Фармацевтична композиція й спосіб профілактики дисбіозів, асоційованих з ентеральним прийомом антибіотиків

Реферат: Винахід належить до медицини та стосується фармацевтичної композиції для профілактики дисбіозу кишечника в процесі антибіотикотерапії та способу профілактики дисбіозу кишечника при антибіотикотерапії. Заявлена фармацевтична композиція, за першим варіантом винаходу, містить антибіотик і пребіотик олігосахарид групи: фруктоолігосахариди, галактоолігосахариди, ксилоолігосахариди, мальтоолігосахариди й ізомальтоолігосахариди, зі ступенем полімеризації від 2 до 10, з розміром часток до 0,3 мм і чистотою не менш 95 %, а антибіотик - з розмірами часток від 20 до 200 мкм, антибіотик і олігосахарид включені в співвідношенні по масі від 1:1 до 1:100, відповідно. За другим варіантом фармацевтична композиція містить антибіотик у вигляді порошку з розмірами часток від 20 до 200 мкм, вибраний із групи: бета-лактами, включаючи комбінації бета-лактамів з інгібіторами бактеріальних бета-лактамаз, азаліди, фторхінолони, амфеніколи, глікопептиди, ансаміцини, нітрофурани, похідні фосфонової кислоти, циклосерин, триметаприм, а як пребіотик олігосахарид у вигляді порошку зі ступенем полімеризації від 2 до 10 із розміром часток до 0,3 мм, чистотою не менш 95 %, при цьому антибіотик і олігосахарид включені до складу композиції у співвідношенні по масі від 1:1 до 1:100, відповідно. UA 98215 C2 (12) UA 98215 C2 UA 98215 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Область техніки, якої стосується винахід Група винаходів стосується медицини, а саме, фармацевтики й створення композицій лікарських препаратів, що містять антибіотики й пребіотики, для корекції складу мікрофлори кишечника в процесі антибіотикотерапії. Попередній рівень техніки Лікувальна дія антибіотиків широкого спектра дії, як правило, супроводжується розладами з боку шлунково-кишкового тракту, пов'язаними з негативним впливом антибіотика на мікрофлору товстого кишечника. При цьому антибіотики сильно й негативно впливають на проникність біологічних мембран для іонів амонію в товстому кишечнику. У результаті антибіотики пригнічують не тільки патогенну, але й корисну мікрофлору травного тракту, призводять до порушення гомеостазу й сприяють розвитку дисбіозів і алергій. Порушена рівновага в мікробіоценозі кишечника в ряді випадків веде до порушень із боку імунної системи й активному розмноженню одноклітинних грибів, які активно колонізують кишечник. Нормальна мікрофлора кишечника є необхідною умовою переварювання їжі й засвоєння живильних речовин, а також бар'єром на шляху екзогенної інфекції, бере участь у знешкодженні токсичних метаболітів, обмежуючи розмноження патогенних і умовно-патогенних штамів мікроорганізмів, що потрапляють у кишечник. Найбільш сприятливі умови для життєдіяльності мікрофлори виникають уже в дистальних відділах тонкої кишки, куди не попадають секрети шлунка й підшлункової залози, а також компоненти жовчі, бактеріостатичні й бактерицидні ефекти яких слабшають у міру наближення до товстого кишечника. На тлі дисбіозу патогенні збудники кишкових інфекцій або умовнопатогенні мікроорганізми, що потрапили в організм, швидко колонізують слизувату оболонку тонкої й товстої кишки, руйнуючи епітеліальні клітини й проявляючи виражений антагонізм стосовно індигенної мікрофлори. Розвивається запалення, що веде до зниження вироблення коротколанцюжкових жирних кислот, що інгібують ріст патогенних мікроорганізмів. Це відбувається в процесі антибіотикотерапії препаратами широкого спектра дії. Навіть часткова втрата власної кишкової мікрофлори призводить до важких наслідків для організму й вимагає самостійного лікування. Таке лікування може здійснюватися, зокрема, шляхом призначення різноманітних пробіотиків, які не завжди сумісні із представниками нормофлори й протягом декількох днів можуть елімінувати з кишечника. Що стосується розвитку небажаних ефектів при використанні цих препаратів, то вони стосуються насамперед здатності пробіотиків модулювати імунне запалення. Наприклад, відомо, що в 10% працівників фабрик із виробництва бактерійних і імунобіологічних препаратів (пробіотиків) через кілька років роботи розвиваються алергійні захворювання. Більш фізіологічним шляхом підтримки активного стану нормальної мікрофлори кишечника є прийом пребіотиків. До пребіотиків відносяться неперетравлювані компоненти їжі, що сприяють поліпшенню здоров'я за рахунок виборчої стимуляції росту й/або метаболічної активності однієї або декількох груп бактерій, що живуть у товстій кишці. Пребіотики, на відміну від пробіотиків, у шлунку не переварюються не всмоктуються й доходять до товстого кишечника в незмінному вигляді, тому що мають у структурі бета-глікозидні зв'язки, які в організмі людини не гідролізуються через відсутність бета-глікозидаз. Пребіотики здатні вибірково стимулювати ріст і розмноження лактобацил і біфідобактерій, тобто видів, що домінують у складі нормофлори кишечника людини. Призначення комплексної терапії із включенням пребіотиків спрямовано на усунення атрофічних процесів в слизуватій оболонці товстої кишки і дистрофічних змін епітеліального покриву з відновленням його функціональної здатності. Однак розділений у часі прийом антибіотиків і пребіотиків не менш, ніж у половині випадків, не може виключити поразки мікрофлори кишечника антибіотиками. Найчастіше пребіотики вживають уже після появи симптомів дисбіозу у вигляді діареї й метеоризму. У результаті до початку прийому пребіотиків після проведеної антибіотикотерапії корисна мікрофлора виявляється підірваною або практично нежиттєздатною. У зв'язку із цим доцільно забезпечення селективних переваг корисній мікрофлорі перед патогенними або умовно-патогенними видами бактерій у процесі лікування антибіотиками. Тому робляться спроби забезпечити захист індигенної мікрофлори кишечника за рахунок одночасного прийому антибіотика й пребіотика у вигляді єдиної фармацевтичної композиції. Відома фармацевтична композиція, спосіб її готування й спосіб застосування, що містить пребіотик лактулозу й антибіотик із групи: пеніцилінів, цефалоспоринів, тетрациклінів, лінкозамідів, макролідів (RU № 2284832, публ. 10.10.2006, прототип). 1 UA 98215 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Недоліком даної композиції є те, що лактулоза містить значну кількість домішок (лактоза, галактоза, фруктоза), які стимулюють ріст патогенних і умовно-патогенних видів мікроорганізмів, що паразитують у кишечнику. Негативним є проносна дія лактулози, що укорочує час проходження хімусу й знижує усмоктування й засвоєння живильних речовин, а, крім того, проносний ефект лактулози в комбінації з антибіотиками може клінічно розцінюватися як ознака дисбактеріозу. Крім того, відомо, що суха лактулоза надзвичайно гігроскопічна, а це створює серйозні технічні труднощі при виробництві композицій, при пакуванні й зберіганні готових лікарських препаратів, що містять лактулозу. Відома лікарська форма - фармацевтична композиція, спосіб її готування й спосіб застосування, що містить антибіотик і пребіотик фруктан, яка, додатково до антибактеріальної дії й до деякої підтримки мікрофлори кишечника, що більш повільно розвивається, підвищує абсорбцію кальцію й мінералізацію кісток (ЕР, 1166800, 2002, прототип). Недоліками цієї композиції є вузькість діапазону застосування, низька специфічність стимулюючої дії на основні види індигенної мікрофлори, неоптимальне масове співвідношення (незбалансованість) антибіотика й фруктану, неоптимальна дисперсність (розмір часток), неоптимальний ступінь полімеризації пребіотика, при яких знижується рівень ферментації вуглеводів і антибактеріальна дія продукту. При цьому знижується лікувально-профілактичний ефект використання композиції, а також абсорбція кальцію й мінералізація кісток. Крім того, зазначену композицію відрізняє складність процесу готування й недостатня ефективність застосування. Недоліки цієї композиції обумовлені, у значній мірі, високою полімеризацією й низкою чистотою фруктану, що утрудняє процес ферментації полісахариду лактобацилами й біфідобактеріями, а також вимагає збільшення кількості пребіотика в складі композиції. Негативним є наявність у лактулозі більшості вітчизняних виробників домішок (до 40%), що стимулюють ріст патогенних і умовно-патогенних бактерій кишкової групи, наявність побічної дії на систему згортання крові (переважно, подовження часткового протромбінового часу й зниження рівня фібриногену), значна частота алергійних реакцій. Розкриття сутності винаходу Технічним завданням групи винаходів, зв'язаних єдиним винахідницьким задумом, є створення ефективної фармацевтичної композиції й способу профілактики дисбіозів, а також розширення арсеналу фармацевтичних композицій і способів профілактики дисбіозів. Технічний результат, що забезпечує рішення поставленого завдання, полягає в тому, що розширено діапазон застосування композиції пребіотиків і антибіотиків за рахунок включення до складу композиції найбільш ефективних антибактеріальних препаратів для прийому усередину (фторхінолони й ансаміцини) і усунення побічних явищ. Забезпечено ефективну утилізацію пребіотичного компонента композиції в кишечнику за рахунок введення олігосахаридів оптимального ступеня полімеризації й оптимального співвідношення компонентів з необхідною дисперсністю (розмірами часток). Сутність винаходу в частині фармацевтичної композиції для профілактики дисбіозу кишечника в процесі антибіотикотерапії, що призначена для перорального застосування за першим варіантом, містить антибіотик і пребіотик, причому антибіотик і пребіотик включені у вигляді порошку, при цьому як пребіотик включений олігосахарид, обраний із групи: фруктоолігосахариди, галактоолігосахариди, ксилоолігосахариди, мальтоолігосахариди й ізомальтоолігосахариди зі ступенем полімеризації від 2 до 10, розміром часток до 0,3 мм і чистотою не менш 95%, а антибіотик - з розмірами часток від 20 до 200 мкм, при цьому антибіотик і олігосахарид до складу фіксованої композиції включені в співвідношенні по масі від 1:1 до 1:100, відповідно. Переважно вона містить фармацевтично прийнятні кількості допоміжних речовин, що поліпшують органолептичні й споживчі властивості, обрані із груп: наповнювачі, коректори смаку, ароматизатори, віддушки. Композиція виконана в лікарській формі, придатній для перорального застосування, що обрана із групи: капсули, таблетки, порошки, пігулки, драже, гранули, саше, гелі, пасти, сиропи, емульсії, суспензії, розчини. Сутність винаходу в частині фармацевтичної композиції для профілактики дисбіозу кишечника в процесі антибіотикотерапії, призначеної для перорального застосування за другим варіантом містить антибіотик і пребіотик, причому антибіотик і пребіотик включені у вигляді порошку, при цьому антибіотик, обраний із групи: бета-лактами, включаючи комбінації беталактамів з інгібіторами бактеріальних беталактамаз, азаліди, фторхінолони, амфеніколи, глікопептиди, ансаміцини, нітрофурани, похідні фосфонової кислоти, циклосерин, триметаприм, включений з розмірами часток від 20 до 200 мкм, а в якості пребіотика включений олігосахарид 2 UA 98215 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 зі ступенем полімеризації від 2 до 10, при цьому антибіотик і олігосахарид включені до складу композиції в співвідношенні по масі від 1:1 до 1:100. Переважно вона містить фармацевтично прийнятні кількості допоміжних речовин, що поліпшують органолептичні й споживчі властивості, обрані із групи: наповнювачі, коректори смаку, ароматизатори, віддушки. Композиція виконана в лікарській формі, яка придатна для перорального застосування, що вибрана із групи: капсули, таблетки, порошки, пігулки, драже, гранули, саше, гелі, пасти, сиропи, емульсії, суспензії, розчини. Сутність винаходу в частині способу профілактики дисбіозу кишечника в процесі проведення антибіотикотерапії за одним із варіантів передбачає прийом фармацевтичної композиції, що містить антибіотик і пребіотик, причому антибіотик і пребіотик включені у вигляді порошку, при цьому як пребіотик включений олігосахарид, обраний із групи: фруктоолігосахариди, галактоолігосахариди, ксилоолігосахариди, мальтоолігосахариди й ізомальтоолігосахариди зі ступенем полімеризації від 2 до 10, з розміром часток до 0,3 мм і чистотою не менш 95%, а антибіотик - з розмірами часток від 20 до 200 мкм, при цьому антибіотик і олігосахарид у фіксованій композиції включені в співвідношенні по масі від 1:1 до 1:100, відповідно, яку вводять перорально. Сутність винаходу в частині способу профілактики дисбіозу кишечника в процесі проведення антибіотикотерапії за іншим варіантом передбачає прийом фармацевтичної композиції, що містить антибіотик і пребіотик, причому антибіотик і пребіотик включені у вигляді порошку, при цьому антибіотик, обраний із групи: бета-лактами, включаючи комбінації бета-лактамів з інгібіторами бактеріальних бета-лактамаз, азаліди, фторхінолони, амфеніколи, глікопептиди, ансаміцини, нітрофурани, похідні фосфонової кислоти, циклосерин, триметаприм, включений з розмірами часток від 20 до 200 мкм, а як пребіотик включений олігосахарид зі ступенем полімеризації від 2 до 10, при цьому антибіотик і олігосахарид включені до складу композиції в співвідношенні по масі від 1:1 до 1:100, що приймають перорально. Уживання даної комбінації істотно збільшує абсорбцію кальцію й підвищує мінералізацію кісток пацієнтів. У свою чергу, саме олігосахариди фруктоолігосахара, галактоолігосахара, ксилоолігосахара, мальтоолігосахара й ізомальтоолігосахара - не тільки створюють умови росту корисних бактерій, але й ефективно поліпшують склад крові, стан серцево-судинної й імунної систем. При цьому враховується, що організм людини являє собою поліорганну систему, клітинні елементи якої спеціалізовані для виконання різних функцій. Взаємодія усередині організму здійснюється складними регулюючими й координуючими механізмами за участю нейрогуморальних і інших факторів. Безліч окремих механізмів, що регулюють внутрішньо- і міжклітинні взаємодії, виконують різноспрямовані функції, урівноважуючи один одного. Це приводить до встановлення в організмі рухливого фізіологічного балансу й дозволяє системі в цілому підтримувати відносну динамічну рівновагу, незважаючи на зміни в навколишньому середовищі й зсуви, що виникають у процесі життєдіяльності організму. Порушення фізіологічного балансу, у тому числі й пов'язане з порушенням рівноваги в мікробіоценозах, може проявлятися у вигляді захворювань різних органів. Заявлена композиція і спосіб застосування спрямовані на профілактику або ефективне зниження відхилень фізіологічного балансу у частині стану мікробіоценозу кишечника під впливом "збурювального" чинника у вигляді антибіотиків. Олігосахариди - вуглеводи, молекули яких утворені не більш, ніж десятьма залишками моносахаридів. Відповідно розрізняють дисахариди, трисахариди й т.д. В організмах олігосахариди утворюються при ферментативному розщепленні полісахаридів. Мікроорганізми кишечника утилізують олігосахариди за допомогою глікозидаз, введення олігосахаридів приводить до збільшення продукції й посиленню сахаролітичної активності цих ферментів. Тому що пребіотик - олігосахарид у формі, що встановлена даним винаходом, надходить у заявленій композиції одночасно з антибіотиком і в необхідному співвідношенні по масі, при пригніченні антибіотиком патогенних бактерій власна мікрофлора товстої кишки не гине, а синхронно з надходженням олігосахариду гідролізує (ферментує) останній з утворенням ефективної кількості коротко ланцюжкових жирних кислот (молочної, частково мурашиної і оцтової). При цьому в товстій кишці підвищується осмотичний тиск до 6,6 - 8,0 ат і знижується значення показника кислотності нижче рН-5,0, тобто убік підвищення кислотності, що приводить до надійної підтримки нормальної вибіркової проникності біологічних мембран кишечника й утриманню в ньому іонів амонію, видаленню аміаку з крові в кишечник і його іонізації. Таким чином, у просвіті товстого кишечника виникають зовсім несприятливі умови для розвитку патогенних видів бактерій, наприклад, сальмонел. Кислі продукти, що утворилися, і інші метаболіти пригнічують розвиток широкого спектра гнильної мікрофлори. У результаті в просвіті кишечника зменшується кількість патогенних 3 UA 98215 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 бактерій і токсичних метаболітів (аміаку, скатолу, індолу та ін.). На тлі ефективної підтримки гомеостазу безперешкодно забезпечується достатнє розмноження й стимуляція росту природної корисної мікрофлори кишечника, що зберігається. При наростанні кислотності середовища, кислота вступає в реакцію з аміногрупами білка й при цьому, шляхом відібрання ОН іонів, сприяє виникненню електропозитивного білка, що придушує запальні процеси, які могли б виникнути в кишечнику через зовнішні причини і як ускладнення основного захворювання. Будь-яка не жива й жива матерія (організм, система, орган, тканина, клітина, клітинні органели й субстрати й т.д. ) має свій спектр електромагнітних коливань у широкому діапазоні від сотих герца до кіло-, мега-герц і більш складних гармонік. У нормі ці коливання прийнято називати гармонійними (фізіологічними). При патології з'являються дисгармонічні (патологічні) коливання. Олігосахариди, у формі за даним винаходом, як рослинні компоненти мають енергетичні складові, що ініціюють надслабкі електромагнітні коливання, які накладаються на дисгармонічні коливання, що внесені антибіотиками, і при обраному масовому співвідношенні інгредієнтів відбувається мовби "стирання" цієї потенційно патологічної інформації. Ця дія олігосахаридів очевидно пов'язана й з імуностимулюючим ефектом, що підвищує неспецифічну резистентність організму до інфекцій і зберігає "біологічну рівновагу". При цьому відбувається відновлення процесів саморегуляції й посилення гармонійних коливань, що стимулюють процеси регенерації слизуватої оболонки кишечника. Процес виготовлення заявленої композиції передбачає підготовку заданих кількостей порошкоподібних антибіотика й пребіотика з гарантованим постачальником ступенем чистоти не менш 95%, підсушування до 2-3% вологості й змішування в співвідношенні, передбаченому даним винаходом. У суміш також уводять добавки проти злежування суміші, ароматизатори, смакові коректори й здійснюється зняття статичних електричних зарядів. Далі, згідно з дозуванням й лікарською формою, здійснюється фасування готового продукту. Були приготовлені композиції з наступними сполученнями інгредієнтів. Фруктоолігосахара з одним із амфеніколів, причому олігосахарид у вигляді порошку з розміром часток 0,1-0,3 мм зі ступенем полімеризації від 2-6, а антибіотик - у вигляді порошку з розміром часток 130-200 мкм, при цьому антибіотик і олігосахарид узяті в співвідношенні по масі 1:1,5. Фруктоолігосахара з одним із фторхінолонів, причому олігосахарид у вигляді порошку з розміром часток 0,1-0,3 мм зі ступенем полімеризації від 2-6, а антибіотик - у вигляді порошку з розміром часток 30-120 мкм, при цьому антибіотик і олігосахарид узяті в співвідношенні по масі 1:2. Фруктоолігосахара з одним із глікопептидів, причому олігосахарид у вигляді порошку з розміром часток 0,1-0,3 мм зі ступенем полімеризації від 2-6, а антибіотик - у вигляді порошку з розміром часток 20-90 мкм, при цьому антибіотик і олігосахарид узяті в співвідношенні по масі 1:4. Фруктоолігосахара з одним із ансаміцинів, причому олігосахарид у вигляді порошку з розміром часток 0,1-0,3 мм зі ступенем полімеризації від 4-10, а антибіотик - у вигляді порошку з розміром часток 20-140 мкм, при цьому антибіотик і олігосахарид узяті в співвідношенні по масі 1:15. Фруктоолігосахара з одним із амфеніколів, причому олігосахарид у вигляді порошку з розміром часток 0,1-0,3 мм зі ступенем полімеризації від 2-6, а антибіотик - у вигляді порошку з розміром часток 20-90 мкм, при цьому антибіотик і олігосахарид узяті в співвідношенні по масі 1:30. Фруктоолігосахара з одним із нітрофуранів, причому олігосахарид у вигляді порошку з розміром часток 0,1-0,3 мм зі ступенем полімеризації від 2-8, а антибіотик - у вигляді порошку з розміром часток 20-120 мкм, при цьому антибіотик і олігосахарид узяті в співвідношенні по масі 1:70. Фруктоолігосахара з одним із сульфаніламідних препаратів (бісептол), причому олігосахарид у вигляді порошку з розміром часток 0,2-0,3 мм зі ступенем полімеризації від 2-6, а антибіотик - у вигляді порошку з розміром часток 20-120 мкм, при цьому антибіотик і олігосахарид узяті в співвідношенні по масі 1:100. Галактоолігосахара з одним із амфеніколів, причому олігосахарид у вигляді порошку з розміром часток 0,1-0,3 мм зі ступенем полімеризації від 5-15, а антибіотик -у вигляді порошку з розміром часток 50-150 мкм, при цьому антибіотик і олігосахарид узяті в співвідношенні по масі 1:2. Галактоолігосахара з одним із фторхінолонів, причому олігосахарид у вигляді порошку з розміром часток 0,1-0,3 мм зі ступенем полімеризації від 4-12, а антибіотик - у вигляді порошку з 4 UA 98215 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 розміром часток 20-90 мкм, при цьому антибіотик і олігосахарид узяті в співвідношенні по масі 1:3. Галактоолігосахара з одним із глікопептидів, причому олігосахарид у вигляді порошку з розміром часток 0,1-0,3 мм зі ступенем полімеризації від 5-15, а антибіотик - у вигляді порошку з розміром часток 30-100 мкм, при цьому антибіотик і олігосахарид узяті в співвідношенні по масі 1:40. Галактоолігосахара з одним із ансаміцинів, причому олігосахарид у вигляді порошку з розміром часток 0,1-0,3 мм зі ступенем полімеризації від 3-10, а антибіотик - у вигляді порошку з розміром часток 20-110 мкм, при цьому антибіотик і олігосахарид узяті в співвідношенні по масі 1:60. Галактоолігосахара з одним із похідних фосфонової кислоти (фосфоміцин), причому олігосахарид у вигляді порошку з розміром часток 0,1-0,3 мм зі ступенем полімеризації від 4-12, а антибіотик - у вигляді порошку з розміром часток 20-90 мкм, при цьому антибіотик і олігосахарид узяті в співвідношенні по масі 1:90. Галактоолігосахара з одним із нітрофуранів, причому олігосахарид у вигляді порошку з розміром часток 0,1-0,3 мм зі ступенем полімеризації від 3-10, а антибіотик - у вигляді порошку з розміром часток 90-200 мкм, при цьому антибіотик і олігосахарид узяті в співвідношенні по масі 1:55. Галактоолігосахара з одним із сульфаніламідних препаратів (стрептоцид), причому олігосахарид у вигляді порошку з розміром часток 0,2-0,3 мм зі ступенем полімеризації від 2-6, а антибіотик - у вигляді порошку з розміром часток 40-150 мкм, при цьому антибіотик і олігосахарид узяті в співвідношенні по масі 1:45. Ксилоолігосахара з одним із амфеніколів, причому олігосахарид у вигляді порошку з розміром часток 0,2-0,3 мм зі ступенем полімеризації від 2-6, а антибіотик - у вигляді порошку з розміром часток20-120 мкм, при цьому антибіотик і олігосахарид узяті в співвідношенні по масі 1:45. Ксилоолігосахара з одним із фторхінолонів, причому олігосахарид у вигляді порошку з розміром часток 0,1-0,3 мм зі ступенем полімеризації від 2-8, а антибіотик - у вигляді порошку з розміром часток 20-120 мкм, при цьому антибіотик і олігосахарид узяті в співвідношенні по масі 1:80. Ксилоолігосахара з одним із глікопептидів, причому олігосахарид у вигляді порошку з розміром часток 0,2-0,3 мм зі ступенем полімеризації від 4-10, а антибіотик - у вигляді порошку з розміром часток 160-200 мкм, при цьому антибіотик і олігосахарид узяті в співвідношенні по масі 1:100. Ксилоолігосахара з одним із ансаміцинів, причому олігосахарид у вигляді порошку з розміром часток 0, 1-0,3 мм зі ступенем полімеризації від 2-8, а антибіотик - у вигляді порошку з розміром часток 20-100 мкм, при цьому антибіотик і олігосахарид узяті в співвідношенні по масі 1:65. Ксилоолігосахара з одним із похідних фосфонової кислоти (фосфоміцин), причому олігосахарид у вигляді порошку з розміром часток 0,2-0,3 мм зі ступенем полімеризації від 4-10, а антибіотик - у вигляді порошку з розміром часток 20-100 мкм, при цьому антибіотик і олігосахарид узяті в співвідношенні по масі 1:5,5. Ксилоолігосахара з одним із нітрофуранів, причому олігосахарид у вигляді порошку з розміром часток 0,1-0,3 мм зі ступенем полімеризації від 2-6, а антибіотик -у вигляді порошку з розміром часток 30-120 мкм, при цьому антибіотик і олігосахарид узяті в співвідношенні по масі 1:3,5. Ксилоолігосахара з одним із сульфаніламідних препаратів, причому олігосахарид у вигляді порошку з розміром часток 0,1-0,3 мм зі ступенем полімеризації від 2-6, а антибіотик - у вигляді порошку з розміром часток 20-90 мкм, при цьому антибіотик і олігосахарид узяті в співвідношенні по масі 1:2. Мальтоолігосахара з одним із амфеніколів, причому олігосахарид у вигляді порошку з розміром часток 0,1-0,3 мм зі ступенем полімеризації від 2-6, а антибіотик - у вигляді порошку з розміром часток 120-180 мкм, при цьому антибіотик і олігосахарид узяті в співвідношенні по масі 1:1. Мальтоолігосахара з одним із фторхінолонів, причому олігосахарид у вигляді порошку з розміром часток 0,2-0,3 мм зі ступенем полімеризації від 2-6, а антибіотик - у вигляді порошку з розміром часток 20-120 мкм, при цьому антибіотик і олігосахарид узяті в співвідношенні по масі 1:6. Мальтоолігосахара з одним із глікопептидів, причому олігосахарид у вигляді порошку з розміром часток 0,1 -0,3 мм зі ступенем полімеризації від 2-6, а антибіотик - у вигляді порошку з 5 UA 98215 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 розміром часток 20-90 мкм, при цьому антибіотик і олігосахарид узяті в співвідношенні по масі 1:25. Мальтоолігосахара з одним із похідних фосфонової кислоти (фосфоміцин), причому олігосахарид у вигляді порошку з розміром часток 0,1-0,3 мм зі ступенем полімеризації від 2-8, а антибіотик - у вигляді порошку з розміром часток 20-120 мкм, при цьому антибіотик і олігосахарид узяті в співвідношенні по масі 1:60. Мальтоолігосахара з одним із ансаміцинів, причому олігосахарид у вигляді порошку з розміром часток 0,1-0,3 мм зі ступенем полімеризації від 5-15, а антибіотик - у вигляді порошку з розміром часток 20-90 мкм, при цьому антибіотик і олігосахарид узяті в співвідношенні по масі 1:70. Мальтоолігосахара з одним із монобактамів, причому олігосахарид у вигляді порошку з розміром часток 0, 1-0,3 мм зі ступенем полімеризації від 4-12, а антибіотик - у вигляді порошку з розміром часток 40-140 мкм, при цьому антибіотик і олігосахарид узяті в співвідношенні по масі 1:100. Мальтоолігосахара з одним із сульфаніламідних препаратів, причому олігосахарид у вигляді порошку з розміром часток 0,1-0,3 мм зі ступенем полімеризації від 2-8, а антибіотик - у вигляді порошку з розміром часток 20-120 мкм, при цьому антибіотик і олігосахарид узяті в співвідношенні по масі 1:6. Композиція виконувалася в лікарських формах, придатних для орального застосування, зокрема, у вигляді: капсул, таблеток, порошків, пігулок, драже, гранул, саше, гелю, пасти, сиропу, емульсії, суспензії, розчину. До складу композицій уводилися фармацевтично прийнятні кількості допоміжних речовин, що поліпшують органолептичні й споживчі властивості, зокрема: наповнювачі, коректори смаку, ароматизатори та ін. Для вивчення дії одержуваних препаратів і підтвердження їхньої придатності в якості профілактичних і терапевтичних лікарських засобів, проводили дослідження їхнього впливу на стан організму хворих різними інфекційними захворюваннями. Оцінювали дію препаратів на загальний стан організму, фізичну активність, сон, апетит, прогресування атеросклерозу, неврологічний статус і плин соматичних хронічних захворювань (цукровий діабет). У складі дослідної групи під спостереженням перебували 157 пацієнтів у віці від 19 до 70 років, чоловіків - 67, жінок - 82. Діагноз установлювали при амбулаторному обстеженні на підставі лікарського огляду, даних лабораторних і біохімічних досліджень, даних ЕКГ, лунокардіографії й т.д. З діагнозом виразкова хвороба шлунка - 48 пацієнтів, з діагнозом хронічний бронхіт і бронхоектатина хвороба - 45 пацієнтів, з діагнозом гостра або хронічна пневмонія - 40 чоловік, з гінекологічними діагнозами - 24 жінки. Багато хто з цих пацієнтів протягом тривалого часу мав симптоми порушень із боку кишкового тракту (коліт, ентероколіт, КФК і т.д.), а також симптоми атеросклерозу різного ступеня виразності. Всім хворим до початку прийому антибіотиків із пребіотиками робили загальний аналіз крові й досліджували біохімічні показники сироватки крові: ACT, АЛТ, креатинін, глюкоза, кальцій, загальний білірубін, білок, сироваткове залізо, ЗЗЗС, натрій, калій, холестерин, сечова кислота, сечовина, альбумін, лужна фосфотаза, ГГТ, тригліцериди, -ліпопротеїди, а також аналіз сечі, мікробіологічний аналіз умісту кишечника й копрограму. Пацієнти приймали препарати по 2-3 рази на день, під час або після прийому їжі в кількостях, що визначені інструкціями із застосування антибіотиків і стандартами лікування конкретних інфекційних захворювань. У середньому, антибіотики з олігосахаридами за кожним із цих варіантів реалізації приймали пацієнти дослідних підгруп по 5 - 6 пацієнтів. Контрольні дослідження проводили протягом 2 місяців через кожні 8-10 днів. Крім того, перша контрольна група - 64 пацієнта аналогічного віку й фізичного стану, з тими ж захворюваннями, одержували антибіотики й плацебо (замість олігосахариду), друга контрольна група - 54 пацієнта аналогічного віку й фізичного стану, з тими ж захворюваннями, одержували антибіотики з олігосахаридами роздільно, з інтервалом 1-1,5 години. У пацієнтів обох груп у перші дні прийому препаратів стан оцінювався як незадовільний, спостерігалася лихоманка, депресія, мерзлякуватість, дзенькіт у вухах, метеоризм, запори або діарея (останні виникали, як правило, після попередніх курсів лікування антибіотиками). Поліпшення загального стану було зареєстровано в більшості пацієнтів дослідної групи після 68 днів прийому препарату. Через 7-9 днів після початку лікування стан хворих контрольної групи відносно основного захворювання також почав поліпшуватися, однак у першій групі в 75% і в другій групі в 50% з них стали чітко проявлятися симптоми впливу антибіотиків на кишкові мікробіоценози (дисбіози), які проявлялися дискомфортом, незначними болями в області товстої кишки, 6 UA 98215 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 метеоризмом і діареєю. В окремих пацієнтів дисбіози призводили до зниження апетиту й порушенню сну. До закінчення курсу прийому препаратів загальне поліпшення стану мало місце у всіх пацієнтів дослідної групи. Різко покращився стан в 46 пацієнтів, а в інших пацієнтів цієї групи практично зникли прояви основного захворювання. У 28 пацієнтів з різними проявами атеросклерозу головні болі зменшилися в 22 випадках, запаморочення в 13, шум у вухах в 16, болі в серце в 18, артеріальний тиск нормалізувався в 17 випадках. У гінекологічних пацієнток дослідної групи для оцінки ефективності лікування до його початку, у процесі лікування й після закінчення були використані: біопсія слизуватої оболонки шейки матки, цитологічне й мікробіологічне дослідження. Після перших чотирьох тижнів прийому препарату відзначена поява перших областей крайової епітелізації ерозії і поява в мікробіоценозах піхви лактобацил і біфідобактерій, значно знизилися виділення й повністю зникли болеві відчуття. Дані морфологічного дослідження після закінчення прийому препарату свідчили про практично повне заміщення циліндричного епітелію плоским. Мазки свідчили про зниження явищ запалення. Практично у всіх пацієнтів дослідної групи функціональний стан шлунково-кишкового тракту нормалізувався, кількість м'язових волокон, жиру, жирних кислот, неперетравлюваної клітковини в копрограмі була в межах норми. Аналіз динаміки ряду біохімічних показників показав значиме зниження білірубіну, ліпопротеїдів, тригліцеридів, АЛТ, ACT. Структурно-функціональні зміни білків плазми крові свідчили про посилення зв'язувальної здатності альбуміну, зростання активності антитіл і білків системи комплементу. Результати біохімічного дослідження й клітинного складу периферичної крові також свідчили про позитивну динаміку процесу. Одночасно зростала кількість синтезованої сечовини, що говорило про поліпшення процесів переамінування й трансамінування амінокислот у печінці, тобто про нормалізацію обмінних дезінтоксикаційних процесів. Практично всі пацієнти дослідної групи відзначали поліпшення якості життя за рахунок збільшення фізичної активності, поліпшення настрою й сну, нормалізації апетиту й роботи кишечника. Негативні побічні наслідки прийому препарату ніяк не проявлялися ні в процесі лікування, ні при наступному спостереженні. У першій контрольній групі в пацієнтів, що одержували антибіотик разом із плацебо, незалежно від зниження виразності симптомів основного захворювання під впливом антибіотика, показники внутрішньокишкового гомеостазу в 88% випадків не мали виразної тенденції до поліпшення. У другій контрольній групі в пацієнтів, що одержували антибіотик і олігосахариди роздільно, показники внутришньокишкового гомеостазу наближалися до показників у дослідній групі тільки в 55% випадків. Спостереження за станом більшості пацієнтів дослідної групи, що одержували заявлений препарат, тривало в наступні 4-9 місяців і підтвердило загальне зниження захворюваності респіраторними захворюваннями, зниження рівня тривожності, підвищення працездатності, нормалізацію сну, зниження частоти рецидивів основного захворювання й стабільне поліпшення якості життя, зокрема, діяльності кишечника. Вищевикладені результати підтверджують ефективність профілактики й лікування дисбіозів у процесі антибактеріальної терапії. У результаті створені варіанти ефективної фармацевтичної композиції й варіанти ефективного способу профілактики дисбіозів, розширені арсенали фармацевтичних композицій і способів профілактики дисбіозів. При цьому розширений діапазон застосування композиції пребіотиків і антибіотиків за рахунок включення до складу композиції найбільш ефективних антибактеріальних препаратів для прийому усередину (фторхінолони й ансаміцини) і усунення побічних явищ. Забезпечено ефективну утилізацію пребіотичного компонента композиції в кишечнику за рахунок введення олігосахаридів оптимального ступеня полімеризації й оптимального співвідношення компонентів з необхідною дисперсністю (розмірами часток). Промислова застосовність Даний винахід реалізується за допомогою універсального встаткування, широко розповсюдженого в промисловості. 55 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 60 1. Фармацевтична композиція для профілактики дисбіозу кишечника в процесі антибіотикотерапії, призначена для перорального застосування, що містить антибіотик і пребіотик, яка відрізняється тим, що антибіотик і пребіотик включені у вигляді порошку, при 7 UA 98215 C2 5 10 15 20 25 30 цьому як пребіотик включений олігосахарид, вибраний із групи: фруктоолігосахариди, галактоолігосахариди, ксилоолігосахариди, мальтоолігосахариди й ізомальтоолігосахариди зі ступенем полімеризації від 2 до 10, з розміром часток до 0,3 мм і чистотою не менш 95 %, а антибіотик - з розмірами часток від 20 до 200 мкм, при цьому антибіотик і олігосахарид у фіксованій композиції включені в співвідношенні по масі від 1:1 до 1:100, відповідно. 2. Фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що вона містить фармацевтично прийнятні кількості допоміжних речовин, що поліпшують органолептичні й споживчі властивості, вибрані із групи: наповнювачі, коректори смаку, ароматизатори, віддушки. 3. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1, 2, яка відрізняється тим, що вона виконана в лікарській формі, придатної для перорального застосування, вибраної із групи: капсули, таблетки, порошки, пігулки, драже, гранули, саше, гелі, пасти, сиропи, емульсії, суспензії, розчини. 4. Фармацевтична композиція для профілактики дисбіозу кишечника в процесі антибіотикотерапії, призначена для перорального застосування, що містить антибіотик і пребіотик, яка відрізняється тим, що антибіотик і пребіотик включені у вигляді порошку, при цьому антибіотик вибраний із групи: бета-лактами, включаючи комбінації бета-лактамів з інгібіторами бактеріальних бета-лактамаз, азаліди, фторхінолони, амфеніколи, глікопептиди, ансаміцини, нітрофурани, похідні фосфонової кислоти, циклосерин, триметаприм, включений з розмірами часток від 20 до 200 мкм, а як пребіотик включений олігосахарид зі ступенем полімеризації від 2 до 10, при цьому антибіотик і олігосахарид включені до складу композиції в співвідношенні по масі від 1:1 до 1:100. 5. Фармацевтична композиція за п. 4, яка відрізняється тим, що вона містить фармацевтично прийнятні кількості допоміжних речовин, що поліпшують органолептичні й споживчі властивості, вибрані із групи: наповнювачі, коректори смаку, ароматизатори, віддушки. 6. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 4, 5, яка відрізняється тим, що вона виконана в лікарській формі, придатній для перорального застосування, вибраній із групи: капсули, таблетки, порошки, пігулки, драже, гранули, саше, гелі, пасти, сиропи, емульсії, суспензії, розчини. 7. Спосіб профілактики дисбіозу кишечника в процесі проведення антибіотикотерапії, який передбачає прийом фармацевтичної композиції за п. 1, яку вводять перорально. 8. Спосіб профілактики дисбіозу кишечника в процесі проведення антибіотикотерапії, який передбачає прийом фармацевтичної композиції за п. 4, яку вводять перорально. Комп’ютерна верстка Л.Литвиненко Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 8