука L»); 2-метил-6-нітро-2-{4-[4-(4трифторметоксибензилокси)піперидин-1іл]феноксиметил}-2,3-дигідроімідазо[2,1-b]оксазол (надалі «сполука М»); 2-метил-6-нітро-2-(4-{4-[3-(4трифторметоксифеніл)-2-пропеніл]піперазин-1іл}феноксиметил)-2,3-дигідроімідазо[2,1-b]оксазол (надалі «сполука N»); 2-{4-[4-(4-хлорфеноксиметил)піперидин-1іл]феноксиметил}-6-нітро-2,3-дигідроімідазо[2,1b]оксазол (надалі «сполука О»); 6-нітро-2-{4-[4-(4трифторметилфеноксиметил)піперидин-1іл]феноксиметил}-2,3-дигідроімідазо[2,1-b]оксазол (надалі «сполука Р»); 2-метил-6-нітро-2-{4-[4-(4трифторметилфеноксиметил)піперидин-1іл]феноксиметил}-2,3-дигідроімідазо[2,1-b]оксазол (надалі «сполука Q»); 2-метил-6-нітро-2-{4-[4-(4трифторметоксифеноксиметил)піперидин-1іл]феноксиметил}-2,3-дигідроімідазо[2,1-b]оксазол (надалі «сполука R»); 6-нітро-2-(4-{4-[4-(4трифторметоксифеніл)пропил]піперидин-1іл}феноксиметил)-2,3-дигідроімідазо[2,1-b]оксазол (надалі «сполука S»); 5-(2-метил-6-нітро-2,3-дигідроімідазо[2,1b]оксазол-2-ілметокси)-2-[4-(4 11 трифторметоксибензил)піперидин-1-іл]піридин (надалі «сполука Т»); 2-метил-6-нітро-2-{4-[4-(5трифторметилбензофуран-2-ілметил)піперидин-1іл]феноксиметил}-2,3-дигідроімідазо[2,1-b]оксазол (надалі «сполука U»); 6-(2-метил-6-нітро-2,3-дигідроімідазо[2,1b]оксазол-2-ілметокси)-2-[4-(4трифторметоксибензил)піперидин-1-іл]хінолін (надаїі «сполука V»); 6-нітро-2-{4-[4-(4'-трифторметилбіфеніл-4ілметил)піперазин-1-іл]феноксиметил}-2,3дигідроімідазо[2,1-b]оксазол (надалі «сполука W»). У даному винаході, переважно використовується, принаймні, одна сполука, вибрана із групи, що складається з вищевказаних оксазольних сполук, їх оптично активних ізомерів і їх фармацевтично прийнятних солей. Оптично активні ізомери оксазольних сполук включають сполуки в R- і S-конфігурації. Приклади фармацевтично прийнятних солей включають гідрохлориди, цитрати, сукцинати, фумарати й т.п. Переважною оксазольною сполукою є, принаймні, одна сполука, вибрана із групи, що складається із сполуки А, сполуки Н, сполуки N і сполуки Q, а також у вигляді їх оптично активних ізомерів і їх фармацевтично прийнятних солей. Сполука целюлози, що використовується в даній фармацевтичній композиції, являє собою, принаймні, одну сполуку, вибрану із групи, що складається із фталату гідроксипропілметилцелюлози й ацетату сукцинату гідроксипропілметилцелюлози. Додавання такої сполуки целюлози дозволяє значно поліпшити розчинність у воді оксазольної сполуки. Фталат гідроксипропілметилцелюлози є полімером, отриманим напіветерифікацією фталевої кислоти гідроксипропілцелюлозою. Фталат гідроксипропілметилцелюлози є відомою сполукою і, наприклад, доступний від Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. під торговельними назвами НР-55, HP-55S і НР-50. Всі ці комерційні продукти можуть бути використані в даному винаході. Фталат гідроксипропілметилцелюлози заміщений по гідроксильних групах від 18 до 24% метоксигрупами; від 5 до 10% гідроксипропільними групами; і від 21 до 35% карбоксибензоїльними групами. Ацетат сукцинат гідроксипропілметилцелюлози є полімером, отриманим етерифікацією оцтової кислоти й бурштинової кислоти гідроксипропілцелюлозою. Ацетат сукцинат гідроксипропілметилцелюлози є відомою сполукою і, наприклад, доступний від Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. під торговельними назвами AS-L, AS-M і AS-H. Всі ці комерційні продукти можуть бути використані в даному винаході. Ацетат сукцинат гідроксипропілметилцелюлози заміщений по гідроксильних групах від 20 до 26% метоксигрупами; від 5 до 10% гідроксипропільними групами; від 5 до 14% ацетильними групами; і від 4 до 18% сукцинільними групами. Серед вищевказаних сполук целюлози переважними є такі сполуки, які розчинні в буферних розчинах Mcllavaine із рН від 5 до 5,5. Такі сполуки 95251 12 целюлози включають продукти НР-55, HP-55S, НР50 і AS-L. Серед таких сполук целюлози найбільш переважними є такі сполуки, які розчинні в буферних розчинах Mcllavaine із рН 5. Такі сполуки целюлози включають продукт НР-50. Для досягнення виняткового ефекту даного винаходу, співвідношення інгредієнта (II) до інгредієнта (І) у даній фармацевтичній композиції таке, що інгредієнт (II) звичайно використовується в кількості, що становить приблизно 0,5 масових часток або більше, переважно приблизно 1 масову частку або більше й більш переважно приблизно 1,5 масові частки на масову частку інгредієнта (І). Розглядаючи дозовані форми даних фармацевтичних композицій, інгредієнт (II) звичайно використовується в кількості приблизно 15 масових часток або менше, переважно приблизно 10 масових часток або менше, більш переважно приблизно 5 масових часток і ще більш переважно приблизно 3 масові частки на масову частку інгредієнта (І). Фармацевтична композиція може також включати вітамін Е. Приклади форм вітаміну Ε включають природні й синтетичні форми вітаміну Е, наприклад, такі як d--токоферол, d--токоферол, d--токоферол ацетат, d--токоферол сукцинат, dl--токоферол, dl--токоферол ацетат, dl--токоферол сукцинат, dl--токоферол сукцинат кальцію, dl--токоферол нікотинат і т.п. Переважними формами вітаміну Ε є dl--токоферол, dl--токоферол ацетат, dl-токоферол сукцинат і dl--токоферол нікотинат; і особливо переважним є dl--токоферол. Дана фармацевтична композиція переважно включає вітамін Е. Додавання вітаміну Ε дозволяє значно поліпшити стабільність фармацевтичної композиції. При використанні замість вітаміну Ε сполук, з аналогічними вітаміну Ε антиоксидантними властивостями, таких як дибутилгідрокситолуол, бутилгідроксіанізол, соєвий лецитин, аскорбілпальмітат, гідрохлорид цистеїну, аскорбінова кислота, лимонна кислота, ериторбінова кислота, нітрит натрію, сульфіт натрію, тіогліколят натрію, тіомалат натрію й т.п., стабільність фармацевтичної композиції не може бути значно поліпшена, даний факт був досліджений даними винахідниками. Додавання такого вітаміну Е, особливо dl-токоферолу, значно збільшує стабільність фармацевтичної композиції без негативного впливу на розчинність у воді оксазольних сполук. Кількість вітаміну Е, доданого до фармацевтичної композиції, звичайно становить від приблизно 0,001 до приблизно 1 масової частки, переважно від приблизно 0,01 до приблизно 0,08 масових часток і більш переважно від приблизно 0,03 до приблизно 0,5 масових часток на масову частку інгредієнта (І). Фармацевтичні композиції за даним винаходом також містять різні придатні допоміжні інгредієнти, такі як рН-незалежні водорозчинні полімери, пластифікатори й т.п. Приклади рН-незалежних водорозчинних полімерів включають гідроксипропілцелюлозу, гідро 13 ксипропілметилцелюлозу, полівінілпіролідон, поліетиленгліколь, циклодекстрини й т.п. Приклади пластифікаторів включають триетилцитрат, гліцерол, складні ефіри жирних кислот і гліцерину, тригліцериди із середнім ланцюгом, триацетин, касторове масло, пропіленгліколь, полісорбати й т.п. Фармацевтична композиція даного винаходу може бути виконана у формі звичайного фармацевтичного препарату за допомогою відомих способів, за необхідності, використовуючи носії, такі як допоміжні речовини, дезінтегранти, зв'язуючі речовини, флюїдизатори, лубриканти, покривні агенти, барвники, суспендуючі агенти, підсолоджувачі й поверхнево-активні речовини. Приклади фармацевтичних препаратів включають порошки, таблетки, пігулки, капсули й т.п. Приклади допоміжних речовин включають лактозу, безводну лактозу, рафінований цукор, білий цукор, D-маніт, D-сорбіт, ксиліт, еритрит, декстрин, кристалічну целюлозу, мікрокристалічну целюлозу, кукурудзяний крохмаль, картопляний крохмаль, безводний гідрофосфат кальцію й т.п. Приклади дезінтегрантів включають натрій карбоксиметил крохмаль, кармелозу, кармелозу кальцію, кармелозу натрію, кроскармелозу натрію, кросповідон, гідроксипропілцелюлозу низького рівня заміщення, частково пептизований крохмаль і т.п. Приклади зв'язувальних речовин включають гідроксипропілцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу, полівінілпіролідон, пептизований крохмаль, сиропи, крохмальний сироп і т.п. Приклади флюїдизаторів включають не повністю безводну кремнієву кислоту, синтетичні алюмосилікати, гідрати діоксиду кремнію, стеарат кальцію, метасилікат алюмінат магнію, тальк і т.п. Приклади змащувальних речовин включають стеарат магнію, стеарат кальцію, силікат магнію, оксид магнію, тальк, гідрогенізоване масло, складні ефіри сахарози й жирних кислот, стеарилфумарат натрію й т.п. Приклади покривних агентів включають гідроксипропілметилцелюлозу, полівініловий спирт, полісорбати, макроголь, тальк і т.п. Приклади барвників включають жовтий залізнооксидний барвник, коричневий залізнооксидний барвник, червоний залізнооксидний барвник, оксид титану, харчовий блакитний барвник № 1, харчовий червоний барвник № 2, харчовий червоний барвник № 3, харчовий жовтий барвник № 4 і т.п. Приклади суспендуючих агентів включають полісорбати, поліетиленгліколь, гуміарабік, гліцерол, желатин і т.п. Приклади підсолоджувачів включають аспартам, сахарин, сахарин натрію, крохмальний сироп, фруктозу й т.п. Приклади поверхнево-активних речовин включають лаурилсульфат натрію, полісорбати, поліоксіетилен, гідрогенізоване касторове масло й т.п. Капсули можуть бути отримані відповідно до відомого процесу, за допомогою змішування інгредієнтів (І), (II) і, можливо, кожного з вищевказаних носіїв, і завантаження такої суміші у тверді капсули, зроблені з желатину, гідроксипропілметилце 95251 14 люлози, полівінілового спирту й т.п. або в м'які капсули, основані на желатині. Результати винаходу Даний винахід дозволяє істотно поліпшити розчинність у воді оксазольної сполуки за допомогою додавання фталату гідроксипропілметилцелюлози і/або ацетату сукцинату гідроксипропілметилцелюлози до оксазольної сполуки. Таким чином, забезпечується фармацевтична композиція, в якій поліпшена розчинність оксазольної сполуки у воді. Стабільність такої фармацевтичної композиції може бути значно поліпшена додатковим додаванням вітаміну Ε до оксазольної сполуки й вищевказаної сполуки (сполук) целюлози. Короткий опис малюнків На Фіг. 1 представлений графік залежності поглинання від часу для розчинів, що містять фармацевтичну композицію, отриману в прикладі 1 або 2, або в порівняльному прикладі 1, 2 або 3. На Фіг.2 представлений графік залежності поглинання від часу для розчинів, що містять фармацевтичну композицію, отриману в прикладі 5 або в порівняльному прикладі 4 або 5. Переважний варіант здійснення винаходу Даний винахід буде більше ясним виходячи з наступних прикладів. Склад прикладу 1 Сполука А 50 мг Фталат гідроксипропілметилцелюлози (НР-50, виробництва Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) 150 мг Лактоза (SuperTab НР-01, виробництва Lactose Company of NZ) 100 мг Кристалічна целюлоза (CEOLUS PH 301, виробництва Asahi Kasei Corporation) Карбоксиметил крохмаль натрію (Primogel, виробництва DMV) 40 мг Кармелоза кальцію (Е. C.G. -505, виробництва Gotoku Chemical Company Ltd.) 40 мг Злегка збезводнена кремнієва кислота (Adsolider 101, виробництва Freund Corporation) 6 мг Стеарат магнію (виробництва Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) 6 мг Були отримані таблетки, що містять вищевказаний склад інгредієнтів у таблетці. Склад прикладу 2 Сполука А 50 мг Фталат гідроксипропілметилцелюлози (НР-50, виробництва Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) 150 мг Злегка збезводнена кремнієва кислота (Adsolider 101, виробництва Freund Corporation) 20 мг Стеарат магнію (виробництва Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) 6 мг Були отримані капсули, що містять вищевказаний склад інгредієнтів у капсулі. Приклад 1 1 г сполуки А (R-конфігурація) і 3 г фталату гідроксипропілметилцелюлози (НР-50, виробництва Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) розчиняють в 100 мл суміші /етанол (метил енхлорид/етанол=8:2 по масі). Потім суміш піддають розпилювальному сушінню з використанням розпилюваної сушарки(GS-310, виробництва Yamato Scientific Co., Ltd.). Отриманий висушений продукт далі сушать при 15 60°С більше 12 годин, використовуючи вакуумну сушарку (LCV-323, виробництва Tabai Espec Corp.) з метою одержання фармацевтичної композиції даного винаходу у вигляді порошку. Приклад 2 Фармацевтична композиція даного винаходу у вигляді порошку, отримана як у прикладі 1, тільки з використанням ацетату сукцинату гідроксипропілметилцелюлози (AS-L, виробництва Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) замість фталату гідроксипропілметилцелюлози. Порівняльний приклад 1 1 г сполуки А (R-конфігурації) подрібнюють із використанням струминного млина (А-О, SEISHIN ENTERPRISE CO., LTD) з метою одержання фармацевтичної композиції для порівняння. Порівняльний приклад 2 Фармацевтична композиція у вигляді порошку, отримана як у прикладі 1, тільки з використанням гідроксипропілцелюлози (HPC-SL, Nippon Soda Co., Ltd.) замість фталату гідроксипропілметилцелюлози. Порівняльний приклад 3 Фармацевтична композиція у вигляді порошку, отримана як у прикладі 1, тільки з використанням гідроксипропілметилцелюлози (ТС-5Е, Nippon Soda Co., Ltd.) замість фталату гідроксипропілметилцелюлози. Приклад тесту 1 Розчинність фармацевтичних композицій, отриманих у прикладі 1 і 2, і порівняльних прикладах 1-3, була досліджена як вказано далі. Спочатку розчин 100 мл 0,3% мас. водного лаурилсульфату натрію виливають у мірну склянку об'ємом 100 мл і перемішують за допомогою магнітної мішалки (число обертів:500 об./хв). Окремо зважують кожну з вищевказаних фармацевтичних композицій таким чином, щоб містилося 5 мг сполуки А, і поміщають в агатову ступку, після чого до фармацевтичної композиції додають декілька мл тестованого розчину з мірної склянки. Після диспергування протягом 1 хвилини, суміш виливають у мірну склянку. Через 5, 10 і 20 хвилин після перенесення дисперсії в мірну склянку відбирають зразок 6 мл розчину з мірної склянки й фільтрують через мембранний фільтр із діаметром пор 0,5 мкм або менше. Перші 2 мл кожного фільтрату відкидають, і наступні 4 мл використовують як зразок розчину. Поглинання кожного зразка розчину вимірюють при 335 нм за допомогою У Φ видимої абсорбційної спектроскопії з використанням 10 мм кювет. Результати наведені на Фіг. 1. Фіг.1 показує, що розчинність у воді фармацевтичних композицій, отриманих у прикладі 1 і 2, значно поліпшена. Приклад 3 Фармацевтична композиція даного винаходу у вигляді порошку, отримана як у прикладі 1, тільки з використанням 2 г фталату гідроксипропілметилцелюлози замість 3 г фталату гідроксипропілметилцелюлози. Приклад 4 95251 16 Фармацевтична композиція даного винаходу у вигляді порошку, отримана як у прикладі 1, тільки з використанням 1,5 г фталату гідроксипропілметилцелюлози замість 3 г фталату гідроксипропілметилцелюлози. Розчинність у воді фармацевтичних композицій, отриманих у прикладах 3 і 4, була також досліджена, як у тест прикладі 1. У результаті, було виявлено, що розчинність у воді даних фармацевтичних композицій перебуває приблизно на такому ж рівні, як у фармацевтичної композиції в прикладі 1. Результати показують, що ефект даного винаходу досягається у всіх випадках при яких кількість фталату гідроксипропілметилцелюлози перебуває в діапазоні від 1,5 до 3 г на 1 г сполуки А. Приклад 5 1 г сполуки Q (R-конфігурація) і 3 г фталату гідроксипропілметилцелюлози (НР-50, виробництва Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) розчиняють в 100 мл суміші метиленхлорид/етанол (метиленхлорид/етанол=8:2 по масі). Потім суміш піддають розпилювальному сушінню з використанням розпилювальної сушарки (GS-310, виробництва Yamato Scientific Co., Ltd.). Отриманий висушений продукт далі сушать при 60°С більше 12 годин, використовуючи вакуумну сушарку (LCV-323, виробництва Tabai Espec Corp.) з метою одержання фармацевтичної композиції даного винаходу у вигляді порошку. Порівняльний приклад 4 1 г сполуки Q (R-конфігурації) подрібнюють із використанням струминного млина (А-О, виробництва SEISHIN ENTERPRISE CO., LTD) з метою одержання фармацевтичної композиції для порівняння. Порівняльний приклад 5 Фармацевтична композиція у вигляді порошку, отримана як у прикладі 5, тільки з використанням гідроксипропілцелюлози (HPC-SL, Nippon Soda Co., Ltd.) замість фталату гідроксипропілметилцелюлози. Приклад тесту 2 Розчинність фармацевтичних композицій, отриманих у прикладі 5, порівняльному прикладі 4 і порівняльному прикладі 5 була досліджена, як у тест прикладі 1. Результати наведені на Фіг.2. Фіг.2 показує, що розчинність у воді фармацевтичної композиції прикладу 5 значно поліпшена. Приклад 6 2 г сполуки А (R-конфігурація), 3 г фталату гідроксипропілметилцелюлози (НР-50, виробництва Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) і 0,08 г dl-токоферолу (антиоксидантного агента, виробництва Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) розчиняють в 100 мл суміші метиленхлорид/етанол (метиленхлорид/етанол=8:2 по масі). Потім суміш піддають розпилювальному сушінню з використанням розпилювальної сушарки (GS-310, виробництва Yamato Scientific Co., Ltd.). Отриманий висушений продукт далі сушать при 60°С більше 12 годин, використовуючи вакуумну сушарку (LCV-323, виробництва Tabai Espec Corp.) з метою одержання фармацевтичної композиції даного винаходу у вигляді порошку. 17 95251 Приклад 7 Фармацевтична композиція даного винаходу у вигляді порошку, отримана як у прикладі 6, тільки з використанням 0,04 г дибутилгідрокситолуолу (антиоксидантного агента) замість dl--токоферолу. Приклад 8 Фармацевтична композиція даного винаходу у вигляді порошку, отримана як у прикладі 6, тільки з використанням 0,004 г бутилгідроксіанізолу (антиоксидантного агента) замість dl--токоферолу. Приклад 9 Фармацевтична композиція даного винаходу у вигляді порошку, отримана як у прикладі 6, тільки без використання антиоксидантного агента. Приклад тесту 3 Після витримування фармацевтичних композицій, отриманих у прикладах 6-9 при 40° протягом тижня, була визначена чистота сполуки А, що міститься в кожній композиції. Чистота сполуки А була визначена в процентному вмісті. Результати наведені в таблиці далі. Таблиця Приклад 6 Приклад 7 Приклад 8 Приклад 9 Чистота сполуки А після 1 тижня при До дослідження 40°С 98,3% 97,6% 98,3% 90,7% 98,0% 68,8% 97,8% 66,9% Таблиця показує, що стабільність сполуки А значно поліпшена за допомогою додавання dl-токоферолу. Приклад 10 Фармацевтична композиція даного винаходу у вигляді порошку, отримана як у прикладі 1, тільки з використанням 1 г сполуки В (R-конфігурація) замість сполуки А (R-конфігурація). Приклад 11 Фармацевтична композиція даного винаходу у вигляді порошку, отримана як у прикладі 1, тільки з 18 використанням 1 г сполуки С (R-конфігурація) замість сполуки А (R-конфігурація). Приклад 12 Фармацевтична композиція даного винаходу у вигляді порошку, отримана як у прикладі 1, тільки з використанням 1 г сполуки D (R-конфігурація) замість сполуки А (R-конфігурація). Приклад 13 Фармацевтична композиція даного винаходу у вигляді порошку, отримана як у прикладі 1, тільки з використанням 1 г сполуки G (R-конфігурація) замість сполуки А (R-конфігурація). Приклад 14 Фармацевтична композиція даного винаходу у вигляді порошку, отримана як у прикладі 1, тільки з використанням 1 г сполуки Η (R-конфігурація) замість сполуки А (R-конфігурація). Приклад 15 Фармацевтична композиція даного винаходу у вигляді порошку, отримана як у прикладі 1, тільки з використанням 1 г сполуки N (R-конфігурація) замість сполуки А (R-конфігурація). Приклад 16 Фармацевтична композиція даного винаходу у вигляді порошку, отримана як у Прикладі 1, тільки з використанням 1 г сполуки Τ (R-конфігурація) замість сполуки А (R-конфігурація). Приклад 17 Фармацевтична композиція даного винаходу у вигляді порошку, отримана як у прикладі 1, тільки з використанням 1 г сполуки U (R-конфігурація) замість сполуки А (R-конфігурація). Приклад 18 Фармацевтична композиція даного винаходу у вигляді порошку, отримана як у прикладі 1, тільки з використанням 1 г сполуки V (R-конфігурація) замість сполуки А (R-конфігурація). Приклад тесту 3 Розчинність фармацевтичних композицій, отриманих у прикладах 10-18, була досліджена аналогічно прикладу тесту 1. Результати показують, що розчинність у воді всіх композиції, отриманих у прикладах 10-18, значно поліпшена. 19 Комп’ютерна верстка О. Гапоненко 95251 Підписне 20 Тираж 23 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601